Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM HỮU ĐỨC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG KHĨA ḶN TỚT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM HỮU ĐỨC MÃ SINH VIÊN: 1301101 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG KHĨA ḶN TỚT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Cảnh Hưng NCS Nguyễn Cao Thắng Nơi thực hiện: Bộ môn bào chế HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến ThS Nguyễn Cảnh Hưng, NCS Nguyễn Cao Thắng, TS Nguyễn Thạch Tùng, tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ em suốt trình nghiên cứu thực khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới tồn thể thầy giáo, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Viện Công nghệ Dược phẩm quốc gia hết lòng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt để em hoàn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, Phòng Đào tạo đại học, Viện Công Nghệ Dược Phẩm Quốc Gia quan tâm tạo điều kiện thuận lợi sở vật chất trang thiết bị cho em thực đề tài Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, bạn bè cổ vũ, động viên tạo điều kiện giúp đỡ em suốt thời gian qua Hà Nội, tháng năm2018 Sinh viên Phạm Hữu Đức MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Mesalamin .2 1.1.1 Cơng thức hố học 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng chế 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Tương tác thuốc .3 1.1.7 Tác dụng không mong muốn 1.1.8 Chống định 1.1.9 Chế phẩm liều dùng 1.2 Tổng quan thuốc giải phóng đích đại tràng .4 1.2.1 Mục đích dạng thuốc giải phóng đại tràng 1.2.2 Các chế kiểm sốt giải phóng áp dụng bào chế thuốc giải phóng đại tràng 1.2.3 Các mô hình thử giải phóng in vitro cho hệ giải phóng đại tràng 1.2.4 Một số nghiên cứu bào chế hệ chứa mesalamin giải phóng đại tràng 1.3 Tổng quan máy tầng sôi sử dụng bao màng phim cho pellet 10 1.3.1 Phân loại máy tầng sôi 10 1.3.2 Cơ chế bao tầng sôi 11 1.3.3 Các yếu tố thuộc thông số quy trình ảnh hưởng đến trình bao pellet 12 1.4 Tổng quan zein 14 1.4.1 Nguồn gốc, cấu tạo, phân loại .14 1.4.2 Tính chất vật lý 14 1.4.3 Ứng dụng dược phẩm .15 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .17 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu 17 2.1.1 Nguyên liệu 17 2.1.2 Thiết bị 18 2.2 Phương pháp nghiên cứu .18 2.2.1 Khảo sát mối tương quan nồng độ mesalamin môi trường pH 1,2; pH 6,8; pH 7,4 mật độ quang 18 2.2.2 Phương pháp bào chế 18 2.2.3 Phương pháp đánh giá đặc tính pellet bao 22 2.2.4 Phương pháp thử hòa tan in vitro 23 2.2.5 Sơ đánh giá in vivo cho pellet bao phương pháp sử dụng hình ảnh Xquang .24 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ .25 3.1 Xây dựng phương pháp định lượng quang phổ hấp thụ UV-VIS 25 3.2 Xây dựng công thức màng bao pellet mesalamin giải phóng đại tràng phương pháp bao tầng sôi 27 3.2.1 Bào chế pellet bao chứa mesalamin sử dụng zein .27 3.2.2 Bào chế pellet bao chứa mesalamin sử dụng zein phối hợp với tá dược kiểm sốt giải phóng khác 30 3.2.3 Bào chế pellet bao chứa mesalamin sử dụng Ethylcellulose phối hợp với hỗn hợp zein – Eudragit S100 .34 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .39 4.1 Kết luận 39 4.2 Kiến nghị .39 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT CTHH Cơng thức hóa học DBP Dibutyl phatalat DĐVN Dược điển Việt Nam EC Ethylcellulose HPMC Hydroxypropyl methylcellulose kl/kl Khối lượng/khối lượng kl/tt Khối lượng/thể tích KSGP Kiểm sốt giải phóng TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TEC Triethyl citrat Tlag Thời gian tiềm tàng tt/tt Thể tích/thể tích USP Dược điển Mỹ UV-VIS Ultraviolet-Visible (Tử ngoại-Khả kiến) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Một số mơ hình thử hòa tan áp dụng cho hệ giải phóng đại tràng Bảng 1.2: Một số nghiên cứu kiểm soát giải phóng cho dược chất mesalamin .10 Bảng 1.3: Mô tả tỷ lệ số amino acid cấu tạo nên zein 14 Bảng 2.1: Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 17 Bảng 2.2: Công thức bào chế pellet nhân chứa mesalamin 19 Bảng 2.3: Công thức bào chế pellet nhân chứa chất cản quang 20 Bảng 3.1: Mật độ quang dung dịch mesalamin với nồng độ khác môi trường khác 25 Bảng 3.2: Công thức màng bao sử dụng zein 27 Bảng 3.3: Các nguyên liệu sử dụng bào chế pellet cản quang .28 Bảng 3.4: Khảo sát loại tá dược kiểm sốt giải phóng phối hợp với zein .30 Bảng 3.5: Khảo sát loại chất hóa dẻo sử dụng công thức màng bao 32 Bảng 3.6: Khảo sát tỉ lệ ethylcellulose phối hợp với hỗn hợp zein - Eudragit S100 35 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1: Cơng thức cấu tạo mesalamin Hình 1.2: Phân loại máy tầng sơi 11 Hình 1.3: Cơ chế hình thành màng bao phim 12 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan mật độ quang nồng độ mesalamin môi trường khác .26 Hình 3.2: Kết thử hòa tan pellet bao sử dụng zein 28 Hình 3.3: Hình ảnh X-quang thu thời điểm (a) 30 phút (b) sau uống pellet chứa bari sulfat chất kích quang iobiditrol 29 Hình 3.4: Kết khảo sát loại tá dược KSGP phối hợp với zein 31 Hình 3.5: Kết khảo sát loại chất hóa dẻo 32 Hình 3.6: Kết khảo sát điều kiện thử hòa tan 34 Hình 3.7: Kết khảo sát tỉ lệ ethylcellulose phối hợp với hỗn hợp zein – Eudragit S100 .35 Hình 3.8: Kết khảo sát tỉ lệ chất hóa dẻo 37 Hình 3.9: Kết khảo sát bề dày màng bao 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm đại tràng tình trạng bệnh lí thường xuất với triệu chứng: đau bụng, tiêu chảy, chảy máu trực tràng Mesalamin xem lựa chọn hàng đầu sử dụng để điều trị bệnh viêm đại tràng hiệu điều trị tốt tác dụng không mong muốn Để điều trị viêm đại tràng, dạng thuốc pellet giải phóng đại tràng nhà bào chế quan tâm nghiên cứu có ưu điểm lớn: tăng nồng độ dược chất giải phóng đích, từ đó tăng hiệu điều trị giảm tác dụng không mong muốn; thuốc phân bố thời gian lưu ổn định đường tiêu hóa, giảm tượng dồn liều, bùng liều… Tuy nhiên, trình bào chế pellet bao sử dụng phương pháp bao màng phim gặp nhiều khó khăn việc kéo dài thòi gian tiềm tàng thuốc màng bao mỏng khơng đồng Xuất phát từ thực tế này, nhóm nghiên cứu thực đề tài “Bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng” với mục tiêu: - Bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng sử dụng phương pháp bao tầng sôi - Đánh giá ảnh hưởng yếu tố thuộc thành phần màng bao đến khả kiểm soát giải phóng dược chất pellet mesalamin giải phóng đại tràng CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Mesalamin 1.1.1 Cơng thức hố học Hình 1.1: Cơng thức cấu tạo mesalamin CTHH: C7H7NO3 Khối lượng phân tử: 153,1 Tên khoa học: acid 5-amino-2-hydroxybenzoic 1.1.2 Tính chất Lý tính: Bột tinh thể màu trắng tím màu tía Dung dịch nước có tính acid (pH khoảng 4,1 nồng độ 0,8 mg/l) Kém bền mơi trường có ẩm có ánh sáng Độ tan nước 0,84 g/l 20°C Ít tan ethanol; tan nhiều nước nóng acid hydrocloric Nhiệt độ nóng chảy 283°C Hố tính: Hóa tính mesalamin hóa tính nhân thơm, nhóm nitro, hidroxyd thơm nhóm chức acid Ứng dụng hóa tính để định tính, định lượng bào chế 1.1.3 Dược động học Khoảng 70 ± 10% mesalamin dạng uống hấp thu đoạn đầu ruột non dùng dạng viên không bao không liên kết với chất mang, số hấp thu đoạn cuối ruột non, mesalamin hấp thu đại tràng Một số dạng thuốc uống khác bào chế để giải phóng mesalamin đến chỗ viêm xa Sau uống dạng thuốc này, khoảng 50% mesalamin giải phóng ruột non 50% đại tràng, lượng thuốc giải phóng thay đổi tùy từng người bệnh Khoảng 25 ± 10% mesalamin giải phóng hấp thu uống, sau đó thải trừ chủ yếu thận, phần thuốc không hấp thu tiết qua phân [2] Mesalamin hấp thu dùng đường trực tràng (chỉ khoảng 15% liều dùng) Hấp thu phụ thuộc vào thời gian lưu giữ thuốc trực tràng, pH thể tích hỗn dịch b) Bào chế pellet bao chứa chất cản quang sử dụng zein Tiến hành bao pellet nhân chứa chất cản quang có thành phần màng bao trình bày bảng 3.2 (bề dày màng bao 20%) c) Kết chụp hình ảnh X-quang Pellet sau bao đóng thủ công vào nang gelatin cỡ số 1, sau đó thử người tình nguyện khỏe mạnh cho kết X-quang hình 3.3 Pellet (a) (b) Hình 3.3: Hình ảnh X-quang thu thời điểm (a) 30 phút (b) sau uống pellet chứa bari sulfat chất kích quang iobiditrol Nhận xét: - Từ hình ảnh X-quang ổ bụng người tình nguyện cho thấy, thời điểm 30 phút sau uống, pellet xuất rõ ảnh chụp X-quang, phân bổ rải rác đường tiêu hố Sau khơng quan sát hình ảnh pellet Ngun nhân pellet bao màng mỏng chứa zein nên sau đưa vào đường tiêu hóa, màng bao chịu tác động emzym tiêu hóa protein (Pepsin, Pancreatin) làm pellet nhân rã giải phóng thành phần có tính chất cản quang  Sau tiến hành thử nghiệm in vitro in vivo, nhóm nghiên cứu đưa kết luận: + Khơng thể bào chế pellet bao giải phóng đại tràng mà sử dụng zein làm tá dược kiểm sốt giải phóng Các kết thử in vitro in vivo phản ánh rõ điều đó 29 + Có thể sử dụng pellet bao chứa chất cản quang để đánh giá in vivo cho pellet bao giải phóng đại tràng 3.2.2 Bào chế pellet bao chứa mesalamin sử dụng zein phối hợp với tá dược kiểm sốt giải phóng khác Qua kết trình bày mục 3.2.1, nhóm nghiên cứu định tiến hành phối hợp zein với tá dược KSGP khác để tăng khả trì hỗn giải phóng cho pellet bao với mong muốn: zein protein ion hóa mang điện tích dương, phối hợp với tá dược ion hóa mang điện tích âm làm cho màng bao chắn 3.2.2.1 Khảo sát ảnh hưởng loại tá dược kiểm sốt giải phóng kết hợp với zein Tiến hành bao pellet mesalamin sử dụng zein kết hợp với tá dược KSGP với tỉ lệ thành phần cơng thức trình bày Bảng 3.4 * Công thức màng bao cho mẻ pellet nhân có khối lượng 50 g (đơn vị: g) Bảng 3.4: Khảo sát loại tá dược kiểm soát giải phóng phối hợp với zein STT Thành phần CT2 CT3 CT4 Zein 8 Pectin - - Acid stearic - - Eudragit S100 - - DBP (20%) 4 Talc (20%) 4 Tween 80 0,8 0,8 0,8 200 200 200 Ethanol 80o vđ (ml) Tiến hành thử hòa tan thu kết quả: 30 90 Zein - pectin Phần trăm giải phóng (%) 80 Zein - a.stearic 70 Zein - Eudragit s100 60 50 40 30 20 10 0 Thời gian (giờ) Hình 3.4: Kết quả khảo sát loại tá dược KSGP phối hợp với zein Nhận xét: - Về mức độ thuận tiện trình bao, hầu hết cơng thức tiến hành bao dễ dàng theo thông số nêu mục 2.2.2 Pellet bao thu màu bị dính vào - Từ đồ thị ta thấy, với bề dày màng bao 20%, khả kiểm sốt giải phóng dược chất cơng thức chia thành loại: + Loại bao gồm công thức màng bao: CT2, CT3 Dược chất giải phóng nhanh gần hồn tồn đầu + Loại 2: CT4, cơng thức có khả kiểm soát giải phóng dược chất tốt công thức loại cho thấy phù hợp bào chế màng bao giải phóng đại tràng: trì hỗn giải phóng tốt đầu (Tlag đạt giờ) có dấu hiệu giải phóng nhanh Vì nhóm nghiên cứu lựa chọn sử dụng Eudrragit S100 tá dược KSGP kết hợp với zein để tiến hành nghiên cứu 3.2.2.2 Khảo sát loại chất hố dẻo sử dụng cơng thức màng bao Đối với phương pháp bao phim, lựa chọn chất hóa dẻo yếu tố quan trọng chất hóa dẻo thành phần làm tăng tính mềm dẻo, giảm tượng nứt vỡ, cải thiện khả bám dính màng vào nhân cải thiện tính thấm màng, đó ảnh hưởng tới khả kiểm sốt giải phóng dược chất màng bao Vì vậy, để 31 lựa chọn loại chất hóa dẻo phù hợp, cần tiến hành khảo sát ảnh hưởng chất hóa dẻo tới khả kiểm sốt giải phóng dược chất pellet bao Tiến hành bao pellet sử dụng loại chất hố dẻo trình bày bảng 3.5 * Công thức màng bao cho mẻ pellet nhân có khối lượng 50 g (đơn vị: g) Bảng 3.5: Khảo sát loại chất hóa dẻo sử dụng công thức màng bao STT Thành phần CT4 CT5 CT6 Zein 8 Eudragit S100 4 DBP 2,4 - - Glycerin - 2,4 - TEC - - 2,4 Talc 2,4 2,4 2,4 Tween 80 0,8 0,8 0,8 Ethanol 80 (ml) vđ 200 200 200 Tiến hành thử hòa tan thu kết quả: 40 Phần trăm giải phóng (%) DBP 35 Glyerin 30 TEC 25 20 15 10 0 Thời gian (giờ) Hình 3.5: Kết quả khảo sát loại chất hóa dẻo Nhận xét: - Về mức độ thuận tiện trình bao: Màng bao sử dụng chất hóa dẻo TEC DBP cho pellet bao màu, buồng bao bụi pellet bị dính Trong đó màng 32 bao sử dụng glycerin làm cho pellet bị dính lại với nhiều dính buồng bao Ngun nhân glycerin chất lỏng có độ dính độ nhớt cao nên sử dụng đê phun vào pellet dễ làm cho hạt dính lại với - Từ đồ thị thử hòa tan ta thấy, với mức bề dày màng bao 20% màng bao sử dụng chất hóa dẻo DBP glycerin cho khả kiểm sốt giải phóng dược chất tốt màng bao sử dụng TEC (cùng đạt Tlag khoảng giờ) Tuy nhiên so với màng bao sử dụng glycerin, màng bao sử dụng chất hóa dẻo DPB cho thấy khả trì hỗn giải phóng tốt đầu tốc độ giải phóng nhanh Nguyên nhân DBP chất hóa dẻo sơ nước, có khả phối hợp tốt với hỗn hợp zein - Eudragit S100 nên tạo màng bao đồng nhất, kiểm sốt giải phóng tốt TEC glycerin - Do vậy, nhóm nghiên cứu lựa chọn DBP chất hóa dẻo sử dụng nghiên cứu 3.2.2.3 Khảo sát ảnh hưởng điều kiện thử hòa tan đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất màng bao Như trình bày mục 1.2, pH cá thể có dao động khơng đồng nhất, chưa có tài liệu quy định điều kiện thử hòa tan cho viên giải phóng đại tràng Do vậy, sau lựa chọn tá dược KSGP phối hợp với zein chất hóa dẻo sử dụng cơng thức màng bao, nhóm nghiên cứu tiến hành đánh giá thử hòa tan pellet bao mơi trường khắc nghiệt (thay đổi pH môi trường), cụ thể: Điều kiện (tham khảo Đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén berberin clorid giải phóng đại tràng phương pháp bao bồi từ bột pectin” DS Nguyễn Thị Hồng Thúy) với thông số: - Thiết bị cánh khuấy - Tốc độ 50 vòng/phút - đầu 900 ml môi trường mô dày, dung dịch pH 1,2; 900 ml môi trường mô ruột, dung dịch đệm phosphat pH 7,4; môi trường dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Tiến hành bao pellet với thành phần màng bao giống CT4 tiến hành thử hòa tan điều kiện thay đổi thu kết quả: 33 Phần trăm giải phóng (%) 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Thời gian (giờ) Hình 3.6: Kết quả khảo sát điều kiện thử hòa tan Từ đồ thị ta thấy, sau thay đổi điều kiện thử hòa tan, Tlag màng bao đạt khoảng dược chất giải phóng nhanh Nguyên nhân Eudragit S100 polyme tan môi trường pH ≥ 7, qua đó làm màng bao vỡ sớm giải phóng dược chất nhanh chuyển sang môi trường pH 7,4 Do vậy, nhóm nghiên cứu tiến hành cải tiến cơng thức màng bao để bào chế pellet bao có khả kiểm sốt giải phóng tốt điều kiện thử hòa tan thứ Qua tham khảo tài liệu, nhóm nghiên cứu nhận thấy EC polyme khơng tan nước, không bị phân hủy hay trương nở điều kiện pH khác sử dụng nhiều nghiên cứu bào chế hệ kiểm soát giải phóng, đó nhóm nghiên cứu định sử dụng phối hợp EC với hỗn hợp zein – Eudragit S100 để kéo dài thời gian tiềm tàng cho pellet bao 3.2.3 Bào chế pellet bao chứa mesalamin sử dụng Ethylcellulose phối hợp với hỗn hợp zein – Eudragit S100 3.2.3.1 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ EC phối hợp với hỗn hợp zein Eudragit S100 đến khả kiểm soát giải phóng dược chất Trước tiên, để khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ EC phối hợp vào màng bao pellet, nhóm nghiên cứu tiến hành cố định yếu tố: tỉ lệ hỗn hợp zein - Eudragit S100; tỉ lệ chất hóa dẻo, talc, Tween lượng dung môi dùng công thức Tiến hành bao pellet với công thức màng bao trình bày Bảng 3.7 * Công thức màng bao cho mẻ pellet nhân có khối lượng 50 g (đơn vị: g) 34 Bảng 3.6: Khảo sát tỉ lệ ethylcellulose phối hợp với hỗn hợp zein - Eudragit S100 Stt Thành Phần CT7 CT8 CT9 CT10 (33%EC) (40%EC) (45%EC) (50%EC) 7,2 6,6 Zein-Eudragit (2:1) EC 4,8 5,4 DBP 2,4 2,4 2,4 2,4 Talc 2,4 2,4 2,4 2,4 Tween 80 0,8 0,8 0,8 0,8 200 200 200 200 EtOH 80% vđ (ml) Tiến hành thử hòa tan thu kết quả: Phần trăm giải phóng (%) 80% CT10 (50% EC) 70% CT9 (45% EC) 60% CT8 (40% EC) 50% CT7 (33% EC) 40% 30% 20% 10% 0% Thời gian (giờ) Hình 3.7: Kết quả khảo sát tỉ lệ ethylcellulose phối hợp với hỗn hợp zein – Eudragit S100 Nhận xét: Từ đồ thị ta thấy, công thức màng bao sử dụng nhiều EC, khả kiểm soát giải phóng dược chất pellet bao tốt 35 - Trong công thức màng bao sử dụng 33% lượng EC (CT7), dược chất pellet bao bị giải phóng sớm sau chuyển sang môi trường pH 7,4 (Tlag đạt giờ) - Trong công thức màng bao sử dụng 50% lượng EC (CT10), dược chất pellet bao kiểm sốt giải phóng tốt mơi trường pH 7,4 (Tlag đạt 5h), nhiên sau lượng dược chất giải phóng đạt khoảng 20% - Trong cơng thức màng bao lại (CT8 CT9) Tlag đạt Tuy nhiên, sau công thức màng bao sử dụng 40% EC giải phóng khoảng 70% dược chất cơng thức sử dụng 45% EC giải phóng khoảng 40% dược chất Do vậy, nhóm nghiên cứu sử dụng tỉ lệ thành phần polyme CT8 để tiến hành nghiên cứu 3.2.3.2 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ chất hoá dẻo đến khả kiểm sốt giải phóng dược chất Tiến hành bao pellet với thành phần màng bao cố định tỉ lệ zein - Eudragit S100 EC, tỉ lệ talc, Tween, dung mơi thơng số quy trình bao; thay đổi tỉ lệ chất hóa dẻo 20% (CT8), 30% (CT11) 40% (CT12) Bao pellet theo phương pháp mô tả mục 2.2.2 Khối lượng lớp bao cố định 20% so với khối lượng pellet nhân Pellet bao bảo quản điều kiện thường, sau đó thử hòa tan điều kiện giống mục 3.2.3 - Nhận xết mức độ thuận tiện hình thức pellet trình bao trình bày bảng sau: Tỷ lệ % CHD (kl/kl) so với polyme 20 (CT8) Nhận xét Bề mặt pellet bao màu, buồng bao bụi, khơng có tượng dính pellet với với buồng bao Bề mặt pellet bao màu, buồng bao bụi, bắt đầu xuất 30 (CT11) hiện tượng hạt pellet dính chùm nho bám vào buồng bao 40 (CT12) Bề mặt pellet bao màu, pellet dính nhiều lên ống wurtter dính lại với thành từng chùm Ngun nhân tăng nồng độ chất hóa dẻo, dịch bao sau tiếp xúc với pellet nhiều thời gian để làm khơ, đó pellet dễ dính lại với dính buồng bao 36 Tiến hành thử hòa tan thu kết quả: Phần trăm giải phóng (%) 20% CHD 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 30% CHD 40% CHD Thời gian (giờ) Hình 3.8: Kết quả khảo sát tỉ lệ chất hóa dẻo - Từ đồ thị ta thấy, khơng có khác biệt nhiều thời gian tiềm tang công thức màng bao sử dụng tỉ lệ chất hóa dẻo khác Thậm chí màng bao sử dụng 20% lại cho thấy khả trì hoãn giải phóng dược chất tốt cơng thức lại Do vậy, nhóm nghiên cứu lựa chọn tỉ lệ chất hóa dẻo 20% để sử dụng cho thử nghiệm 3.2.3.3 Khảo sát ảnh hưởng bề dày màng bao đến khả kiểm soát giải phóng dược chất Như trình bày mục 1.4, pellet bao giải phóng đại tràng, Tlag tiêu chí đặc trưng quan trọng công thức màng bao Do vậy, để tạo màng bao có Tlag đạt giờ, nhóm nghiên cứu tiến hành thay đổi bề dày màng bao với thành phần giống CT8, từ đó chọn bề dày thích hợp thơng qua việc thử hòa tan Tiến hành bao pellet với bề dày màng bao thay đổi bảng sau: Công thức Bề dày màng bao CT8 20% CT13 25% CT14 30% 37 Tiến hành thử hòa tan thu kết quả: Phần trăm giải phóng (%) 100% 20% 90% 80% 25% 70% 30% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Thời gian (giờ) Hình 3.9: Kết quả khảo sát bề dày màng bao Từ đồ thị ta thấy, khơng có mối quan hệ tuyến tính bề dày màng bao với khả kiểm sốt giải phóng pellet bao Cụ thể: - Cơng thức có bề dày màng bao 30% cho giá trị Tlag dài nhất, đạt gần - Trong đó cơng thức có bề dày màng bao 25% cho Tlag ngắn cơng thức có bề dày 20% Do vậy, dựa tiêu chí lựa chọn thời gian tiềm tàng pellet bao nhóm nghiên cứu định lựa chọn cơng thức màng bao có bề dày 30% để tiếp tục sử dụng thử nghiệm 38 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 4.1 Kết luận Sau thực đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng”, số kết thu sau: - Lựa chọn công thức màng bao sử dụng để bào chế pellet mesalamin giải phóng đại tràng với thành phần bảng dưới: * Công thức màng bao cho mẻ pellet nhân có khối lượng 50 g (đơn vị: g) STT Thành Phần Số lượng Hỗn hợp zein : Eudragit S100 (2:1) 7,2 Ethylcellulose 4,8 Dibutyl phtalat 2,4 Talc 2,4 Tween 80 0,8 EtOH 80% vđ (ml) 200 - Sơ sàng lọc lựa chọn điều kiện thử hòa tan phù hợp để đánh giá pellet bao giải phóng đại tràng là: + Thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/phút + đầu 900 ml môi trường dung dịch HCl pH 1,2; 900 ml môi trường dung dịch đệm phosphat pH 7,4; môi trường dung dịch đệm phosphat pH 6,8 + Nhiệt độ môi trường hòa tan: 37oC ± 0,5oC + Thời điểm hút mẫu: 60 phút hút mẫu lần, lọc, pha lỗng đến nồng độ thích hợp + Định lượng dược chất giải phóng phương pháp đo quang bước sóng 301 nm (môi trường pH 1,2) 330 nm (môi trường pH 7,4 pH 6,8) 4.2 Kiến nghị - Tiếp tục xây dựng hồn thiện cơng thức màng bao để pellet bao thử in vitro cải thiện tốc độ giải phóng dược chất sau thứ - Sử dụng hình ảnh X-quang để đánh giá in vivo cho pellet chứa chất cản quang bao màng giải phóng đại tràng 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Môn Dược Lực - Đại Học Dược Hà Nội (2006), Dược lý học, Tập 1, NXB Y học Bộ Y Tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học Bộ Y Tế (2009), Kĩ thuật sản xuất dược phẩm, Tập 3, NXB Y học Vũ Bình Dương Và Cộng Sự (2010), "Nghiên cứu bào chế viên nén berberin giải phóng đích đại tràng", Tạp chí y-dược học quân sự(số 8) Nguyễn Văn Dương (2017), Tiếp tục nghiên cứu bào chế đánh giá viên bao bồi chứa berberin clorid, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học dược Hà Nội Trịnh Thành Đạt (2016), Nghiên cứu bào chế vi hạt che vị azithromycin phương pháp bao tầng sơi, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, trường đại học Dược Hà Nội Đào Thị Ngọc Hân (2011), Nghiên cứu điều chế ứng dụng zein tá dược bào chế giải phóng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội Hoàng Thị Thúy Hồng (2013), Nghiên cứu bào chế viên pseudoephedrin giải phóng kéo dài phương pháp bao màng zein, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội Phạm Thị Thanh Tâm (2014), Nghiên cứu bào chế viên nén Metronidazol giải phóng đại tràng phương pháp bao bột khô, Luận văn thạc sĩ dược học, Đại học Dược Hà Nội 10 Nguyễn Thị Hồng Thúy (2016), Nghiên cứu bào chế viên nén berberin clorid giải phóng đại tràng phương pháp bao bồi từ bột pectin, Luận văn thạc sĩ dược học, Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh 11 Afifi S A., Mandour W M., Elkhodairy K A (2015), "Optimization of a novel oral colon delivery system of indomethacin using full factorial design", Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 14(5), pp 761-768 12 Bourgeois S., Harvey R., Fattal E (2005), "Polymer colon drug delivery systems and their application to peptides, proteins, and nucleic acids", American journal of drug delivery, 3(3), pp 171-204 40 13 Chaudhary A., Tiwari N., Jain V., et al (2011), "Microporous bilayer osmotic tablet for colon-specific delivery", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 78(1), pp 134-140 14 Déo S C., Andreazza I F., Possamai J C (2011), "Development of mesalazine pellets coated with methacrylic-derived polymer", Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 47(1), pp 103-109 15 Han M., Fang Q.-L., Zhan H.-W., et al (2009), "In vitro and in vivo evaluation of a novel capsule for colon-specific drug delivery", Journal of pharmaceutical sciences, 98(8), pp 2626-2635 16 He W., Du Q., Cao D.-Y., et al (2008), "Study on colon-specific pectin/ethylcellulose film-coated 5-fluorouracil pellets in rats", International journal of pharmaceutics, 348(1-2), pp 35-45 17 Krishnaiah Y., Reddy P B., Satyanarayana V., et al (2002), "Studies on the development of oral colon targeted drug delivery systems for metronidazole in the treatment of amoebiasis", International journal of pharmaceutics, 236(1-2), pp 43-55 18 Kumar V., Tiwary A., Kaur G (2010), "Investigations on chitosancarboxymethyl guar gum complexes interpolymer complexes for colon delivery of fluticasone", International Journal of Drug Delivery, 2(3), pp 242-250 19 Leopold C S (1999), "Coated dosage forms for colon-specific drug delivery", Pharmaceutical science & technology today, 2(5), pp 197-204 20 Liu L., Fishman M L., Hicks K B., et al (2006), "Pectin/zein beads for potential colon-specific drug delivery: synthesis and in vitro evaluation", Drug delivery, 13(6), pp 417-423 21 Madhu S (2011), "Colon specific delivery systems: The local drug targeting", Int Res J Phar, 2(12), pp 103 - 107 22 Malik K., Goswami L., Kothiyal P., et al (2012), "A review on colon targeting drug delivery system: Novel approaches, anatomy and evaluation", The Pharma Innovation, 1(9, Part A), p 23 Patel J.K., Patel N.V., Shah S.H (2009), "Formulation and in-Vitro evaluation of mesalamine matrix tablets using chitosan for colonic drug delivery", Journal of Pharmacy Research Vol, 2(7), pp 1319-1323 41 24 Philip A K., Philip B (2010), "Colon targeted drug delivery systems: a review on primary and novel approaches", Oman medical journal, 25(2), p 79 25 Rowe R.C., Sheskey P.J., Quinn M.E (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, ed, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association 26 Siddiqca A., Jenita J., Raj B (2010), "Formulation and evaluation of compression coated tablets of mesalazine for colon delivery", International Journal of PharmTech Research, 2(1), pp 535-541 27 Siew L F., Basit A W., Newton J M (2000), "The potential of organic-based amylose-ethylcellulose film coatings as oral colon-specific drug delivery systems", AAPS PharmSciTech, 1(3), pp 53-61 28 Sinha V R., Kumria R (2003), "Coating polymers for colon specific drug delivery: A comparative in vitro evaluation", Acta pharmaceutica-zagreb-, 53(1), pp 41-48 29 Sutar P B., Mishra R K., Pal K., et al (2008), "Development of pH sensitive polyacrylamide grafted pectin hydrogel for controlled drug delivery system", Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 19(6), pp 2247-2253 30 Tang W.-W., Dong F., Wong K.-H., et al (2015), "Preparation, characterization and in vitro release of zein-pectin capsules for target delivery", Current drug delivery, 12(4), pp 397-405 31 Turkoglu M., Ugurlu T (2002), "In vitro evaluation of pectin–HPMC compression coated 5-aminosalicylic acid tablets for colonic delivery", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 53(1), pp 65-73 32 Yassin A E B., Alsarra I A., Alanazi F K., et al (2010), "New targeted-colon delivery system: in vitro and in vivo evaluation using X-ray imaging", Journal of drug targeting, 18(1), pp 59-66 42 PHỤ LỤC Phụ lục Kết thử hòa tan cơng thức (CT) Phần trăm hòa tan (%) CT Thời gian 1h 2h CT1 33,77 80,37 CT2 44,27 62,55 CT3 34,89 80,56 CT4 0,85 CT5 3h 4h 5h 6h 7h 8h 2,48 3,18 5,17 9,39 16,56 25,66 35,33 1,68 4,44 5,33 7,26 9,89 13,46 18,41 22,03 CT6 3,38 8,64 10,15 12,09 15,03 17,55 20,27 22,80 CT7 0,57 0,73 8,37 47,15 72,69 CT8 0,42 0,45 0,75 17,48 41,09 54,92 64,17 71,74 CT9 0,30 0,46 0,92 9,7 20,09 28,00 33,18 39,86 CT10 0,12 0,22 0,47 2,24 9,61 15,91 19,83 23,60 CT11 0,27 0,32 9,06 42,61 68,63 CT12 0,26 0,36 7,21 41,39 66,43 79,02 86,37 CT13 0,33 0,29 2,55 41,94 74,53 84,27 90,59 CT14 0,29 0,36 0,56 0,92 14,22 31,24 42,77 43 50,88 ... chế thuốc giải phóng đại tràng 1.2.3 Các mô hình thử giải phóng in vitro cho hệ giải phóng đại tràng 1.2.4 Một số nghiên cứu bào chế hệ chứa mesalamin giải phóng đại tràng ... phóng đại tràng T10 xác định dựa đồ thị hòa tan tính tốn theo động học giải phóng 1.2.4 Một số nghiên cứu bào chế hệ chứa mesalamin giải phóng đại tràng Một số nghiên cứu bào chế thuốc chứa mesalamin. .. có chế kiểm sốt giải phóng khác Dưới số chế thường sử dụng để bào chế thuốc giải phóng đại tràng 1.2.2.1 Hệ phụ thuộc pH Hệ bào chế phụ thuộc pH nhằm giải phóng thuốc đặc hiệu vị trí đại tràng