Nghiên cứu độ ổn định của thuốc

TÓM TẮT Thuốc sản phẩm thiết yếu sống người, thuốc phương tiện phòng bệnh chữa bệnh thiếu công tác y tế Thuốc tốt sử dụng cách giúp làm bệnh mau khỏi, thuốc không đảm bảo chất lượng gây tác hại cho người bệnh, chí gây tử vong cho người sử dụng thuốc Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định xác định tuổi thọ, khoảng thời gian bảo quản điều kiện xác định mà khoảng thời gian chế phẩm thuốc đạt tiêu chuẩn chất lượng thiết lập Độ ổn định yếu tố quan trọng chất lượng, độ an toàn hiệu lực chế phẩm thuốc Một thành phẩm thuốc khơng ổn định gây biến đổi mặt vật lý (như độ cứng, tốc độ hoà tan, tách pha, ) biến đổi đặc tính hố học (sự hình thành chất phân hủy có nguy hại cao) Sự khơng ổn định mặt vi sinh học chế phẩm thuốc vô khuẩn nguy hiểm Nghiên cứu độ ổn định bao gồm việc thử nghiệm đặc tính thành phẩm thuốc dễ thay đổi trình bảo quản ảnh hưởng đến chất lượng, độ an toàn hiệu lực thuốc Các thử nghiệm bao gồm đặc tính vật lý, hố học, sinh học, vi sinh học, hàm lượng chất bảo quản (ví dụ chất chống oxy hố, chất kháng khuẩn) thử nghiệm chức (ví dụ với hệ cung cấp thuốc) để đảm bảo độ ổn định thành phẩm thuốc, khả trì tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm thuốc đóng gói bao bì phù hợp cho chế phẩm bảo quản điều kiện thiết lập khoảng thời gian xác định Căn vào số liệu kết nghiên cứu để xác định tuổi thọ loại chế phẩm phù hợp MỤC LỤC LỜI CÁM ƠN Trang i LỜI CAM ĐOAN Trang ii TÓM TẮC Trang iii MỤC LỤC Trang iv DANH MỤC HÌNH .Trang vi DANH MỤC BẢNG Trang vii CHƯƠNG MỞ ĐẦU .Trang 1.1 Lý chọn đề tài Trang 1.2 Mục tiêu nghiên cứu .Trang CHƯƠNG LƯỢC KHẢO TÀI LIỆU Trang 2.1 Sơ lược lịch sử trình nghiên cứu độ ổn định thuốc Trang 2.2 Khái niệm độ ổn định thuốc số thuật ngữ thường dùng .Trang 2.2.1 Khái niệm Trang 2.2.2 Phân loại độ ổn định thuốc Trang 2.2.3 Sự liên quan tuổi thọ nguyên liệu thành phẩm thuốc .Trang CHƯƠNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Trang 3.1 Đối tượng nghiên cứu Trang 3.2 Phương pháp nghiên cứu .Trang 3.3 Thu thập thông tin Trang CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Trang 4.1 Các kiểu phân hủy thuốc số biện pháp khắc phục .Trang 4.1.1 Phân hủy hóa học .Trang 4.1.2 Phân hủy vật lý Trang 12 4.1.3 Phân hủy vi khuẩn, nấm mốc Trang 13 4.2 Tốc độ phân hủy thuốc yếu tố ảnh hưởng Trang 13 4.2.1 Các phương trình động học tốc độ phân hủy thuốc Trang 13 4.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phân hủy dược chất .Trang 15 4.3 Nghiên cứu đánh giá độ ổn định tuổi thọ thuốc Trang 22 4.3.1 Cơ sở, trang thiết bị nghiên cứu độ ổn định .Trang 22 4.3.2 Thiết kế thí nghiệm kiểu thử nghiệm độ ổn định thuốc .Trang 23 4.3.3 Một số qui định nghiên cứu độ ổn định thuốc Trang 26 4.4 Thảo luận Trang 30 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ Trang 31 5.1 Kết luận Trang 31 5.2 Đề Nghị Trang 31 TÀI LIỆU THAM KHẢO Trang 32 DANH MỤC HÌNH Hình 4.1 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc log K – pH dược chất khơng ion hóa Trang 19 Hình 4.2 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc log K – pH idoxuridin 600C giá trị K Trang 20 Hình 4.3 Đồ thị ảnh hưởng nồng độ đệm citrate phosphat đến độ ổn định dung dịch cefadroxil .Trang 21 Hình 4.4 Đồ thị ảnh hưởng lực ion đến tốc độ phân thủy thuốc dung dịch .Trang 21 DANH MỤC BẢNG Bảng 4.1 Các phương trình biểu thị tốc độ phản ứng dung dịch .Trang 13 Bảng 4.2 Thời gian lão hóa tương ứng với nhiệt độ lão hóa cần thử nghiệm .Trang 16 Bảng 4.3 Bảng tư liệu thử nghiệm lão hóa cấp tốc (X tính tháng) dung dịch natri cefotaxim 350 C 450C tháng Trang 17 Bảng 4.4 Kiểu thiết kế gộp .Trang 24 Bảng 4.5 Thiết kế ma trận giảm nửa số thí nghiệm Trang 24 Bảng 4.6 Ma trận giảm 1/3 số thí nghiệm Trang 24 Bảng 4.7 Ma trận lựa chọn bao bì 16 thí nghiệm .Trang 25 Bảng 4.8 Qui định điều kiện bảo quản loại thử nghiệm, thời gian thử số lô thử nghiệm tối thiểu thuốc yêu cầu bảo quản điều kiện thường .Trang 27 Bảng 4.9 Qui định điều kiện bảo quản,thời gian thử nghiệm, số lô thử nghiệm tối thiểu số thuốc yêu cầu bảo quản điều đặc biệt Trang 27 CHƯƠNG MỞ ĐẦU 1.1 LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI Thuốc sản phẩm thiết yếu sống người, thuốc phương tiện phòng bệnh chữa bệnh thiếu công tác y tế Thuốc tốt sử dụng cách giúp làm bệnh mau khỏi, thuốc không đảm bảo chất lượng gây tác hại cho người bệnh, chí gây tử vong cho người sử dụng thuốc Việt nam nước phát triển, có ngành cơng nghiệp Dược ổn định mức độ trung bình Trong cơng nghiệp bào chế Việt nam sử dụng tiêu chuẩn Dược điển Việt nam IV Nhưng khơng độ ổn định thuốc ln mức độ mong muốn Đặc biệt với dạng thuốc hỗn dịch, nhũ tương, thuốc có dược chất dể hư hỏng trình ổn định thuốc cần khảo sát khắc khe từ nguyên vật liệu đến cơng đoạn sản xuất lưu hành Để tìm hiểu kĩ yếu tố định độ ổn định thuốc ảnh hưởng trực tiếp sinh khả dụng thuốc em lựa chọn đề tài nghiên cứu độ ổn định thuốc 1.2 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định nghiên cứu kiểu phân hủy thuốc phân hủy hóa học, phân hủy vật lý, tốc độ phân hủy thuốc yếu tố ảnh hưởng sở tài liệu có sẵn nhằm đánh giá độ ổn định tuổi thọ thuốc CHƯƠNG LƯỢC KHẢO TÀI LIỆU 2.1 SƠ LƯỢC LỊCH SỬ QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC Do có liên quan trực tiếp đến hiệu điều trị độ an toàn thuốc hiệu kinh tế ngành dược nên độ ổn định thuốc sớm quan tâm nghiên cứu từ năm đầu phát triển công nghiệp sản xuất thuốc Năm 1948, người ta thử nghiệm bảo quản vitamin A 42 0C tuần cho thấy có phân hủy thuốc tương đương bảo quản nhiệt độ phòng năm Năm 1955, khái niệm thử nghiệm cấp tốc đề cập Từ năm 1960, quan quản lý dược số nước quan tâm lấy mẫu thuốc lưu hành thị trường để đánh giá độ ổn định thuốc, đưa qui định thuốc phải đảm bảo chất lượng thời hạn sử dụng ghi bao bì thuốc Năm 1975, Dược điển Mỹ có chuyên luận hạn sử dụng thuốc chưa nêu qui cách xác định Năm 1976, Carstensen Nelson đưa khái niệm chuyên môn làm sở cho việc tính tốn, xác nhận hạn sử dụng thuốc Dự thảo hướng dẫn đánh giá độ ổn định thuốc Cục quản lý dược thực phẩm Mỹ đưa vào tháng năm 1984, tái năm 1987 sau bổ sung thức vào năm 1994 Một văn quốc tế độ ổn định dược chất thành phẩm thuốc vào năm 1993 hội nghị ba bên (châu Âu - Nhật - Mỹ) bàn hội nhập toàn cầu đưa Năm 1994 Tổ chức Y tế giới đưa hướng dẫn phép thử độ ổn định thành phẩm thuốc dạng bào chế qui ước thông thường Từ năm 1995 đến có nhiều tài liệu ổn định thuốc số nước phát triển, văn hướng dẫn WHO đánh giá độ ổn định thuốc bổ sung vào năm 1996, hội nghị ba bên có văn hướng dẫn phép thử độ ổn định với ánh sáng chế phẩm dược chất Độ ổn định thuốc vấn đề phức tạp, quan tâm nghiên cứu từ thập kỷ 60 nay, văn hướng dẫn bổ sung hoàn thiện, việc áp dụng nước phát triển Năm 2003, Hội đồng tư vấn nước Đông Nam Á tiêu chuẩn chất lượng dược phẩm đưa dự thảo hướng dẫn ASEAN nghiên cứu độ ổn định thuốc, thời gian tới tiếp tục lấy ý kiến nước khu vực để đến thống nhất, áp dụng thi hành 2.2 KHÁI NIỆM VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC VÀ MỘT SỐ THUẬT NGỮ THƯỜNG DÙNG 2.2.1 Khái niệm Độ ổn định thuốc khả thuốc (nguyên liệu thành phẩm) bảo quản điều kiện xác định giữ đặc tính vốn có vật lý, hóa học, vi sinh, tác dụng dược lý độc tính giới hạn qui định tiêu chuẩn chất lượng thuốc Tuổi thọ thuốc khoảng thời gian tính từ thuốc sản xuất đến thuốc đáp ứng yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn qui định, điều kiện bảo quản xác định Hạn dùng thuốc thời hạn ghi bao bì nhãn thuốc đảm bảo thuốc đáp ứng yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn xin đăng ký lưu hành, hạn dùng thuốc ghi tháng năm Thời hạn sử dụng thuốc khoảng thời gian kể từ ngày sản xuất đến hết hạn dùng thuốc Hạn dùng thuốc định dựa tuổi thọ thuốc Khác với tuổi thọ thuốc tư liệu mang tính khách quan phản ánh độ ổn định vốn có sản phẩm, thời hạn sử dụng thuốc tùy thuộc vào dự định nhà sản xuất chiến lược kinh doanh, tiêu thụ sản phẩm việc đảm bảo chất lượng thuốc Nhà sản xuất xin đăng ký hạn dùng thuốc ngắn tuổi thọ thuốc Như thời hạn dùng thuốc ngắn tuổi thọ thuốc Khái niệm nêu cho thấy độ ổn định tuổi thọ thuốc có liên quan chặt chẽ với qui cách bao gói điều kiện bảo quản, liên quan chặt chẽ với tiêu chuẩn chất lượng thuốc nhà sản xuất xin đăng ký lưu hành Tuổi thọ thuốc nghiên cứu xem xét điều kiện cụ thể Ví dụ: thay đổi bao gói (đóng lọ chuyển sang đóng vĩ), thay đổi giới hạn tiêu tiêu chuẩn chất lượng (hàm lượng dược chất từ 95% đến 105% mở rộng giới hạn từ 90% đến 110% ), thuốc khơng đáp ứng tiêu chuẩn chất lượng đề ra, tuổi thọ kéo dài Xem xét cách toàn diện yếu tố liên quan đến tuổi thọ thuốc, đồ bao gói, điều kiện bảo quản tiêu chuẩn chất lượng thuốc xin đăng ký lưu hành yếu tố cuối sản phẩm thuốc thường gặp sản xuất kinh doanh, lưu thông, phân phối, sử dụng thuốc Độ ổn định thuốc qui định ràng buộc từ yếu tố ban đầu trình sản xuất: thành phần công thức thuốc, tiêu chuẩn nguyên liệu gốc (dược chất, tá dược, chất phụ ), quy trình cơng nghệ, phương pháp sản xuất với thông số điều kiện kỷ thuật cụ thể Thay đổi yếu tố làm thay đổi độ ổn định, tuổi thọ thuốc Để có xác độ ổn định tuổi thọ sản phẩm cần phải đảm bảo tính đồng chất lượng q trình sản xuất lơ thuốc đồng lô thuốc Một cách lý tưởng cần đạt là: - Hàm lượng dược chất trung bình lơ thuốc phải 100% so với hàm lượng ghi nhãn thuốc - Hàm lượng dược chất có đơn vị phân liều nhỏ phải 100% so với hàm lượng ghi nhãn - Tốc độ phân hủy thuốc lô đơn vị đóng gói nhỏ phải - Trong thực tế không đạt điều kiện nêu Hơn nửa yêu tố tác động phân hủy nhiệt độ, ánh sáng, độ ẩm đến đơn vị đóng gói khơng thể q trình bảo quản, lưu thơng, phân phối Như để đảm bảo chất lượng thuốc với tuổi thọ nghiên cứu đề cho sản phẩm, người ta cố gắng đảm bảo điều kiện nêu với chênh lệch nhỏ 2.2.2 Phân loại độ ổn định thuốc Có thể phân loại độ ổn định thuốc theo đặc tính sau: - Độ ổn định hóa học: Hàm lượng dược chất, tạp chất sản phẩm phân hủy đáp ứng đạt yêu cầu tiêu chuẩn chất lượng đề - Độ ổn định vật lý: Còn giữ tính chất vật lý ban đầu theo qui định hình thức bảo quản (mùi vị, màu sắc ), độ đồng nhất, độ hòa tan, kích thước tiểu phân - Độ ổn định vi sinh: Độ vô khuẩn số vi sinh vật, khuẩn lạc, hiệu lực tác nhân diệt khuẩn đáp ứng yêu cầu giới hạn tiêu chuẩn - Độ ổn định trị liệu: Hiệu lực điều trị không thay đổi - Độ ổn định độc tính: Khơng có biểu đáng kể tăng độ độc Phân loại độ ổn định theo giai đoạn nghiên cứu sản xuất ta có: - Độ ổn định tiền lâm sàng (đánh giá độ ổn định thuốc phối hợp thành phần công thức, thay đổi độc tính ) - Độ ổn định thuốc sản xuất thử nghiệm (đánh giá lô thử nghiệm) - Độ ổn định thuốc sản xuất pilot thử lâm sàng (tư liệu sở để xin số đăng ký sản xuất với hạn sử dụng tạm thời) - Độ ổn định thuốc sản xuất thức (với số lượng đưa thị trường) Một số thuốc đánh giá độ ổn định ngun số bao gói độ ổn định sau mở bao bì để sử dụng - Loại thuốc pha chế sử dụng hỗn dịch kháng sinh uống, bào chế dạng cốm khô, thuốc bột pha tiêm dùng kéo dài nhiều nhiều lần nhiều ngày cần đánh giá độ ổn định thuốc sau để pha với dung mơi - Loại thuốc nhỏ mắt ngun lọ kín vơ khuẩn, ngồi hạn ghi dùng nhãn có hạn dùng sau mở lọ sử dụng (thay nắp có nhỏ giọt) 2.2.3 Sự liên quan tuổi thọ nguyên liệu thành phẩm thuốc Độ ổn định, tuổi thọ nguyên liệu dược chất có liên quan, ảnh hưởng đến độ ổn định, tuổi thọ thành phẩm bào chế Đi từ nguyên liệu dược chất có độ ổn định cao với quy trình sản xuất chắn thu thành phẩm bào chế có độ ổn định cao sử dụng nguyên liệu có độ ổn định thấp Tuy nhiên, tuổi thọ nguyên liệu thành phẩm bào chế tư liệu độc lập thu từ kết nghiên cứu sản xuất cụ thể Ví dụ nguyên liệu vitamin có tuổi thọ năm, sau tháng bảo quản đưa vào sản xuất viên nén Do có áp dụng công nghệ vi nang, vitamin bảo vệ vi nang trước dập viên, độ ổn định vitamin nâng cao Từ nguyên liệu chuyển vào thành phẩm bào chế vitamin bước vào sống mới, tuổi thọ tính từ ngày sản xuất thành phẩm, năm cao Ngoài thực nghiệm nghiên cứu yếu tố pH ảnh hưởng đến độ ổn định, hệ đệm pH ý nghiên cứu để lựa chọn loại hệ đệm thích hợp nồng độ hệ đệm Các muối có vai trò đệm pH thường dùng cơng thức dung dịch thuốc để điều chỉnh pH Mặc dù chất giữ cho pH số chúng lại xúc tác thúc đẩy trình phân hủy thuốc Do cần phải đánh giá ảnh hưởng nồng độ chất đệm pH đến độ ổn định dung dịch thuốc, với có mặt ion H+ OH- Người ta thấy hệ đệm nói chung acetat, phosphat, borat có khả thúc đẩy tốc độ phân hủy thuốc Ví dụ hai đồ thị sau (hình 4.3) minh họa ảnh hưởng hệ đệm citrat phosphat đến phân hủy cefadroxil pH khác nhau: Để khảo sát ảnh hưởng nồng độ hệ đệm dung dịch thuốc, người ta giữ nguyên lực ion, giữ nguyên tỷ lệ thành phần chất hệ đệm, để pH số mẫu khảo sát, thay nồng độ toàn hệ đệm dung dịch Nếu tốc độ phân hủy thuốc bị ảnh hưởng thay đổi nồng độ xúc tác acid- base Khi hệ đệm sử dụng nồng độ thấp cần thiết tối thiểu Hình 4.3: Đồ thị ảnh hưởng nồng độ đệm citrate phosphat đến độ ổn định dung dịch cefadroxil 4.2.2.3 Lực ion dung dịch Tốc độ phản ứng chịu ảnh hưởng lực ion theo phương trình sau: log K  log K  1, 02Z A Z B  Trong đó: tích ion ZA, ZB điện  lực ion 20 K số tốc độ phân hủy K0 số tốc độ pha lỗng vơ  �(Ci Zi2 ) định nghĩa nửa tổng bình phương điện Lực ion tích ion có mặt dung dịch Đồ thị ảnh hưởng lực ion  đến tốc độ phản ứng phân thủy thủy thuốc (hình 4.4) Hình 4.4: Đồ thị ảnh hưởng lực ion đến tốc độ phân thủy thuốc dung dịch Nồng độ chất điện giải dùng dung dịch thuốc làm tăng tốc độ phân hủy thuốc khơng ảnh hưởng Khi phân tử thuốc tích điện dương chịu xúc tác ion H+, tăng lực ion tăng nồng độ muối (như NaCl) làm tăng tốc độ phân hủy thuốc (đường 1) Khi thuốc tích điện âm chịu xúc tác ion OH-, tăng lực ion làm giảm tốc độ phân hủy (đường 3) Khi thuốc phân tử trung hòa, thay đổi lực ion khơng ảnh hưởng đến tốc độ phân hủy thuốc (đường 2) 4.2.2.4 Ánh sáng, độ ẩm đồ bao gói Độ ẩm tác nhân gây phân hủy thuốc dạng bào chế rắn Ánh sáng tác động đến độ ổn định thuốc nêu mục quang phân hủy (mục 1.4 Phân hủy ánh sáng) Đồ bao gói với loại vật liệu thích hợp hạn chế tác động độ ẩm ánh sáng đến độ ổn định thuốc Sự có mặt nước hàm ẩm thuốc khơng khí thúc đẩy trình thủy phân, tương tác dược chất tá dược dạng thuốc rắn Tuy nhiên, ttrường hợp đặc biệt, độ ẩm tác động tốt đến tốc độ ổn định thuốc thuốc tiêm cyclophosphamid đơng khơ Khi có hàm ẩm cao cyclophosphamid thể vơ định hình chuyển sang thể kết tinh có độ ổn định cao 21 Một số thuốc có chất protein cần có hàm ẩm định để đảm bảo hoạt tính sinh học Các vật liệu thủy tinh dùng làm đồ bao gói polyethylen (PE) polypropylen (PP), polystyren (PS), polyvinylclorid (PVC) có nhược điểm dễ thấm ẩm, thấm oxy khơng khí với mức độ loại, ngồi hấp phụ, hấp thụ, tương tác với dược chất Các vật liệu kim loại dùng làm đồ bao gói thủy tinh có khả chống ẩm, chống thấm khơng khí có nhược điểm dễ bị ăn mòn điện hóa, tương tác với số thành phần thuốc, cần khắc phục cách phủ lớp mỏng chất dẻo lên bề mặt kim loại Vật liệu cao su dùng làm nắp nút có nhược điểm hấp thụ dược chất nhả tạp chất vào dung dịch thuốc 4.3 NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐC 4.3.1 Cơ sở, trang thiết bị nghiên cứu độ ổn định Để nghiên cứu đánh giá độ ổn định tuổi thọ thuốc cần xây dựng chương trình nghiên cứu cách khoa học hợp lý dựa văn hướng dẫn độ ổn định thuốc Cục quản lý Dược Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ban hành Cơ sở trang thiết bị phải đáp ứng tiêu chuẩn phòng thí nghiệm tốt, sở thực hành sản xuất tốt Các trang thiết bị cần thiết chủ yếu sau: - Các thiết bị cần cho điều kiện bảo quản: Cần thiết cho nghiên cứu điều kiện bảo quản khác tủ lạnh (-2 0C đến -80C), tủ đá (-180C đến -200C), tủ vi khí hậu thường sử dụng nhiệt độ 250C - 700C, độ ẩm tương đối (RH) 60% - 70% với dung sai �20C �5% RH, có đèn tử ngoại, đèn huỳnh quang… - Các thiết bị cần cho thử nghiệm hóa học: Cần phải phù hợp với phương pháp kiểm nghiệm Máy sắc ký lỏng hiệu cao phương tiện thiếu cho sở nghiên cứu đánh giá độ ổn định, tuổi thọ thuốc Đơi cần máy sắc ký khí, phổ hồng ngoại, phổ huỳnh quang… Điều quan trọng phương pháp kiểm nghiệm áp dụng với thiết bị tương ứng phải đặc hiệu, tách riêng sản phẩm phân hủy với dược chất để định lượng xác, đánh giá độ ổn định thuốc Thông thường phải định lượng sản phẩm phân hủy với hàm lượng nhỏ chế phẩm (0,1% đến 0,01% nhỏ nữa) 22 - Các thiết bị cần cho thử nghiệm sinh học: Để xác định tiêu độ vô khuẩn, chí nhiệt tố, nội độc tố…- Các thiết bị cần cho thử nghiệm vật lý: Để kiểm nghiệm tiêu vật lý, hóa lý dạng bào chế pH, độ trong, độ rã, độ hòa tan, độ nhớt, kích thước tiểu phân, máy li tâm… - Máy tính thiết bị cần cho việc tính toán, xử lý số liệu báo cáo lưu trữ số liệu nghiên cứu… 4.3.2 Thiết kế thí nghiệm kiểu thử nghiệm độ ổn định thuốc Như nêu trên, chương trình nghiên cứu loại chế phẩm thuốc cần xây dựng dựa văn hướng dẫn độ ổn định WHO khu vực ASEAN Để xây dựng chương trình nghiên cứu, ngồi việc áp dụng tính tốn tối ưu qui hoạch thực nghiệm, lựa chọn thành phần công thức, điều kiện thông số kỹ thuật quy trình nhằm đạt độ ổn định cao nhất, áp dụng kiểu thiết kế rút gọn thí nghiệm, giảm bớt số lần, số mẫu thử nghiệm Các kiểu rút gọn thí nghiệm sau: - Kiểu thiết kế gộp: Cho thuốc có hai loại hàm lượng, loại có ba cỡ dung tích bao bì đóng gói bảng 4.4 Bảng 4.4 Kiểu thiết kế gộp Hàm lượng Lơ sản xuất Dung tích bao bì (ml) 50 100 500 50 mg T T T T T 75 mg T 100 mg T T T T T T T mẫu tương ứng cần đánh giá độ ổn định Các ô trống mẫu bỏ qua không kiểm nghiệm - Kiểu thiết kế ma trận giảm nửa số thí nghiệm: Các mẫu lấy kiểm nghiệm ô chữ T tương ứng bảng 4.5 Bảng 4.5 Thiết kế ma trận giảm nửa số thí nghiệm Thời gian (tháng) Hàm lượng Hàm lượng Lô Lô Lô Lô Lô T T T T T T T T T T T T T 23 12 T T T T T 18 24 T T T T T 36 T T T T T Lô T T T T T 24 T 36 T T T T - Kiểu thiết kế ma trận giảm 1/3 số thí nghiệm: Bảng 4.6 Bảng 4.6 Ma trận giảm 1/3 số thí nghiệm Thời gian (tháng) Hàm lượng Hàm lượng Lô Lô Lô Lô Lô Lô T T T T T T T T T T T T T T 12 T T T T T T T T 18 T T T T T T T T T T T Một số ví dụ kiểu ma trận lựa chọn bao bì với ba loại vật liệu A, B, C, loại bao bì có hai cỡ dung tích đóng gói Anhỏ, Alớn, Bnhỏ, Blớn, Cnhỏ, Clớn, sau (bảng 4.7): 24 Bảng 4.7 Ma trận lựa chọn bao bì 16 thí nghiệm Loại bao bì Anhỏ Alớn Bnhỏ Blớn Cnhỏ Clớn Tổng số TN T T Thời gian (tháng) bảo quản mẫu 250C 12 18 24 36 T T T T T T T T T T T T 2 2 2 Tổng TN 48 T T 3 3 16 Các kiểu thử nghiệm dùng nghiên cứu độ ổn định thuốc có đặc điểm mục đích ứng dụng sau: - Kiểu thử nghiệm nhanh: Đặc điểm thử nhiệt độ cao – 12 tuần nhằm xác định nhanh yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định, từ chọn lựa cơng thức thuốc, thơng số kỹ thuật quy trình sản xuất… - Kiểu thử nghiệm đầy đủ: Thực điều kiện nhiệt độ độ ẩm khác nhau, thời gian kéo dài năm nhằm mục đích tìm hạn dùng, tuổi thọ thuốc - Kiểu thử nghiệm ngắn hạn: Thực điều kiện thời gian giới hạn nhằm xem xét đánh giá có thay đổi thơng số kỹ thuật sản xuất - Kiểu thử nghiệm phần: Chỉ đánh giá số tiêu nhằm xem xét đánh giá ảnh hưởng đặc biệt đó, chẳng hạn kích thước tiểu phân dược chất ảnh hưởng đến độ hòa tan viên nén, nang thuốc… Thử nghiệm đầy đủ bao gồm thử nghiệm dài hạn, thử nghiệm lão hóa cấp tốc, thử nghiệm khắc nghiệt - Thử nghiệm lão hóa cấp tốc: Là thử nghiệm nghiên cứu làm tăng tốc độ phân hủy hóa học phân hủy vật lý thuốc cách bảo quản thuốc điều kiện có tác động cao mức độ bình thường điều kiện thực Mục đích lão hóa cấp tốc xác định thơng số động hóa học q trình phân hủy, từ tính tốn, dự báo tuổi thọ thuốc Thử nghiệm lão hóa cấp tốc thuộc kiểu thử nghiệm nhanh, có mục đích nghiên cứu thiết kế cơng thức (lựa chọn tá dược, bao bì, qui trình) nêu - Thử nghiệm khắc nghiệt: Được coi đồng nghĩa với lão hóa cấp tốc (thử nghiệm khắc nghiệt trường hợp riêng phương pháp có tên chung lão hóa cấp tốc) Tuy nhiên, thử nghiệm khắc nghiệt thường dùng yếu tố tác động phân hủy thuốc mức cao Thử nghiệm khắc nghiệt thường nâng nhiệt độ lên cao 10 0C so với lão hóa cấp tốc (50 – 600C), độ ẩm 75% RH cao 25 Một số yếu tố tác động đến độ ổn định thuốc áp dụng lão hóa cấp tốc, thử nghiệm khắc nghiệt khơng xảy thực tế có ý nghĩa cho biết đặc tính ổn định thuốc Đơi yếu tố xảy q trình vận chuyển, lưu thơng, phân phối thuốc vùng khí hậu khác nhau, có giá trị giúp cho việc cảnh báo điều kiện bảo quản cần thiết, tránh phân hủy thuốc Thử nghiệm khắc nghiệt tiến hành nhiệt độ thấp 0C (hoặc từ -50C đến +50C) với tác động ánh sáng đèn huỳnh quang gần tử ngoại 320nm -400 nm, hệ phân tán (hỗn dịch, nhũ tương) tác động lực li tâm (vài ngàn vòng/phút) - Thử nghiệm dài hạn (trong điều kiện thực): Là thử nghiệm bảo quản thuốc điều kiện thực, toàn tiêu chất lượng theo tiêu chuẩn đánh giá kéo dài theo thời gian đến thuốc khơng đáp ứng chất lượng đề Thử nghiệm dài hạn có ý nghĩa xác định xác tuổi thọ, thời hạn sử dụng thuốc Để tiến hành thử nghiệm dài hạn phù hợp với điều kiện khí hậu thực, thuận lợi cho việc lập kế hoạch nghiên cứu độ ổn định, chọn điều kiện bảo quả, đồ bao gói, người ta chia khí hậu nước làm bốn vùng: + Vùng khí hậu I: Vùng ơn đới (ơn hòa) 210C, 45% RH + Vùng khí hậu II: Vùng cận nhiệt đới, lục địa (tương đối ẩm) 250C, 60% RH + Vùng khí hậu III: Vùng sa mạc (nóng khơ) 300C, 35% RH + Vùng khí hậu IV: Vùng nhiệt đới (nóng ẩm) 300C, 70% RH Các số liệu nhiệt độ, độ ẩm vùng khí hậu nêu số liệu qui ước dựa độ ẩm nhiệt độ động học trung bình tính theo phương trình Arhenius, tính từ 12 lần đo năm nhiều thành phố đặc trưng cho vùng khí hậu Các nước châu Âu, Nhật Mỹ áp dụng thử nghiệm dài hạn để nghiên cứu độ ổn định điều kiện khí hậu vùng I II, nước Đơng Nam Á thuộc vùng khí hậu III IV Để đảm bảo chất lượng thuốc cung ứng bán thuốc cho nước giới, số công ty lớn tiến hành thử nghiệm dài hạn bốn vùng khí hậu với ðiều kiện nhiệt ðộ ðộ ẩm nhý ðã nêu trên, dung sai phép thử với nhiệt độ � 20C �5% RH 4.3.3 Một số qui định nghiên cứu độ ổn định thuốc Bản hướng dẫn độ ổn định ICH, WHO Cục quản lý Dược số nước (Mỹ, Úc, ASEAN) nêu số qui định chung việc nghiên cứu độ ổn định thuốc sau: 26 Điều kiện bảo quản loại thử nghiệm, số lô thời gian thử nghiệm tối thiểu (bảng 4.8, 4.9) Bảng 4.8 Qui định điều kiện bảo quản loại thử nghiệm, thời gian thử số lô thử nghiệm tối thiểu thuốc yêu cầu bảo quản điều kiện thường Loại thử nghiệm Dài hạn (trong điều kiện thực) Lão hóa cấp tốc Điều kiện bảo quản Thời gian tối thiểu Số lô tối thiểu Với nước châu Âu, Nhật, Mỹ: � 25 C C,60% �5% RH 12 tháng lô 12 tháng Thuốc có dược chất bền vững: lơ Thuốc có dược chất bền vững: lô tháng lô Với nước Đông Nam Á: 300C �2,700 �5% RH Qui định chung với nướ c: 400C �50C, 75% �5% RH (Thử nghiệm bổ sung: 300C �20C,60% �5% RH) Bảng 4.9 Qui định điều kiện bảo quản,thời gian thử nghiệm, số lô thử nghiệm tối thiểu số thuốc yêu cầu bảo quản điều đặc biệt Loại thử nghiệm Dài hạn (trong điều kiện thực) Lão hóa cấp tốc Điều kiện bảo quản Với thuốc yêu cầu phải bảo quản tủ lạnh: 50C �30C Với thuốc yêu cầu phải bảo quản tủ đá: -200C �50C Với thuốc yêu cầu phải bảo quản tủ lạnh: 250C �20C, 60% Thời gian tối thiểu Số lô tối thiểu 12 tháng lô 12 tháng lô tháng lô �5% RH Thử nghiệm bổ sung: Là thử nghiệm qui định thuốc thử nghiệm lão hóa cấp tốc tháng có biểu bị biến đổi “có ý nghĩa”, thử nghiệm bổ sung điều kiện trung gian thấp độ ẩm nhiệt độ 300C �20C, 60% �5% RH để cung cấp thêm tư liệu hồ sơ xét duyệt cấp số đăng ký Sự biến đổi “có ý nghĩa” qui định sau: + Giảm 5% hàm lượng dược chất so với ban đầu không đạt yêu cầu hàm lượng + Sản phẩm phân hủy vượt giới hạn qui định 27 + Không đáp ứng yêu cầu tiêu đề tiêu chuẩn hình thức cảm quan, mùi vị, màu sắc, độ trong, độ đồng nhất; tiêu vật lý, hóa lý độ rã, độ hòa tan, điểm chảy, pH… Điều kiện bảo quản ghi nhãn: Do đặc điểm độ ổn định thuốc qua nghiên cứu, nhà sản xuất yêu cầu điều kiện bảo quản thuốc q trình bảo quản, lưu thơng, phân phối Sử dụng để đảm bảo chất lượng thuốc với thời hạn sử dụng ấn định ghi nhãn Điệu kiện bảo quản ghi nhãn thuốc không chấp nhận nêu không cụ thể “bảo quản điều kiện phòng” Các điều kiện bảo quản ghi nhãn trường hợp sau: + Bảo quản 250C – 300C + Bảo quản 150C – 250C + Bảo quản 20C – 80C + Bảo quản 80C + Bảo quản -50C đến 00C + Bảo quản – 180C Có thể ghi điều kiện yêu cầu khác với yêu cầu nhiệt độ bảo quản tránh ánh sáng, bảo quản nơi khơ Ngồi cần nêu điều kiện bảo quản mở đồ bao gói để sử dụng mở pha chế với dung môi thuốc pha chế sử dụng, ví dụ số thuốc kháng sinh dạng bột pha tiêm, bột pha hỗn dịch để uống Các tiêu chất lượng cần đánh giá nghiên cứu độ ổn định thuốc - Về nguyên tắc chung, tiêu chất lượng thuốc hình thức cảm quan, tiêu vật lý, hóa học, sinh học, cần đánh gá nghiên cứu độ ổn định thuốc Riêng nguyên liệu dược chất cần quan tâm đánh giá giới hạn tạp chất sản phẩm phân hủy (nếu có quy định tiêu chuẩn xác định được) Đối với thành phẩm bào chế, tiêu sản phẩm phân hủy kiểm tra trường hợp cụ thể cần thiết Đối với chế phẩm vô khuẩn thuốc nhỏ mắt, thuốc tiêm cần đánh giá tiêu vô khuẩn Thuốc tiêm truyền cần đánh giá tiêu chất gây sốt, nội độc tố Đôi hàm lượng số chất phụ cần đánh giá biến đổi ảnh hưởng đến độ an toàn, độ ổn định sinh khả dụng thuốc 28 - Các tiêu cần đánh giá dạng bào chế nghiên cứu độ ổn định liệt kê sau (ngồi số tiêu chung hình thức cảm quan, màu sắc, mùi vị…); + Viên nén: độ cứng, độ mài mòn, hàm ẩm, độ rã, độ hòa tan, hàm lượng dược chất + Nang thuốc: kết dính viên, độ rã, độ hòa tan, hàm lượng dược chất, vi cơ, nấm mốc + Dung dịch uống: độ trong, pH, hàm lượng dược chất, chất bảo quản, nấm mốc, vi + Hỗn hợp uống: độ đơng nhất, độ nhớt, pH, kích thước tiểu phân, nấm mốc, vi cơ, hàm lượng dược chất, chất bảo quản + Nhũ tương uống: tách lớp, độ đồng nhất, độ nhớt, kích thước tiểu phân, pH, hàm lượng dược chất, chất bảo quản, nấm mốc, vi + Bột, cốm pha hỗn dịch, dung dịch uống: sản phẩm mở đồ bao gói pha chế với dung môi đánh giá tiêu dung dịch, hỗn dịch + Thuốc phun mù: khối lượng thuốc, hàm lượng dược chất, kích thước tiểu phân khí động học, độ xác phân liều (đối với thuốc phun mù có định liều) + Thuốc nhỏ mắt: độ vô khuẩn, tiêu khác dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương thuốc nhỏ mắt có cấu trúc hóa lý tương ứng + Thuốc tiêm: độ vô khuẩn, tiêu khác dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương thuốc tiêm có cấu trúc hóa lý tương ứng Thuốc tiêm truyền cần đánh giá chất gây sốt, nội độc tố + Thuốc tiêm đơng khơ: hàm ẩm, tốc độ hòa tan, tiêu khác với thuốc tiêm + Thuốc đạn: độ tan chảy, độ hòa tan, hàm lượng dược chất, giới hạn vi khuẩn + Thuốc mỡ, cream, gel: tiêu tương tự dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương, thuốc có cấu trúc hóa tương ứng Thuốc có cấu trúc gel đánh giá độ nhớt Chỉ tiêu khả giải phóng dược chất đánh giá thấy cần thiết Một số thuốc dạng bào chế đại có sinh khả dụng cải biến thuốc tác dụng kéo dài, thuốc giải phóng theo chương trình có tiêu quy định riêng tốc độ hòa tan, giải phóng dược chất… Khoảng thời gian đánh giá mẫu thử dự báo tuổi thọ 29 Khoảng thời gian đánh giá thử nghiệm dài hạn tháng lần đánh giá năm đầu, tháng năm thứ hai, 12 tháng năm sau Trong thử nghiệm lão hóa cấp tốc tối thiểu, đánh giá ba lần ba thời điểm (thời điểm đầu, tháng thứ 3, tháng thứ 6) Thông thường để ngoại suy dự báo tuổi thọ tiến hành đánh giá năm thời điểm (tháng đầu, tháng thứ 2, 3, 6) Ngoại suy dự báo tuổi thọ thuốc thông thường quy định để đảm bảo tin cậy gấp lần thời gian tối thiểu thử nghiệm dài hạn: 12 tháng x = năm, tuổi thọ ngoại suy không vượt năm, việc dự báo xa không đảm bảo tin cậy Quy định thuốc đăng ký lần đầu cần có số liệu theo dõi độ ổn định tối thiểu 12 tháng thử nghiệm dài hạn tháng lão hóa cấp tốc Sau tiếp tục theo dõi báo số liệu năm sau để hoàn thiện hồ sơ, đến xác định hạn dùng tuổi thọ thức Một số thuốc có nguồn gốc sinh học có quy định riêng, khơng áp dụng thử nghiệm lão hóa cấp tốc thơng thường Để xây dựng chương trình nghiên cứu cụ thể độ ổn định chế phẩm cần tham khảo chi tiết hướng dẫn WHO, ICH, ASEAN số nước 4.4 THẢO LUẬN Nói chung, thành phẩm thuốc phải đánh giá điều kiện bảo quản (với dao động thích hợp) cho phép đánh giá tính ổn định với nhiệt có thể, độ nhạy cảm với ẩm khả dung môi chế phẩm Các điều kiện bảo quản thời gian nghiên cứu chọn phải phù hợp việc bảo quản, chuyên chở sử dụng sau (ví dụ sau pha sau pha lỗng ghi nhãn) 30 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 KẾT LUẬN Độ ổn định yếu tố quan trọng chất lượng, độ an toàn hiệu lực chế phẩm thuốc Một chế phẩm, thành phẩm thuốc khơng ổn định gây biến đổi mặt vật lý (như độ cứng, tốc độ hoà tan, tách pha, ) biến đổi đặc tính hố học (sự hình thành chất phân huỷ có nguy hại cao) Sự không ổn định mặt vi sinh học chế phẩm thuốc vô khuẩn nguy hiểm Nghiên cứu độ ổn định để xác định tuổi thọ thuốc bảo quản điều kiện xác định mà khoảng thời gian chế phẩm thuốc đạt đặc tính kỹ thuật ghi tiêu chuẩn chất lượng chế phẩm thiết lập khả trì tiêu chuẩn chất lượng chế phẩm thuốc đóng gói bao bì phù hợp cho chế phẩm bảo quản điều kiện thiết lập khoảng thời gian xác định 5.2 ĐỀ NGHỊ Căn vào kết nghiên cứu độ ổn định thuốc xác định quy trình sản xuất, bảo quản cho loại sản phẩm phù hợp với điều kiện môi trường cho việc sản xuất, bảo quản đạt hiệu cao đảm bảo chất lượng sản phẩm đến tay người dùng cách tốt 31 TÀI LIỆU THAM KHẢO Aulton M.E, 1998, Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, Inc, New York G S Banker and C T Rhodes, 1996, Modern Pharmaceutics, 3rd edition, Marcel Dekker, Inc, NewYork ICH Harmonised Tripartile Guidelien: Stability Testing of New Drug Substances and Products, October, 1993 ICH Harmonised Tripartile Guidelien: Photostabillty Testing of New Drug Substances and Products, November,1996 Leon Lachman, 1996, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Marcel Dekker, Inc, NewYork Jens T Carstensen, 1995, Drug Stability: Principles and Practices, Marcel Dekker, Inc, NewYork FDA Stability Guideline, USA, 1987 WHO Guideline for Stabillty of Pharmaceutical Products contaning WellEstabilished Drug Substances in conventional Dosage Forms, WHO Technical Report Series.No 863.1996 32 XÁC NHẬN CỦA GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN …………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… …… Cần Thơ, ngày 26 tháng năm 2018 GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN DSCKI: NGUYỄN HIẾU TRUNG NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA GIẢNG VIÊN CHẤM Họ & Tên: ……………………………………………………………………… Nhận xét: …………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… …… ĐIỂM: KÝ TÊN: NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA GIẢNG VIÊN CHẤM Họ & Tên: ……………………………………………………………………… Nhận xét: …………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………… …… ĐIỂM: KÝ TÊN: ... thuốc em lựa chọn đề tài nghiên cứu độ ổn định thuốc 1.2 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định nghiên cứu kiểu phân hủy thuốc phân hủy hóa học, phân hủy vật lý, tốc độ phân hủy thuốc. .. độ � 20C �5% RH 4.3.3 Một số qui định nghiên cứu độ ổn định thuốc Bản hướng dẫn độ ổn định ICH, WHO Cục quản lý Dược số nước (Mỹ, Úc, ASEAN) nêu số qui định chung việc nghiên cứu độ ổn định thuốc. .. CỨU ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ TUỔI THỌ CỦA THUỐC 4.3.1 Cơ sở, trang thiết bị nghiên cứu độ ổn định Để nghiên cứu đánh giá độ ổn định tuổi thọ thuốc cần xây dựng chương trình nghiên cứu cách khoa học