Khảo sát khám phá thuốc tối ưu hóa tiếp cận đích tác động và đưa thuốc ra thị trường

ĐẶT VẤN ĐỀ Hòa bước tiến lên cơng nghiệp hóa đại hóa ,trong phát triển khơng ngừng khoa học kỹ thuật đại Mỗi góc độ tế bào xã hội ,chúng ta phải tự trang bị cho kiến thức để góp phần thúc đẩy phát triển chung xã hội ,cũng tránh quy luật đào thải xã hội Bên cạnh đó, trước kỷ XX, loại thuốc bao gồm chủ yếu thảo dược potions, kỷ XIX, nỗ lực nghiêm túc thực để cô lập lọc nguyên tắc hoạt động biện pháp khắc phục ) Sự thành cơng nỗ lực dẫn đến đời nhiều công ty dược phẩm mà biết ngày Kể từ đó, nhiều loại thuốc tự nhiên phát cấu trúc chúng xác định (ví dụ: morphine từ thuốc phiện, cocaine từ coca, quinin từ vỏ cinchona) Những sản phẩm tự nhiên tạo nỗ lực tổng hợp lớn, nơi nhà hóa học thực hàng ngàn chất tương tự nỗ lực cải thiện thiên nhiên cung cấp Phần lớn công việc thực sở thử nghiệm sai sót, kết thu cho thấy số nguyên tắc chung đằng sau thiết kế thuốc Một mơ hình tổng thể cho phát thuốc phát triển thuốc phát triển, yếu tố cao thử nghiệm lỗi liên quan đến trình Cơ chế mà loại thuốc làm việc mức độ phân tử hiểu nghiên cứu thuốc tập trung nhiều vào gọi hợp chất chì (the lead * compound) - nguyên tắc hoạt động phân lập từ nguồn tự nhiên hợp chất tổng hợp chuẩn bị phòng thí nghiệm Tối ưu hóa tiếp cận đích tác động: - Trong năm gần đây, hóa dược trải qua thay đổi mang tính cách mạng Những tiến nhanh chóng khoa học sinh học dẫn đến hiểu biết tốt cách thể hoạt động cấp độ tế bào phân tử Kết là, hầu hết dự án nghiên cứu ngành công nghiệp dược phẩm đại học bắt đầu cách xác định đích tác động phù hợp thể thiết kế loại thuốc tương tác với đích tác động Một hiểu biết cấu trúc chức đích tác động, chế mà tương tác với loại thuốc tiềm năng, quan trọng phương pháp - Trong chương này, nghiên cứu chiến lược thiết kế sử dụng để chống lại rào cản đó, liên quan đến thay đổi thuốc Có phương pháp khác để giúp thuốc đạt tác động nó, bao gồm liên kết thuốc với polyme kháng thể, đóng gói chất mang polymer Nói chung, mục tiêu thiết kế loại thuốc hấp thụ vào máu, đạt tác động cách hiệu quả, đủ ổn định để tồn hệ tuần hoàn, loại bỏ khoảng thời gian hợp lý Tất nằm biểu ngữ dược động học thuốc Đưa thuốc thị trường : - Chúng ta xem xét vấn đề khác cần giải trước thuốc hứa hẹn tìm đến phòng khám vào sản xuất đầy đủ Giai đoạn cuối có giá trị mặt thời gian tiền bạc so với khám phá chì thiết kế thuốc, nhiều loại thuốc rơi xuống bên đường Trung bình 10.000 kết cấu tổng hợp trình thiết kế ma túy, 500 người đạt thử nghiệm động vật, 10 người đạt thử nghiệm lâm sàng pha I có người tiếp cận thị trường Chi phí phát triển tổng thể trung bình cho loại thuốc gần ước tính 800 triệu la 444 triệu bảng - Ba vấn đề liên quan đến việc đưa thuốc vào thị trường Thứ nhất, thuốc phải kiểm tra để đảm bảo an tồn hiệu quả, quản lý thời trang phù hợp Điều bao gồm thử nghiệm tiền lâm sàng lâm sàng bao gồm độc tính, chuyển hóa thuốc, ổn định, xây dựng, xét nghiệm dược lý Thứ hai, có nhiều sáng chế vấn đề pháp lý Thứ ba, thuốc phải tổng hợp với số lượng ngày tăng để thử nghiệm sản xuất cuối Đây lĩnh vực biết đến phát triển q trình hóa học q trình Nhiều vấn đề phải giải song song Vì phải khơng ngừng nghiên cứu, tìm phương pháp tối ưu NỘI DUNG : KHẢO SÁT KHÁM PHÁ THUỐC : CHƯƠNG THIẾT KẾ THUỐC : TỐI ƯU HĨA TIẾP CẬN ĐÍCH TÁC ĐỘNG TỐI ƯU HĨA TÍNH ƯA NƯỚC/KHƠNG ƯA NƯỚC Các đặc tính ưa nước / khơng ưa nước loại thuốc quan trọng ảnh hưởng đến độ tan, hấp thu, phân bố, chuyển hóa tiết (ADME) Các loại thuốc phân cực hay ưa nước xuyên qua màng tế bào ruột Một đường dùng tiêm, tiêm sử dụng với tác động nội bào chúng khơng qua màng tế bào Chúng có khả có nhóm chức phân cực làm cho chúng dễ bị ràng buộc với protein huyết tương, phản ứng liên hợp trình trao đổi chất II tiết nhanh Nhiều thuốc có tính khơng ưa nước khơng có khả hấp thu tốt Nếu chúng sử dụng đường uống, chúng bị hòa tan globules chất béo ruột bị hấp thu Nếu chúng tiêm, chúng khơng hòa tan máu bị mơ mỡ lấy đi, dẫn đến mật độ lưu thông thấp Chúng quan sát thấy chất độc chuyển hóa có nhiều khả hình thành từ thuốc khơng ưa nước Tính chất khơng ưa nước thuốc đo thực nghiệm cách kiểm tra phân bố tương đối thuốc hỗn hợp n-octanol / nước Các phân tử hydrofobic thích hòa tan lớp n-octanol hệ này, phân tử ưa nước lại thích lớp nước Sự phân bố tương đối gọi hệ số phân chia (P) lấy từ phương trình sau: Nồng độ thuốc octanol P Nồng độ thuốc dung dịch nước Các hợp chất hydrophobic có giá trị P cao, hợp chất ưa nước có giá trị P thấp Trong thực tế, giá trị log P thường sử dụng biện pháp hydrophobicity Các quy trình thử nghiệm khác để xác định log P bao gồm sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) thủ tục chuẩn độ mô-đun tự động Cũng tính giá trị log P cho cấu trúc định cách sử dụng chương trình ware thích hợp Các ước tính gọi giá trị Clog P để phân biệt chúng với giá trị log P có nguồn gốc thực nghiệm Nhiều loại thuốc tồn cân dạng ion hoá khơng bị ion hóa Tuy nhiên, log P đo phân bố tương đối lồi khơng bị ion hóa nước octanol Sự phân bố tương đối tất lồi (cả ion hóa khơng ion hóa) cho log D Nói chung, cân hydrophilic / hydrophobic loại thuốc thay đổi cách thay đơn vị dễ tiếp cận Những thay đổi đặc biệt mở cho cách tiếp cận định lượng gọi mối quan hệ cấu trúc định lượng (QSARs), thảo luận Như biết, tính chất hydrophilic / hydrophobic loại thuốc yếu tố gây hấp thu thuốc sẵn có đường uống Khả sinh học phân tử có vai trò quan trọng tính khả dụng sinh học đường uống (phần 11.3), thủ thuật cứng nhắc mơ tả phần 13.3.9 hữu ích việc cải thiện hấp thu thuốc 1.1 Bao phủ nhóm phân cực để giảm độ phân cực Các phân tử giảm độ phân cực cách bao phủ nhóm chức phân cực với nhóm alkyl acyl Ví dụ, rượu phenol chuyển đổi thành ête este, axit carboxylic chuyển đổi thành este amit, amin bậc thứ cấp chuyển thành amit amin amin bậc hai bậc ba Sự phân cực không bị thay nhóm phân cực, mà thêm nhóm alkyl khơng ưa nước - nhóm alkyl lớn có ảnh hưởng mạnh khơng ưa nước Người ta phải cẩn thận việc thay nhóm phân cực, chúng đóng vai trò quan trọng việc ràng buộc thuốc với đích Bao phủ nhóm giảm tương tác ràng buộc hoạt động thấp Nếu vậy, không nên bao phủ nhóm phân cực thời gian tạm thời để loại bỏ bao phủ thuốc hấp thu (mục 14.6) 1.2 Thêm loại bỏ nhóm chức cực để thay đổi cực Một nhóm chức cực thêm vào loại thuốc để tăng độ phân cực Ví dụ, thuốc kháng nấm Tioconazole sử dụng cho nhiễm trùng da khơng phân cực khơng hòa tan máu Việc giới thiệu nhóm hydroxyl cực nhiều vòng dị vòng cực dẫn tới thuốc kháng nấm hoạt tính đường uống Fluconazole, với độ tan tốt tăng hoạt tính chống lại nhiễm trùng hệ thống (nghĩa cung cấp máu) (Hình 14.1) Một ví dụ khác tìm thấy nghiên cứu trường hợp 1, nơi nhóm sulphonamide phân cực thêm vào Rosuvastatin để làm cho phân cực nhiều mô nhiều chọn lọc Cuối cùng, heterocycles chứa nitơ (ví dụ morpholine pyridin) khơng thêm vào thuốc để tăng tính phân cực độ tan nước chúng Điều nitơ có tính tạo muối tan nước Ví dụ chiến thuật nhìn thấy thiết kế gefitinib chất ức chế synthase thymi-dylate (Nghiên cứu trường hợp 5) Nếu nhóm cực thêm vào để tăng khả hòa tan nước, tốt nên thêm vào phân tử theo cách mà tiếp xúc với nước xung quanh thuốc gắn với vị trí gắn kết đích Điều có nghĩa lượng tiêu hao việc giải phóng Sự phân cực mức loại thuốc giảm xuống cách loại bỏ nhóm chức cực Chiến lược đặc biệt thành công với hợp chất chì có nguồn gốc tự nhiên (ví dụ alkaloids peptide nội sinh) Tuy nhiên, điều quan trọng khơng nên loại bỏ nhóm chức quan trọng tương tác ràng buộc thuốc với tác động Trong số trường hợp, loại thuốc có nhiều cực thiết yếu Ví dụ, tác nhân kháng khuẩn thể có hoạt tính in vitro tốt hoạt tính thể có nhiều nhóm cực Một số nhóm gỡ bỏ che giấu, hầu hết số chúng cần thiết cho hoạt động Do đó, thuốc khơng thể dùng lâm sàng 1.3 Thay đổi nhóm không ưa nước để thay đổi cực Sự phân cực thay đổi cách bổ sung, loại bỏ, biến thể chất k hydro nước thích hợp Ví dụ, nhóm alkyl phụ bao gồm xương cacbon phân tử để tăng tính khơng ưa nước đường truyền tổng hợp cho phép Ngồi ra, nhóm alkyl có thay nhóm lớn Nếu phân tử khơng phải cực cực đại, sử dụng chiến lược đối diện (nghĩa thay nhóm alkyl lớn với nhóm alkyl nhỏ loại bỏ chúng hồn tồn) Đơi có lợi ích việc tăng kích thước nhóm alkyl giảm kích thước nhóm khác Đây gọi methylene shuffle tìm thấy để thay đổi hydrophobicity hợp chất Việc bổ sung chất halogen làm tăng tính k hydro nước Các nhóm chlorua đơn vị fluoro thường sử dụng, phổ biến hơn, nhóm bromo 1.4 Sự thay đổi, N-alkyl để thay đổi giá trị pKa Thuốc có pKa ngồi phạm vi 6-9 có khuynh hướng bị ion hóa mạnh hấp thu qua màng tế bào Giá trị pKa thay đổi để đưa vào giá trị thích hợp Ví dụ, điều thực cách thay đổi N-alkyl gốc có mặt Tuy nhiên, đơi lại khó khăn để dự đốn biến đổi ảnh hưởng đến pKa Các nhóm N-alkyl nhóm N-alkyl lớn làm gia tăng trao đổi điện tử, làm tăng tính bản, tăng kích cỡ số nhóm alkyl làm tăng số lượng steric xung quanh nguyên tử nitơ Điều cản trở phân tử nước hòa tan dạng ion hóa bazơ ngăn ngừa ổn định ion Điều làm giảm amin Ở đó, có hai hiệu ứng khác tác động chống lại Tuy nhiên, alkyl thay khác chiến thuật hữu ích để thử Một biến thể chiến thuật để 'bao bọc' nitơ vòng Ví dụ, cấu trúc benzamidine có hoạt tính chống huyết khối, nhóm amidin có mặt để hấp thụ hiệu Kết hợp nhóm vào hệ thống vòng isoquinolin (PRO 3112) làm giảm tính tăng hấp thụ 1.5 Sự thay đổi gốc thơm để thay đổi giá trị pKa Giá trị pKa amin thơm axit carboxylic thay đổi cách thêm đơn vị rút electron electron thu hồi vào vòng Vị trí chất thay liên quan đến amin axit carboxylic quan trọng sở tương tác với vòng qua cộng hưởng Một minh hoạ điều thấy phát triển oxamniquine (Nghiên cứu trường hợp 4) 1.6 Bioisosteres cho nhóm cực Việc sử dụng bioisosteres mô tả việc thiết kế hợp chất với tương tác cải thiện Bioisosteres sử dụng làm chất thay cho nhóm chức quan trọng yêu cầu cho tương tác mục tiêu, gây vấn đề dược động học Ví dụ, axit cacboxylic nhóm cực cao ion hóa cản trở hấp thụ loại thuốc chứa Một cách để tránh vấn đề che mặt prole ester Một chiến lược khác thay loại bioisostere có tính chất hóa lý, có số lợi so với axit carboxylic ban đầu Một vài công thức sinh học sử dụng cho axit cacboxylic, phổ biến vòng 5tetrazole Giống axit cacboxylic, tetrazole chứa proton axit ion hố pH 7.4 Chúng có cấu trúc phẳng Tuy nhiên, chúng có lợi anion tetrazole có tính chất dễ hấp thụ gấp 10 lần anion carboxylat kết hấp thu thuốc Chúng kháng với nhiều phản ứng trao đổi chất xảy axit cacboxylic Nacetylosulfonamid sử dụng làm chất sinh học cho axit cacboxylic Các nhóm Phenol thường có loại thuốc dễ bị phản ứng liên hợp chuyển hóa Các cơng thức sinh học khác bao gồm amit, sulfonamid, vòng dị vòng sử dụng nhóm N-H bắt chước nhóm phenol O-H LÀM CHO THUỐC KHÁNG ĐƯỢC SỰ THỐI HĨA HĨA HỌC VÀ ENZYME Có nhiều phương pháp sử dụng để làm cho thuốc có khả kháng thủy phân chuyển hóa hoạt chất hơn, kéo dài hoạt động chúng 2.1 Lá chắn Steric Một số nhóm chức dễ bị suy thối hóa học enzyme nhóm khác Ví dụ, este amit đặc biệt dễ bị thủy phân Một chiến lược chung sử dụng để bảo vệ nhóm thêm chắn steric, thiết kế để cản trở việc tiếp cận nucleophile enzyme đến nhóm dễ bị tổn thương Chúng thường liên quan đến việc bổ sung nhóm alkyl cồng kềnh gần nhóm chức Ví dụ, nhóm t-butyl tác nhân chống thấp khớp D 1927 đóng vai trò chắn steric ngăn chặn thủy phân liên kết peptide đầu cuối Các chắn Steric sử dụng để bảo vệ penicillin khỏi lactamases, để ngăn ngừa loại thuốc tương tác với enzyme cytochrome P450 [SCh 226374 CGS27023] 2.2 Hiệu ứng điện tử sinh phẩm sinh học Một chiến thuật phổ biến khác sử dụng để bảo vệ nhóm chức khơng bền vững để ổn định nhóm cách sử dụng bioisostere Isosteres non-isosteres thường sử dụng bioisosteres Ví dụ, thay nhóm methyl este ethanoate với NH dẫn đến nhóm chức urethane ổn định so với este ban đầu Nhóm NH có kích thước kích thước nhóm methyl, khơng có hiệu quả, có tính chất điện tử hồn tồn khác làm cho electron vào nhóm carboxyl ổn định từ thủy phân Chất chủ vận cholinergic carbachol ổn định theo cách này, giống cefoxitin cephalosporin Ngoài ra, nhóm ester khơng bền vững thay nhóm amit (NH thay O) Amit kháng lại thủy phân hóa học, lần nữa, với cặp nitơ cho ăn electron vào nhóm carbonyl làm cho điện phân Điều quan trọng phải nhận sinh phẩm sinh học thường đặc trưng cho đặc tính cụ thể hóa học dược liệu Thay ester urethane amit làm việc loại thuốc loại khác Một người phải đánh giá cao bioisosteres khác với isosteres Đó trì hoạt động sinh học quan trọng định xem nhóm chất tái sinh sinh học, khơng phải tính hợp lý Do đó, nhóm khơng thuộc nhóm isosteric sử dụng làm bioisosteres Ví dụ, vòng pyrrole sử dụng chất tái sinh sinh học cho liên kết amit phát triển chất đối kháng dopamine Du 122290 từ sultopride Tương tự, vòng tiazolyl sử dụng làm chất sinh học cho vòng pyridin phát triển ritonavir Một không giới hạn việc sử dụng bioisosteres để tăng ổn định Các nhóm chất có điện tử quy nạp thường kết hợp thành phân tử để tăng tính ổn định nhóm chức khơng bền vững Ví dụ, nhóm thu hồi điện tử kết hợp vào chuỗi bên penicillin để tăng khả đề kháng thủy phân axit Tác động quy nạp nhóm xác định dễ dàng mà produgs ester thủy phân 2.3 Steric điện tử sửa đổi Trật tự Steric ổn định điện tử sử dụng để ổn định nhóm khơng bền Ví dụ, procaine thuốc gây tê cục tốt lâu dài, nhóm este nhanh chóng thủy phân Thay đổi nhóm este sang nhóm amide phản ứng làm giảm nhạy cảm thủy phân hóa học Hơn nữa, diện hai nhóm orthometyl vòng thơm giúp bảo vệ nhóm carbonyl khỏi công nucleophiles enzyme Điều dẫn đến việc gây tê chỗ lâu lidocaine Các ví dụ thành cơng biến đổi steric điện tử thể oxacillin bethanechol 2.4 Chuyển hóa chẹn blockers Một số loại thuốc chuyển hóa cách đưa nhóm cực vào vị trí cụ thể xương chúng Ví dụ, steroid oxy hóa vị trí vòng tetracyclic để giới thiệu nhóm hydroxyl cực Việc giới thiệu nhóm cho phép tạo liên hợp cực mà loại bỏ nhanh chóng từ hệ thống Bằng cách đưa vào nhóm methyl vị trí 6, trao đổi chất bị chặn lại hoạt động steroid kéo dài Thuốc ngừa thai dạng uống megestrol acetate chất có chứa nhóm chặn 6methyl Trên đường, phương pháp phổ biến để bảo vệ vòng thơm từ q trình trao đổi chất vị trí para giới thiệu nhóm thay fluoro Ví dụ, CGP chất ức chế enzym hoạt động vị trí vận động kinase thụ thể tăng trưởng biểu bì Nó tiếp tục cho thử nghiệm lâm sàng tác nhân chống ung thư tìm thấy phải trải qua trình chuyển hóa oxy hố vị trí para vòng thơm Fluoro thế bổ sung thành công tương tự CGP 53353 để ngăn chặn trao đổi chất Chiến thuật áp dụng thành công việc thiết kế gefi-tinib Fluorine sử dụng rộng rãi để ngăn chặn trao đổi chất nhiều tình cấu trúc Một cách tiếp cận khác nghiên cứu cách tích cực thay nguyên tử hydro đồng vị deuterium Mối liên kết cộng hoá trị cacbon deuterium mạnh gấp đôi so với carbon hydro, điều giúp ngăn chặn chế trao đổi chất 2.5 Loại bỏ thay nhóm trao đổi chất dễ bị phá vỡ Một số nhóm hóa học đặc biệt nhạy cảm với enzyme chuyển hóa Ví dụ, nhóm methyl vòng thơm oxy hố thành axit cacboxylic Những axit sau loại bỏ nhanh chóng khỏi thể Các phản ứng trao đổi chất thông thường khác bao gồm C-hydroxylations dị dưỡng thơm, oxy hóa N S, O S dealkylations, khử muối Các nhóm dễ bị tổn thương đơi loại bỏ thay nhóm có tính ổn định để oxy hóa để kéo dài tuổi thọ thuốc Ví dụ, chất thơm methyl thuốc chống loạn nhịp tolbutamide thay nhóm chloro chlorpropamide, lâu nhiều Chiến thuật sử dụng việc thiết kế gefitinib Một chiến lược khác thay cố gắng thay nhóm methyl dễ bị tổn thương CF3, CHF2 CH2F Các nguyên tử flo làm thay đổi khả oxy hóa nhóm methyl làm cho kháng oxy hóa Một ví dụ khác mà nhóm chuyển hóa dễ bị thay xem este nhạy cảm cephalosporins thay nhóm ổn định mặt chuyển hóa cephaloridine cefalexin 2.6 Chuyển đổi nhóm Loại bỏ thay nhóm dễ bị tổn thương mặt chuyển hố khả thi nhóm liên quan khơng tham gia vào tương tác ràng buộc quan trọng với vị trí liên kết Nếu nhóm quan trọng, phải sử dụng chiến lược khác Đây hai phương pháp khả thi Chúng ta che giấu nhóm dễ bị tổn thương sở tạm thời cách sử dụng prodrug (mục 1.6) thử chuyển nhóm dễ bị tổn thương xương phân tử Chiến thuật thứ hai sử dụng phát triển salbutamol Salbutamol giới thiệu vào năm 1969 để điều trị bệnh suyễn chất tương tự chất dẫn truyền thần kinh noradrenaline - cấu trúc catechol chứa hai nhóm ortho-phenolic Một vấn đề mà chất catechol phải đối mặt methyl hóa chuyển hóa nhóm phenolic Do hai nhóm phenol liên quan đến liên kết hydro với thụ thể, methyl hóa nhóm phenol phá vỡ liên kết hydro làm cho hợp chất không hoạt động Ví dụ, chất tương tự noradrenaline có hoạt tính chống hen, tác dụng ngắn hợp chất chuyển hóa nhanh thành ête methyl khơng hoạt tính Loại bỏ OH thay nhóm methyl ngăn ngừa trao đổi chất, ngăn ngừa tương tác liên kết hydro quan trọng với trang web liên kết Vậy vấn đề giải nào? Câu trả lời di chuyển nhóm hydroxyl dễ bị tổn thương khỏi vòng đơn vị các-bon Điều đủ để làm cho hợp chất nhận enzyme chuyển hóa, khơng đến vị trí thụ thể liên kết May mắn thay, thụ thể khoan dung vị trí nhóm liên kết hydro điều thú vị nhóm hydroxyetyl chấp nhận Ngoài ra, hoạt động bị nhóm OH nằm ngồi phạm vi nhóm q lớn để xác định Kết cho thấy tốt nên xem xét vùng liên kết vị trí thụ thể liên kết khối lượng có sẵn, tưởng tượng cố định chỗ Một loại thuốc sau thiết kế để nhóm liên kết có liên quan định vị phần thể tích có sẵn Một ví dụ khác chiến lược chuyển đổi nhóm thành cơng thấy nghiên cứu trường hợp Chuyển đổi nhóm ràng buộc quan trọng dễ bị tổn thương mặt chuyển hóa khơng thể đảm bảo hoạt động tình Nó làm cho phân tử nhận tác động enzyme chuyển hóa 2.7 Sự biến đổi vòng gốc thay vòng Một số hệ thống vòng dễ bị chuyển hóa thay đổi vòng cải thiện ổn định chuyển hóa Điều thực cách thêm nitơ vào vòng để làm giảm mật độ electron hệ thống vòng Ví dụ, vòng imidazole thuốc chống nấm tioconazole đề cập trước dễ bị chuyển hóa, thay vòng 1,2,4 - triazole, fluconazole, dẫn đến ổn định cải thiện vong liên quan đến việc sử dụng Thuốc phát triển khoảng thời gian 16 năm với chi phí 800 triệu la thất bại tốn lịch sử dược phẩm 1.4.4 Nghiên cứu giai đoạn IV Thuốc đưa thị trường kê đơn, giám sát hiệu phản ứng phụ gặp bất ngờ Theo nghĩa đó, giai đoạn q trình khơng kết thúc phản ứng phụ bất ngờ xuất nhiều năm sau thuốc đưa vào sử dụng Tại Anh, ban quản lý dược phẩm điều hành chương trình thẻ vàng tự nguyện, nơi bác sĩ dược sĩ báo cáo phản ứng phụ có nghi ngờ thuốc Hệ thống cho thấy tác dụng phụ nghiêm trọng số loại thuốc sau chúng đưa thị trường Ví dụ, thuốc β blocker practolol phải thu hồi sau vài năm sử dụng số bệnh nhân bị chứng mù chí tử vong Các tác động độc hại khơng thể đốn trước chưa hiểu, khơng thể phát triển thử nghiệm cho hiệu ứng Tác nhân lợi tiểu tienilic acid (Hình 15.3) phải rút khỏi thị trường làm hỏng tế bào gan 10.000 bệnh nhân Phức hợp phenylbutazone (Hình 15.3) gây hiệu ứng phụ gặp, gây tử vong 22 bệnh nhân số hàng triệu người điều trị thuốc! hiệu ứng độc rõ ràng phát trình thử nghiệm giai đoạn III Một ví dụ gần cerivastatin (Hình 15.3), quảng cáo loại thuốc chống cholesterol đường huyết (nghiên cứu trường hợp 1) Thật khơng may, thu hồi vào năm 2001 kết tương tác dược phẩm bất lợi gây thiệt hại chết 40 người toàn giới Rofecoxib (Vioxx) (Hình 7.11) sử dụng để điều trị viêm khớp dạng thấp cho năm năm trước thử nghiệm lâm sàng tiến hành sau phát hành có liên quan với tăng nguy nhồi máu tim đột quỵ Thuốc Merck thu hồi cách tự nguyện vào năm 2004, năm có thị trường, rofecoxib kê toa cho 1,3 triệu bệnh nhân Mỹ 700,000 bệnh nhân 80 quốc gia khác Lợi nhuận hàng năm từ thuốc đạt 1,2 tỷ USD, chiếm 18% thu nhập ròng Merck Việc thu nhập nghiêm trọng giá cổ phiếu công ty giảm 27% giá trị ngày Không vậy, công ty phải đối mặt với chiến kiện tụng kéo dài hàng ngàn bệnh nhân tìm cách bồi thường cho chấn thương cá nhân bị cáo buộc phát sinh từ việc sử dụng thuốc Việc thu hồi thuốc tránh gen bệnh nhân "lấy dấu vân tay" để xác định bị nguy độc hại - trình gọi thuốc cá nhân Ví dụ, việc lấy dấu tay di truyền sử dụng để xác định liều dùng thuốc warfarin với thuốc chống đơng máu (Hình 11.7) cho cá nhân khác Tương tự vậy, dấu vân tay di truyền sử dụng để xác định bệnh nhân có nhiều khả đáp ứng với thuốc chống ung thư panitumumab Cũng tái lập loại thuốc bị thu hồi trước phát triển công cụ ghi nhãn sinh học để xác định bệnh nhân có nguy Ví dụ, tác nhân chống viêm lumiracoxib (Hình 15.3) chất ức chế chọn lọc cho enzym cyclooxygenase-2 đưa vào thị trường châu Âu vào năm 2006, để thu hồi năm sau kết nhiễm độc gan nặng số lượng bệnh nhân nhỏ Hiện xác định cơng cụ đánh giá di truyền học xác định bệnh nhân có nguy bị phản ứng phụ này, có khả thuốc tái giới thiệu 1.4.5 Các vấn đề đạo đức Trong giai đoạn I-III thử nghiệm lâm sàng, cho phép bệnh nhân bắt buộc Tuy nhiên, vấn đề đạo đức nảy sinh Ví dụ, bệnh nhân vơ tri thức bệnh nhân tâm thần khơng thể đồng ý, có lợi từ việc điều trị cải thiện Có nên bao gồm họ hay không? Vấn đề đạo đức việc đưa trẻ em vào thử nghiệm lâm sàng vấn đề gai góc, hầu hết thử nghiệm lâm sàng loại trừ chúng Vì hầu hết loại thuốc có giấy phép cấp phép cho người lớn, có nghĩa khoảng 40% thuốc cho trẻ em chưa thử nghiệm nhóm tuổi Khi kê toa cho trẻ em, bác sĩ lâm sàng phải đối mặt với vấn đề định mức liều dùng, sai lầm số học đơn giản nhân viên y tế mệt mỏi có hậu bi thảm Hơn nữa, trẻ em khơng phải người lớn nhỏ Nó vấn đề đơn giản việc sửa đổi mức liều dựa hoàn toàn vào trọng lượng thể tương đối Tính chất dược động học dược động học loại thuốc khác đáng kể trẻ so với người lớn Ví dụ, trao đổi chất ma túy thay đổi đáng kể với tuổi tác phát triển đứa trẻ Tác dụng phụ khác Hội chứng bé xám liên quan đến chloramphenicol ví dụ (Hộp 19.15) Các quan quản lý chun mơn tích cực giải vấn đề quốc gia khác tồn giới Ví dụ: Mạng Nghiên cứu Trẻ em dành cho Trẻ em thành lập Anh với mục đích thực nghiên cứu lâm sàng có chất lượng cao trẻ em cho hai loại thuốc thành lập thực thể hóa học Năm 2005, Quy định quốc gia Thuốc cho trẻ em công bố có áp lực quy định Châu Âu việc thử nghiệm kê đơn thuốc cho trẻ em Cơ quan Dược phẩm Châu Âu cung cấp giấy phép mở rộng cho loại thuốc cho công ty bao gồm thử nghiệm trẻ em Một giấy phép tạo gọi Ủy quyền Tiếp thị Sử dụng Nhi (PUMA) giới thiệu cho loại thuốc thành lập KEY POINTS (NHỮNG ĐIỂM CHÍNH) : • Các xét nghiệm độc tính thực ống nghiệm thể ứng cử viên dùng thuốc để đánh giá độc tính cấp tính mãn tính Trong nghiên cứu động vật, máu nước tiểu lấy mẫu để phân tích Các quan cá nhân phân tích tổn thương mô bất thường thử nghiệm độc tính quan trọng việc xác định mức liều khởi đầu nên cho giai đoạn I thử nghiệm lâm sàng • Các nghiên cứu chuyển hóa thuốc thực động vật người để xác định chất chuyển hóa chất Các ứng cử viên thuốc dán nhãn với đồng vị để giúp phát chất chuyển hóa • Các xét nghiệm dược lý học thực để xác định chế hành động thuốc để xác định xem có hành vi mục đích khác với tác động đề hay khơng • Các nghiên cứu pha chế nhằm mục đích phát triển chuẩn bị thuốc thực thử nghiệm lâm sàng Thuốc phải giữ ổn định trình chuẩn bị theo nhiều điều kiện mơi trường khác • Các thử nghiệm lâm sàng bao gồm bốn giai đoạn Trong giai đoạn I, tình nguyện viên khỏe mạnh thường sử dụng để đánh giá an tồn thuốc, dược động học, liều lượng sử dụng an toàn Giai đoạn II nghiên cứu thực bệnh nhân để đánh giá xem thuốc có hiệu quả, cung cấp thêm thơng tin chế độ liều hiệu nhất, để xác định tác dụng phụ Các nghiên cứu Giai đoạn III thực số lượng lớn bệnh nhân để đảm bảo kết âm mặt thống kê để phát phản ứng phụ gặp nghiên cứu giai đoạn IV tiến hành theo dõi việc sử dụng lâu dài thuốc bệnh nhân cụ thể, xuất tác dụng phụ CẤP BẰNG SÁNG CHẾ VÀ CÁC VẤN ĐỀ VỀ QUẢN LÝ 2.1 Bằng sáng chế Đã dành nhiều thời gian tiền bạc cho nghiên cứu phát triển, công ty dược phẩm, đúng, muốn gặt hái lợi ích tất nỗ lực Để làm điều đó, cần độc quyền bán sản xuất sản phẩm khoảng thời gian hợp lý với mức giá không để bù lại chi phí mà tạo lợi nhuận đủ để nghiên cứu phát triển thêm Nếu khơng có quyền đó, đối thủ cạnh tranh tổng hợp sản phẩm mà khơng phải chịu chi phí thiết kế phát triển Bằng sáng chế cho phép cơng ty độc quyền sử dụng lợi nhuận loại dược phẩm với thời hạn hạn chế Để đạt sáng chế, công ty phải nộp nộp đơn Điều cho thấy dược phẩm gì, sử dụng làm tổng hợp Đây khơng phải cơng việc đơn giản Mỗi quốc gia có sáng chế riêng, cơng ty phải định xác quốc gia họ tiếp thị loại thuốc sau nộp sáng chế có liên quan Luật sáng chế xác khác quốc gia Do đó, việc nộp sáng chế tốt cho luật sư sáng chế luật sư chuyên gia lĩnh vực Chi phí nỗ lực liên quan đến việc có sáng chế từ quốc gia khác giảm theo hai cách Thứ nhất, nộp đơn xin sáng chế cho Văn phòng Sáng chế Châu Âu (EPO) Nếu phê duyệt, sáng chế châu Âu cấp, sau chuyển đổi sang sáng chế cụ thể quốc gia liên quan đến quốc gia thuộc Công ước Sáng chế Châu Âu (EPC) Có 27 quốc gia người nộp đơn định có số 27 sáng chế cá nhân nên đưa Cách tiếp cận thứ hai nộp đơn quốc tế định nhiều số 122 quốc gia đăng ký Hiệp ước Hợp tác Sáng chế (PCT) Báo cáo tìm kiếm quốc tế (ISR) Báo cáo xét nghiệm sơ quốc tế (IPER) lấy, sau sử dụng xin cấp sáng chế từ quốc gia riêng lẻ Khơng có PCT sáng chế quốc tế trao, báo cáo nhận giúp đỡ người nộp đơn để định đơn xin cấp sáng chế cho quốc gia thành cơng Một sáng chế đệ trình, quan quyền tác giả sáng chế định xem tuyên bố lạ liệu chúng có đáp ứng yêu cầu cần thiết cho quan sáng chế hay khơng Một quy tắc vàng phổ qt thông tin cung cấp không tiết lộ trước đây, in ấn miệng Kết là, công ty dược phẩm tiết lộ công việc họ sau cấu trúc liên quan cấp sáng chế cách an toàn Điều quan trọng sáng chế nộp sớm tốt Đó cạnh tranh cơng ty dược phẩm mà công ty phát công ty phát cơng ty đối thủ vài tuần vài tháng sau Điều có nghĩa sáng chế đệ trình tác nhân loạt tác nhân tìm thấy có hoạt động đáng kể Thơng thường, sáng chế đệ trình trước nhóm nghiên cứu có hội để bắt đầu tất xét nghiệm tiền lâm sàng mở rộng cần tiến hành loại thuốc Nó chí khơng có tổng hợp tất cấu trúc có ý định thực Do đó, nhóm nghiên cứu khơng có vị trí để xác định hợp chất cụ thể loạt cấu trúc ứng cử viên thuốc tốt Do đó, hầu hết sáng chế thiết kế để bao gồm loạt hợp chất thuộc lớp kết cấu cụ thể cấu trúc cụ thể Ngay cấu trúc cụ thể xác định ứng cử viên thuốc tốt nhất, tốt viết sáng chế để bao gồm loạt chất tương tự Điều ngăn cản công ty đối thủ thực tương tự gần giống với cấu trúc định bán cạnh tranh Tất cấu trúc cần bảo hộ sáng chế phải rõ sáng chế, cần số đại diện mô tả chi tiết Bằng sáng chế hầu chạy 20 năm sau ngày nộp đơn Điều nghe hợp lý, phải nhớ khoảng thời gian bảo vệ thời điểm nộp đơn, từ thời điểm thuốc xuất thị trường Một giai đoạn bảo vệ sáng chế đáng kể bị thời gian cần thiết cho thử nghiệm tiền lâm sàng, thử nghiệm lâm sàng phê duyệt quy định Điều thường liên quan đến giai đoạn 6-10 năm Trong số trường hợp, giai đoạn đe doạ lâu hơn, trường hợp cơng ty định từ bỏ dự án thời hạn bảo hộ sáng chế coi ngắn để có lợi nhuận cao Điều minh hoạ điểm mà tất sáng chế dẫn đến sản phẩm thành công mặt thương mại Thu nhập từ thuốc thành công quan trọng khả tồn mặt tài cơng ty mà khoản toán trả trước trở thành xu hướng gia tăng ngành dược phẩm loại thuốc gần đến hết thời gian cấp sáng chế Các công ty liên quan đến công ty dược phẩm làm thỏa thuận với nhà sản xuất chuyên sản xuất loại thuốc thuốc generic Nhà sản xuất chung nhận khoản tiền đồng ý trì hỗn việc sản xuất phiên chung cho khoảng thời gian thỏa thuận (thường năm), cho phép người phát minh thu thêm vài tháng thu nhập Một lý cho xu hướng thực tế sáng chế nhiều phân tử ma túy có lợi nhuận nhỏ chạy giai đoạn 2010-14 Vì có thuốc có mặt thị trường, nên điều trở nên tiếng sáng chế khiến nhiều công ty dược phẩm lớn phải cân nhắc lại chiến lược kinh doanh họ Nhiều công ty gia công dự án cho công ty khác tập trung nhiều vào việc nghiên cứu quy trình phân phối ma túy liệu pháp phối hợp sử dụng loại thuốc có Bằng sáng chế đưa để bao gồm sản phẩm cụ thể, sử dụng thuốc sản phẩm, tổng hợp sản phẩm, hoặc, tốt hơn, ba khía cạnh Việc đưa sáng chế bao gồm việc tổng hợp sản phẩm mang lại bảo vệ sáng chế không tốt Một cơng ty đối thủ có khả phát triển tổng hợp khác cho cấu trúc sau bán cách hợp pháp Một vấn đề khu vực sáng chế chiral chuyển đổi Trong giai đoạn 1983-87, 30% thuốc chấp thuận enantiomers túy, 29% racemates, 41% achiral Ngày nay, hầu hết loại thuốc tiếp cận thị trường achiral enantiomers tinh khiết Vấn đề với racemates enantiomer thường có mức độ khác hoạt động Hơn nữa, enantiomers thường khác cách chúng chuyển hóa phản ứng phụ chúng Do đó, tốt để thị trường enantiomer túy racemate Vấn đề chuyển mạch chiral liên quan chủ yếu đến loại thuốc racemic đưa thị trường nhiều năm đến gần cuối đời sáng chế họ Bằng cách chuyển sang enantiomer túy, cơng ty lập luận phát minh đưa sáng chế Thời điểm quan trọng lý tưởng cơng ty muốn có enantiomer túy tiếp cận thị trường giống sáng chế racate ban đầu hết hạn Tuy nhiên, họ phải chứng minh enantiomer túy cải tiến racate ban đầu họ dự kiến biết racate cấp sáng chế ban đầu Sự đánh giá đầy đủ chất đồng phân có tính chất sinh học khác thực năm 1980, thiết bị chuyển mạch chiral thường thực loại thuốc racemic đưa thị trường trước ngày Không thể đăng ký loại thuốc dạng racemic ngày hơm sau mong muốn tiếp thị sau chất đồng phân tinh khiết, vấn đề stereoisomerism thực tế thiết lập Bupivacaine ví dụ loại thuốc chiral thành lập trải qua chuyển đổi chiral Nó thuốc gây tê cục lâu dài sử dụng thuốc tê tủy sống gây tê ngồi màng cho việc sinh đẻ thay hơng, hành vi cách ngăn kênh ion natri sợi thần kinh Thật khơng may, ảnh hưởng đến tim, ngăn ngừa sử dụng để tiêm tĩnh mạch Chất đồng phân S bupivacaine gọi levobupivacaine (Hình 15.4) Nó có tác dụng phụ nghiêm trọng thuốc an thần an tồn Các ví dụ khác thuốc chuyển đổi chiral bao gồm salbutamol omeprazole Armodafinil (Hình 15.4) ví dụ khác chuyển đổi chiral phê duyệt năm 2007 để điều trị chứng buồn ngủ mức Nó chất đồng phân modafinil racemic Bằng sáng chế đưa loại thuốc có tiếp thị muối mới, công thức thay đổi cách đáng kể Cuối cùng, có công ty dược phẩm phát triển thuốc cấp sáng chế thuốc thú y thuốc người Mối đe dọa lan rộng sáng chế thành tựu ngành dược phẩm liên quan đến quy tắc gọi Các khía cạnh liên quan đến thương mại quyền sở hữu trí tuệ (TRIPS) Tổ chức Thương mại Thế giới (WTO) đưa Theo quy tắc quốc gia cấp cho công ty giấy phép bắt buộc để sản xuất loại thuốc cấp sáng chế nước phải đối mặt với khủng hoảng sức khỏe quốc gia Năm 2012, Ấn Độ sử dụng quy tắc phép công ty generics sản xuất thuốc chống ung thư sorafenib cấp sáng chế với phần chi phí xem thuốc tiết kiệm sống Điều đặt tiền lệ dẫn đến loại thuốc tiết kiệm sống có nguy tương tự giấy phép bắt buộc Nếu vậy, có nguy ngành dược phẩm cắt giảm cam kết việc thiết kế loại thuốc chống ung thư 2.2 Các vấn đề pháp lý 2.2.1 Quá trình quy định Các quan quản lý Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FAO) Cơ quan Thẩm định Châu Âu Thẩm định Sản phẩm Dược (EMEA) Châu Âu có hiệu lực cơng ty dược phẩm tin có loại thuốc có ích Trước thử nghiệm lâm sàng bắt đầu, cơng ty phải đưa kết nghiên cứu khoa học tiền lâm sàng đến quan quản lý có liên quan Tại Hoa Kỳ, hình thức Miễn trừ Điều tra Đơn Thuốc (IND), tài liệu mật gửi tới FDA IND nên chứa thơng tin hóa học, sản xuất, kiểm soát chất lượng thuốc, thông tin dược học, dược động học độc tính FDA đánh giá thơng tin sau định liệu thử nghiệm lâm sàng bắt đầu hay khơng Cuộc đối thoại tiếp tục FDA công ty suốt thử nghiệm lâm sàng Bất kỳ kết bất lợi phải báo cáo cho FDA, người thảo luận với công ty xem liệu thử nghiệm nên dừng lại Nếu thử nghiệm lâm sàng diễn suôn sẻ, công ty áp dụng cho quan quản lý để chấp thuận tiếp thị Tại Hoa Kỳ, điều bao gồm việc đệ trình Đơn Thuốc Mới (NDA) tới FDA; Châu Âu, việc nộp tương đương gọi Đơn Đăng ký Cho phép Tiếp thị (MAA) Một NDA MAA thường 400-700 khối lượng với khối lượng chứa 400 trang! Đơn phải nêu rõ loại thuốc dùng để làm gì, với chứng khoa học lâm sàng tính hiệu an tồn Nó nên cung cấp chi tiết hóa học sản xuất thuốc, kiểm sốt phân tích áp dụng để đảm bảo thuốc có chất lượng ổn định Bất kỳ tài liệu quảng cáo tiếp thị phải gửi để đảm bảo có tun bố xác thuốc quảng bá cho mục đích sử dụng Việc dán nhãn chế phẩm phải chấp thuận để đảm bảo hướng dẫn bác sĩ chế hoạt động thuốc, tình y tế cần sử dụng, mức độ tần suất dùng thuốc xác Các phản ứng phụ xảy ra, độc tính tác dụng gây nghiện cần chi tiết, biện pháp phòng ngừa đặc biệt cần thiết (ví dụ: tránh dùng thuốc tương tác với chế phẩm) FDA có tra viên đến nhà nghiên cứu lâm sàng để đảm bảo hồ sơ họ phù hợp với quy định NDA, bệnh nhân bảo vệ đầy đủ Cuối cùng, thư phê duyệt trao cho công ty sản phẩm đưa ra, FDA tiếp tục theo dõi việc quảng cáo sản phẩm, thông tin thêm phản ứng phụ bất thường Khi NDA thông qua, sửa đổi tổng hợp phân tích sản phẩm thuốc phải phê duyệt Trong thực tế, điều có nghĩa nhà sản xuất gắn bó với tuyến đường mơ tả NDA hồn thiện hơn, thay xem xét tuyến đường thay NDA viết tắt nộp nhà sản xuất người muốn thị trường biến thể chung loại thuốc phê duyệt mà đời sống sáng chế họ hết hạn Nhà sản xuất yêu cầu nộp thông tin hóa học sản xuất chứng minh sản phẩm so sánh với sản phẩm phê duyệt Thuật ngữ thực thể hóa học (NCE) thực thể phân tử (NME) đề cập đến cấu trúc thuốc Trong năm 1960, khoảng 70 NCEs có mặt thị trường năm, đến năm 1971, số lượng NCEs giảm xuống 30 Một phần quy định kiểm tra nghiêm ngặt đưa sau thảm hoạ thalidomide Một yếu tố số lượng hợp chất chì giảm vào thời điểm Từ năm 1970, có nhấn mạnh hiểu biết chế bệnh thiết kế loại thuốc theo cách khoa học Mặc dù cách tiếp cận chắn mang tính khoa học so với cách tiếp cận thử nghiệm sai sót trước đây, số lượng người NCEs tiếp cận thị trường thấp Năm 2002, có 18 NCEs FDA chấp thuận 13 EMEA 15.2.2.2 Thuốc theo dõi nhanh thuốc Orphan (Fast-tracking and orphan drugs) Các quy định nhiều quan quản lý bao gồm khả theo dõi nhanh số loại thuốc, để họ tiếp cận thị trường nhanh tốt Việc theo dõi nhanh thực cách yêu cầu số nhỏ thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II giai đoạn III trước thuốc đưa để phê duyệt Việc theo dõi nhanh thực loại thuốc cho thấy hứa hẹn cho bệnh mà khơng có liệu pháp tồn cho loại thuốc có lợi khác biệt so với loại thuốc có điều trị bệnh sống bệnh ung thư Một ví dụ thuốc theo dõi nhanh oseltamivir (Tamiflu) để điều trị bệnh cúm Thuốc Orphan thuốc có hiệu chống lại vấn đề y tế tương đối gặp Ở Mỹ, loại thuốc Orphan xác định loại dùng cho 200.000 người Bởi có thị trường nhỏ cho loại thuốc này, công ty dược phẩm có khả thu lợi ích tài to lớn định khơng phát triển tiếp thị loại thuốc mồ cơi Vì vậy, ưu đãi tài thương mại trao cho cơng ty để khuyến khích phát triển tiếp thị loại thuốc Thái độ công ty dược phẩm loại thuốc trẻ mồ cơi thay đổi sau thành cơng trị liệu tài imatinib - thuốc tránh thai thiết kế chống lại dạng ung thư đặc biệt Mặc dù khơng có nhiều bệnh nhân mắc bệnh mồ cơi cụ thể ước tính có hàng chục triệu bệnh nhân châu Âu bị số loại bệnh mồ cơi có thị trường đáng kể để khai thác 2.2.3 Phòng thí nghiệm, sản xuất thực hành lâm sàng tốt Thực hành phòng thí nghiệm tốt (GLP) Thực tiễn tốt sản xuất (GMP) quy tắc thực hành khoa học cho phòng thí nghiệm cơng ty dược phẩm nhà máy sản xuất Chi tiết tiêu chuẩn khoa học cần thiết công ty phải chứng minh với quan quản lý tuân thủ tiêu chuẩn Các quy định GLP áp dụng cho phòng thí nghiệm nghiên cứu khác liên quan đến dược phẩm, chuyển hóa ma túy, nghiên cứu độc tính Quy định GMP áp dụng cho nhà máy sản xuất phòng thí nghiệm phát triển hóa học Chúng bao gồm thủ tục sản xuất khác sử dụng sản xuất thuốc, thủ tục sử dụng để đảm bảo sản phẩm có chất lượng cao cách quán Là phần quy định GMP, công ty dược phẩm cần phải thành lập đơn vị kiểm soát chất lượng độc lập theo dõi nhiều yếu tố bao gồm đào tạo nhân viên, mơi trường làm việc, quy trình vận hành, hiệu chuẩn dụng cụ, bảo quản theo lô, ghi nhãn kiểm soát chất lượng tất dung môi, chất trung gian, thuốc thử sử dụng quy trình Các quy trình phân tích sử dụng để kiểm tra sản phẩm cuối phải xác định, đặc điểm cần phải đáp ứng Mỗi lô sản phẩm sản xuất phải lấy mẫu để đảm bảo qua đặc điểm cụ thể Các hướng dẫn hoạt động văn phải đặt chỗ cho tất thiết bị đặc biệt (ví dụ máy sấy đơng khơ) quy trình vận hành tiêu chuẩn (SOPs) phải viết cho việc sử dụng, hiệu chuẩn bảo trì thiết bị Phải có giấy tờ chi tiết xác quy trình để kiểm tra quan quản lý Điều bao gồm hồ sơ hiệu chuẩn bảo dưỡng, kiểm tra sản phẩm, hồ sơ lô, hồ sơ sản xuất chính, hàng tồn kho, báo cáo phân tích, nhật ký làm thiết bị, thu hồi lô hàng khiếu nại khách hàng Mặc dù việc giữ hồ sơ quan trọng, thủ tục giấy tờ liên quan làm giảm đổi trình sản xuất Các nhà điều tra tham gia vào nghiên cứu lâm sàng phải chứng minh họ thực cơng việc theo Các quy tắc Thực hành lâm sàng Tốt (GCP) Các quy định đòi hỏi phải có nhân viên phù hợp, sở vật chất thiết bị cho công việc cần thiết, địa điểm thử nghiệm phải phê duyệt Cũng phải có chứng quyền lợi ích bệnh nhân bảo vệ cách Tại Hoa Kỳ, chấp thuận đưa Ban Đánh giá Thể chế (IRB) Trong công việc tiến hành, quan quản lý tiến hành kiểm tra liệu để đảm bảo hành vi sai trái nghiên cứu (ví dụ đạo văn, giả mạo liệu, thủ tục nghiên cứu kém, v.v.) Tại Anh, Hội đồng Y khoa tổng hợp Hiệp hội Công nghiệp Dược phẩm Anh kỷ luật nhà nghiên cứu phi đạo đức Các vấn đề xuất áp lực nhà nghiên cứu để đạt kết nhanh tốt Điều dẫn đến định vội vã, dẫn đến sai sót thủ tục suy nghĩ khơng tốt Cũng có cá nhân cố tình giả mạo kết cắt góc Đơi mối quan hệ cá nhân chứng minh vấn đề Các nhà điều tra phải đối mặt với khó khăn khó khăn làm tốt cho bệnh nhân trì thủ tục nghiên cứu tốt Bệnh nhân đánh lừa bác sỹ lâm sàng họ tuyệt vọng để chữa trị làm sai lệch tình trạng thực tế họ để tham gia vào thử nghiệm Các bệnh nhân khác biết có thuốc họ phân tích để xem họ nhận giả dược thuốc 2.2.4 Phân tích chi phí so với lợi ích Một loại thuốc cấp phép thành cơng đạt thị trường có trở ngại khác để đàm phán - phân tích chi phí lợi ích thực quan phủ cá thể Ví dụ: Viện Y tế Quốc gia Y tế Anh Quốc (NICE) xác định liệu loại thuốc nên Sở Y tế Quốc gia sử dụng dùng thuốc chống ung thư chấp thuận lapatinib, dasatinib, sorafenib, nilotinib, bevacizumab , temsirolimus Quyết định NICE có ảnh hưởng đáng kể kinh tế doanh thu dược phẩm tồn giới, 60 quốc gia khác áp dụng hướng dẫn NICE thực phân tích chi phí / lợi ích họ KEY POINTS (NHỮNG ĐIỂM CHÍNH) : • Bằng sáng chế đưa loại thuốc hữu ích xác định Chúng bao gồm lớp cấu trúc hợp chất cấu trúc đơn lẻ • Một khoảng thời gian đáng kể sáng chế bị thời gian đưa thuốc thị trường • Bằng sáng chế bao gồm cấu trúc, sử dụng thuốc, phương pháp tổng hợp chúng • Các quan có thẩm quyền chịu trách nhiệm phê duyệt việc bắt đầu thử nghiệm lâm sàng cấp phép cho loại thuốc cho thị trường • Các loại thuốc hứa hẹn khu vực khơng có liệu pháp theo dõi nhanh • Ưu đãi đặc biệt dành cho cơng ty để phát triển loại thuốc Orphan Đây loại thuốc có hiệu bệnh • Các công ty dược phẩm phải tuân thủ quy tắc thực hành chuyên nghiệp gọi Thực tiễn tốt phòng thí nghiệm, Thực hành sản xuất tốt Thực hành lâm sàng tốt HÓA CHẤT VÀ QUY TRÌNH PHÁT TRIỂN 3.1 Phát triển hóa chất Một hợp chất phía trước cho xét nghiệm tiền lâm sàng, cần thiết để bắt đầu phát triển tổng hợp quy mô lớn sớm tốt Đây gọi phát triển hóa học thực phòng thí nghiệm chun biệt Để bắt đầu, lượng thuốc thu cách nhân rộng tuyến đường tổng hợp mà phòng thí nghiệm nghiên cứu sử dụng Về lâu dài, nhiên, tuyến đường thường chứng minh khơng thích hợp cho sản xuất quy mơ lớn Cái có vài nguyên nhân Trong pha nghiên cứu phát thuốc, trọng tâm sản xuất nhiều hợp chất khác tốt ngắn tốt Năng suất không quan trọng miễn có đủ vật liệu thu để thử nghiệm Các phản ứng thực quy mơ nhỏ, có nghĩa chi phí tầm thường, thuốc thử đắt tiền vật liệu bắt đầu sử dụng Các chất phản ứng nguy hại, dung môi, vật liệu khởi đầu sử dụng số lượng nhỏ liên quan Các ưu tiên phát triển hóa học khác Một lộ trình tổng hợp phải thiết kế đơn giản, an toàn, rẻ, hiệu quả, suất cao, có số bước tổng hợp tối thiểu, cung cấp sản phẩm chất lượng cao quán đáp ứng yêu cầu độ tinh khiết xác định trước Trong trình phát triển hóa học, điều kiện cho phản ứng tuyến tổng hợp nghiên cứu kỹ lưỡng biến đổi nhằm đạt suất độ tinh khiết cao Các dung môi, thuốc thử chất xúc tác khác thử Nghiên cứu tác động nhiệt độ, áp suất, thời gian phản ứng, chất phản ứng mức chất phản ứng, nồng độ, phương pháp bổ sung Xem xét đưa cho ưu tiên cần thiết cho quy mơ-up Ví dụ, tổng hợp ban đầu aspirin từ axit salicylic liên quan đến acetyl hóa với acetyl clorua (Hình 15.5) Thật khơng may, sản phẩm phụ từ axit clohiđric, có tính ăn mòn nguy hiểm môi trường Một tổng hợp tốt bao gồm anhydrit acetic tác nhân acylating Sản phẩm phụ hình thành acid acetic, khơng có tính chất khơng mong muốn axit clohiđric tái chế Do đó, điều kiện phản ứng cuối cho giai đoạn tổng hợp hồn tồn khác so với điều kiện ban đầu, chí cần phải loại bỏ tổng hợp ban đầu tạo lộ trình hồn tồn khác Một điều kiện phản ứng cho giai đoạn tối ưu hóa, q trình cần phải mở rộng Các ưu tiên chi phí, an tồn, độ tinh khiết, suất Cần tránh thay dung mơi hóa chất đắt tiền độc hại chất thay rẻ hơn, an toàn Các quy trình thử nghiệm phải sửa đổi Một số hoạt động thực quy mô nghiên cứu không thực tế quy mô lớn Chúng bao gồm việc sử dụng tác nhân làm khô, thiết bị bay quay, ống phân cách Các thủ tục thay quy mô lớn cho hoạt động này, tương ứng, loại bỏ nước azeotrope, chưng cất, khuấy giai đoạn khác Có vài giai đoạn phát triển hóa học Trong giai đoạn cần khoảng kilơgam thuốc để kiểm tra độc tính kiểm tra độ ổn định ngắn hạn, nghiên cứu phân tích phát triển dược phẩm Thơng thường, tuyến tổng hợp ban đầu phát triển nhanh chóng mở rộng để sản xuất số lượng vật liệu này, thời gian cốt lõi Giai đoạn để sản xuất khoảng 10 kg cho xét nghiệm độc tính lâu dài, cho nghiên cứu xây dựng Một số tài liệu sử dụng cho giai đoạn I thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn thứ ba liên quan đến quy mơ đến nhà máy thí điểm, nơi có khoảng 100 kg chuẩn bị cho giai đoạn II giai đoạn III thử nghiệm lâm sàng Do khoảng thời gian liên quan, q trình hóa học sử dụng để tổng hợp thuốc giai đoạn khác biệt rõ rệt so với giai đoạn Tuy nhiên, điều quan trọng chất lượng độ tinh khiết thuốc giữ nguyên không đổi cho tất nghiên cứu ngồi Do đó, ưu tiên hàng đầu phát triển hóa học để tối ưu hóa bước cuối tổng hợp để phát triển quy trình purifi cation mà cung cấp cho sản phẩm chất lượng cao Các đặc điểm kỹ thuật sản phẩm cuối xác định xác định xét nghiệm phân tích khác tiêu chuẩn độ tinh khiết yêu cầu Các định nghĩa xác định giới hạn cho loạt thuộc tính, chẳng hạn điểm nóng chảy, màu sắc dung dịch, kích thước hạt, đa hình, độ pH Nên xác định độ tinh khiết hoá học độ tinh khiết hoá học sản phẩm, phải xác định diện tạp chất dung môi chúng có mức độ lớn 1% Các giới hạn cho phép hợp chất khác tỷ lệ thuận với độc tính chúng Ví dụ, thông số cụ thể cho ethanol, methanol, thủy ngân, natri chì 2%, 0,05%, ppm, 300 ppm ppm tương ứng Các hợp chất gây ung thư, chẳng hạn benzene chloroform, nên vắng mặt hồn tồn, có nghĩa thực tế chúng khơng sử dụng làm dung môi thuốc thử giai đoạn cuối trình tổng hợp Tất lô tương lai thuốc phải đáp ứng quy định cụ thể Một giai đoạn cuối tối ưu hóa, cơng việc phát triển tương lai xem xét để tối ưu hóa thay đổi giai đoạn đầu tổng hợp (Hộp 15.2) Trong số chương trình phát triển, cấu trúc ban đầu xác định triển vọng lâm sàng hứa hẹn thay cấu trúc khác cho thấy thuộc tính tốt Cấu trúc tương tự gần giống hợp chất ban đầu, thay đổi có tác động triệt để vào phát triển hóa học đòi hỏi điều kiện hồn tồn khác để tối đa hoá sản lượng cho bước tổng hợp 3.2 Phát triển quy trình Phát triển quy trình nhằm đảm bảo số lượng phản ứng tuyến tổng hợp nhỏ tốt tất giai đoạn riêng lẻ trình tích hợp với nhau, để tồn q trình tổng hợp chạy cách trơn tru hiệu quy mơ sản xuất Mục đích để giảm số lượng hoạt động mức tối thiểu Ví dụ, thay lập chất trung gian chuỗi tổng hợp, tốt đưa vào dung dịch trực tiếp từ bình phản ứng sang cho bước Lý tưởng nhất, bước lọc thực sản phẩm cuối Các vấn đề mơi trường an tồn quan trọng Cần thận trọng để giảm thiểu nguy hóa chất mơi trường xung quanh, việc tái chế hoá học thực nhiều tốt Việc sử dụng 'công nghệ xanh' hóa điện, quang hóa, siêu âm, lò vi sóng giải vấn đề mơi trường tiềm ẩn Giữ chi phí thấp ưu tiên cao kinh tế để chạy trình cho số lượng lớn lô lớn sản xuất số lượng lớn lô nhỏ Chăm sóc cực đoan phải thực an toàn Bất kỳ tai nạn nhà máy sản xuất có khả thảm họa lớn, phải tuân thủ nghiêm ngặt quy trình an tồn giám sát chặt chẽ q trình hoạt động Tuy nhiên, ưu tiên hàng đầu sản phẩm cuối phải sản xuất với độ tinh khiết cao nhằm đạt yêu cầu kỹ thuật Quá trình phát triển nhiều nhằm tối ưu hóa q trình cho hợp chất cụ thể Nếu cấu trúc ban đầu bị bỏ rơi lợi ích tương tự khác, q trình phải xem xét lại hoàn toàn Các quan quản lý yêu cầu lô sản phẩm phải phân tích để đảm bảo đáp ứng yêu cầu kỹ thuật tất tạp chất có 1% xác định, xác định định lượng Việc xác định tạp chất gọi trình lọc tạp chất thường liên quan đến phân lập chúng phương pháp chuẩn độ HPLC, quang phổ NMR quang phổ khối để xác định cấu trúc chúng 3.3 Lựa chọn ứng cử viên thuốc Các vấn đề liên quan đến phát triển q trình hóa học q trình ảnh hưởng đến việc lựa chọn ứng cử viên đưa vào phát triển thuốc Nếu rõ ràng cấu trúc đặc biệt gây vấn đề cho việc sản xuất quy mơ lớn, lựa chọn cấu trúc thay gây cố hơn, hoạt động 3.4 Sản phẩm tự nhiên Khơng phải tất thuốc tổng hợp đầy đủ Nhiều sản phẩm tự nhiên có cấu trúc phức tạp khó tốn để tổng hợp quy mô công nghiệp Chúng bao gồm loại thuốc penicillin, morphine, paclitaxel (Taxol) Các hợp chất thu hoạch từ nguồn tự nhiên chúng - q trình tẻ nhạt, tốn nhiều thời gian tốn kém, lãng phí nguồn tài nguyên thiên nhiên Ví dụ, bốn cành trưởng thành phải cắt giảm để có đủ paclitaxel để điều trị bệnh nhân! Hơn nữa, số lượng chất tương tự cấu trúc thu từ thu hoạch hạn chế Các thủ tục bán tổng hợp đơi gặp rắc rối Điều thường liên quan đến việc thu hoạch chất trung gian sinh học từ nguồn tự nhiên, hợp chất cuối Chất trung gian sau chuyển đổi thành sản phẩm cuối cách tổng hợp thông thường Cách tiếp cận có hai lợi Thứ nhất, chất trung gian dễ dàng chiết xuất với suất cao thân sản phẩm cuối Thứ hai, cho phép khả tổng hợp phép tương tự sản phẩm cuối Các penicillin bán tổng hợp minh hoạ cho cách tiếp cận Một ví dụ gần paclitaxel Nó sản xuất cách chiết 10-deacetylbaccatin III từ kim thủy tùng, sau tiến hành tổng hợp bốn giai đoạn (Hình 15.6) KEY POINTS (NHỮNG ĐIỂM CHÍNH) : • Phát triển hóa học liên quan đến phát triển đường tổng hợp phù hợp cho tổng hợp quy mô lớn loại thuốc • Các ưu tiên phát triển hóa học phát triển lộ trình tổng hợp đơn giản, an tồn, rẻ, hiệu quả, có số bước tổng hợp tối thiểu cung cấp sản phẩm đạt chất lượng cao đáp ứng yêu cầu kỹ thuật độ tinh khiết xác định trước • Ưu tiên phát triển hóa học xác định quy cách độ tinh khiết thuốc đưa quy trình tinh chế đáp ứng yêu cầu • Quá trình phát triển nhằm mục đích phát triển quy trình sản xuất an tồn, hiệu quả, kinh tế, thân thiện với môi trường cung cấp sản phẩm có suất chất lượng phù hợp để đáp ứng quy định độ tinh khiết • Thuốc thu từ nguồn tự nhiên thường sản xuất cách thu hoạch nguồn tự nhiên thông qua phương pháp bán tổng hợp ... phương pháp tối ưu NỘI DUNG : KHẢO SÁT KHÁM PHÁ THUỐC : CHƯƠNG THIẾT KẾ THUỐC : TỐI ƯU HĨA TIẾP CẬN ĐÍCH TÁC ĐỘNG TỐI ƯU HĨA TÍNH ƯA NƯỚC/KHƠNG ƯA NƯỚC Các đặc tính ưa nước / không ưa nước loại thuốc. .. người tiếp cận thị trường Chi phí phát triển tổng thể trung bình cho loại thuốc gần ước tính 800 triệu la 444 triệu bảng - Ba vấn đề liên quan đến việc đưa thuốc vào thị trường Thứ nhất, thuốc. .. nhắm mục tiêu tác động thuốc đến tế bào mô cụ thể dẫn đến thuốc an tồn với tác dụng phụ • Thuốc liên kết với axit amin axit nucleic để nhắm mục tiêu tác động thuốc chống lại tế bào phát triển nhanh