Tối ưu hóa tiếp cận đích tác động và đưa thuốc ra thị trường

MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN .i LỜI CAM ĐOAN ii TÓM TẮT iii MỤC LỤC iv DANH SÁCH HÌNH CHƯƠNG vii DANH SÁCH HÌNH CHƯƠNG ix DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i CHƯƠNG MỞ ĐẦU CHƯƠNG LƯỢC KHẢO TÀI LIỆU 2.1 TỐI ƯU HĨA TÍNH ƯA NƯỚC/KHƠNG ƯA NƯỚC 2.1.1 Bao phủ nhóm phân cực để giảm độ phân cực .4 2.1.2 Thêm loại bỏ nhóm chức cực để thay đổi cực 2.1.3 Thay đổi nhóm không ưa nước để thay đổi cực 2.1.4 Sự thay đổi, N-alkyl để thay đổi giá trị pKa 2.1.5 Sự thay đổi gốc thơm để thay đổi giá trị pKa 2.1.6 Bioisosteres cho nhóm cực 2.2 LÀM CHO THUỐC KHÁNG ĐƯỢC SỰ THỐI HĨA HÓA HỌC VÀ ENZYME 2.2.1 Lá chắn vô trùng .7 2.2.2 Hiệu ứng điện tử sinh phẩm sinh học .7 2.2.3 Steric điện tử sửa đổi 2.2.4 Chuyển hóa chẹn blockers 2.2.5 Loại bỏ thay nhóm trao đổi chất dễ bị phá vỡ 10 2.2.6 Chuyển đổi nhóm 10 2.2.7 Sự biến đổi vòng gốc thay vòng 12 2.3 LÀM ỨC CHẾ TRAO ĐỔI CHẤT CỦA THUỐC 13 2.3.1 Kết hợp thuốc với chất dễ bị chuyển hóa 13 2.3.2 Thuốc tự hủy 14 2.4 TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC 14 2.4.1 Thuốc tác động đến tế bào khối u : “ tiềm kiếm tiêu diệt” 14 2.4.2 Nhiễm trùng đường tiêu hóa 15 2.4.3 Nhắm mục tiêu tác động vùng ngoại biên thay hệ thần kinh trung ương 15 2.4.4 Tác động gắn với màng tế bào 16 2.5 GIẢM ĐỘC TÍNH 16 2.6 TIỀN DƯỢC 17 2.6.1 Tiền dược để cải thiện độ thẩm thấu màng 18 2.6.2 Hợp chất để kéo dài hoạt động thuốc .20 2.6.3 Các hợp chất che dấu độc tính phản ứng phụ thuốc 22 2.6.4 Tiền dược có khả hòa tan nước thấp 22 2.6.5 Tiền dược để cải thiện khả hòa tan nước 23 2.6.6 Tiền dược sử dụng việc nhắm đến tác động thuốc .23 2.6.7 Tiền dược để tăng ổn định hóa học 24 2.6.8 Tiền dược kich hoạt tác nhân bên (tác nhân ngủ) 24 2.7 THUỐC LIÊN HỢP .25 2.7.1 Thuốc 'Sentry' 25 2.7.2 Địa hóa khu vực hoạt động thuốc 26 2.7.3 Tăng hấp thu 26 2.8 CÁC HỢP CHẤT NỘI SINH NHƯ THUỐC 26 2.8.1 Các chất dẫn truyền thần kinh (Neurotransmitters) 26 2.8.2 Hormone tự nhiên, peptide, protein thuốc .27 2.8.3 Kháng thể thuốc 29 2.9 PEPTIDE VÀ PEPTIDOMIMETICS TRONG THIẾT KẾ THUỐC .31 2.9.1 Peptidomimetics 32 2.9.2 Thuốc peptide 34 2.10 OLIGONUCLEOTIDES NHƯ THUỐC 35 CHƯƠNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 39 4.1 THỬ NGHIỆM TIỀN LÂM SÀNG VÀ LÂM SÀNG 39 4.1.1 Kiểm tra độc tính 39 4.1.2 Nghiên cứu chuyển hóa thuốc 41 4.1.3 Dược phẩm, công thức, thử nghiệm ổn định 43 4.1.4 Các thử nghiệm lâm sàng .44 4.2 CẤP BẰNG SÁNG CHẾ VÀ CÁC VẤN ĐỀ VỀ QUẢN LÝ 50 4.2.1 Bằng sáng chế 50 4.2.2 Các vấn đề pháp lý 54 4.3 HĨA CHẤT VÀ QUY TRÌNH PHÁT TRIỂN .58 4.3.1 Phát triển hóa chất 58 4.3.2 Phát triển quy trình 60 4.3.3 Lựa chọn ứng cử viên thuốc 61 4.3.4 Sản phẩm tự nhiên 61 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO .65 DANH SÁCH HÌNH CHƯƠNG Hình Tăng tính phân cực tác nhân chống nấm .4 Hình 2 Việc sử dụng chắn vô trùng để bảo vệ tác nhân chống thấp khớp D 1927 Hình Thay isosteric nhóm methyl với nhóm amin Hình Sửa đổi điện tử Steric mà làm cho lidocain gây tê cục dài lâu so với procain Hình Việc sử dụng chất thay flo chất chẹn chuyển hóa (X = H, CGP 52411; X = OH, chất chuyển hóa; X = F, CGP 53353) Hình Tolbutamide (X = Me; n = 3) chlorpropamide (X = Cl; n = 2) 10 Hình Salbutamol noradrenaline 11 Hình Metyl hóa trao đổi chất chất tương tự noradrenaline X biểu thị nguyên tử âm điện 11 Hình Ổn định methyl thơm dị hợp tử cách thêm nitơ vào vòng 13 Hình 10 Thêm nhóm methyl chuyển hóa dễ phân hủy để rút ngắn tuổi thọ thuốc 14 Hình 11 MitoQ đóng vai trò tiền dược .16 Hình 12 Thay đổi nhóm thơm để giảm độc tính 17 Hình 13 Thay đổi vị trí thay để giảm tác dụng phụ 17 Hình 14 Enalapril (R = Et); Enalaprilate (R = H) 18 Hình 15 Hiệu ứng cảm ứng ổn định việc rời khỏi nhóm 19 Hình 16 Các este carboxylic axit Cyclopropane tiền dược bioisosteres cho este α, β-không bão hòa .19 Hình 17 N-Demethylation hexobarbitone 19 Hình 18 Levodopa dopamine 20 Hình 19 Azathioprine hoạt động tiền dược cho 6-mercaptopurine (GS = glutathione) 20 Hình 20 Valium (diazepam) tiền dược cho nordazepam 21 Hình 21 Cycloguanil pamoate 21 Hình 22 Fluphenazine decanoate 22 Hình 23 Aspirin (R = COCH3) axit salicylic (R = H) .22 Hình 24 Pargyline tiền dược cho propiolaldehyde 22 Hình 25 Chloramphenicol (R = H) tiền dược chloramphenicol; cloramphenicol palmitate (R = CO(CH2)14CH3); cloramphenicol succinate (R = CO (CH2)2CO2H) 23 Hình 26 Clindamycin phosphate 23 Hình 27 Hetacillin ampicillin 24 Hình 28 Ức chế decodboxyl hóa levodopa 25 Hình 29 Metoclopramide .26 Hình 30 Protein PEGyl hóa 29 Hình 31 Ví dụ nhóm chức sử dụng để thay liên kết peptide 33 Hình 32 Thay đổi dư lượng tiếp xúc để tăng độ hòa tan nước 34 Hình 33 Các indan trisubstituted peptidomimetic cho chuỗi tripeptide α-helix .34 Hình 34 Goserelin (Zoladex) Các màu xanh da trời tăng sức đề kháng chuyển hóa lực thụ thể 35 Hình 35 Sửa đổi oligonucleotides .36 Y DANH SÁCH HÌNH CHƯƠNG Hình So sánh đường liều lượng điều trị gây chết người 40 Hình Fialuridine 41 Hình Thuốc loại bỏ khỏi thị trường hậu tác dụng phụ gặp 49 Hình 4 Levobupivacaine armodafinil 54 Hình Tổng hợp aspirin 59 Hình Tổng hợp, bán tổng hợp paclitaxel (Taxol) 62 DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT QSARs : Mối quan hệ cấu trúc định lượng The Lead * Compound : chất dẫn đầu ISR : Báo cáo tìm kiếm quốc tế IPER : Báo cáo xét nghiệm sơ quốc tế ADME : độ tan, hấp thu, phân bố, chuyển hóa tiết TRIPS : Quyền sở hữu trí tuệ Hydrophobic : kỵ nước HPLC : sắc ký lỏng hiệu cao FAO : Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ Hydrophilic / Hydrophobic : Ưa nước / Kỵ nước EMEA : Cơ quan Thẩm định Châu Âu Thẩm định Sản phẩm Dược Electron : Điện tử IND : Miễn trừ Điều tra Đơn Thuốc CNS (Central Nervous System) : hệ thống thần kinh trung ương AD : bệnh Alzheimer PEG : Polyethylene Glycol WTO : Tổ chức Thương mại Thế giới NDA : Đơn Thuốc Mới MAA : Đơn Đăng ký Cho phép Tiếp thị LD50 : liều chết đòi hỏi để giết 50% nhóm động vật NCE : Thuật ngữ thực thể hóa học NMR : quang phổ điện từ hạt nhân GMP : Thực hành tốt sản xuất HPLC : sắc ký lỏng hiệu cao SOPs : Các quy trình thao tác chuẩn PUMA : Ủy quyền Tiếp thị Sử dụng Nhi GCP : Các quy tắc Thực hành lâm sàng Tốt EPO : Văn phòng Sáng chế Châu Âu IRB : Ban Đánh giá Thể chế EPC : Công ước Sáng chế Châu Âu NICE : Viện Y tế Quốc gia Y tế Anh Quốc PCT : Hiệp ước Hợp tác Sáng chế GLP : Thực hành phòng thí nghiệm tốt CHƯƠNG MỞ ĐẦU Hòa bước tiến lên cơng nghiệp hóa đại hóa ,trong phát triển khơng ngừng khoa học kỹ thuật đại Mỗi góc độ tế bào xã hội ,chúng ta phải tự trang bị cho kiến thức để góp phần thúc đẩy phát triển chung xã hội ,cũng tránh quy luật đào thải xã hội Bên cạnh đó, trước kỷ XX, loại thuốc bao gồm chủ yếu thảo dược potions, kỷ XIX, nỗ lực nghiêm túc thực để cô lập lọc nguyên tắc hoạt động biện pháp khắc phục ) Sự thành cơng nỗ lực dẫn đến đời nhiều công ty dược phẩm mà biết ngày Kể từ đó, nhiều loại thuốc tự nhiên phát cấu trúc chúng xác định (ví dụ: morphine từ thuốc phiện, cocaine từ coca, quinin từ vỏ cinchona) Những sản phẩm tự nhiên tạo nỗ lực tổng hợp lớn, nơi nhà hóa học thực hàng ngàn chất tương tự nỗ lực cải thiện thiên nhiên cung cấp Phần lớn công việc thực sở thử nghiệm sai sót, kết thu cho thấy số nguyên tắc chung đằng sau thiết kế thuốc Một mơ hình tổng thể cho phát thuốc phát triển thuốc phát triển, yếu tố cao thử nghiệm lỗi liên quan đến trình Cơ chế mà loại thuốc làm việc mức độ phân tử hiểu nghiên cứu thuốc tập trung nhiều vào gọi chất dẫn đầu (the lead * compound) nguyên tắc hoạt động phân lập từ nguồn tự nhiên hợp chất tổng hợp chuẩn bị phòng thí nghiệm Tối ưu hóa tiếp cận đích tác động: Trong năm gần đây, hóa dược trải qua thay đổi mang tính cách mạng Những tiến nhanh chóng khoa học sinh học dẫn đến hiểu biết tốt cách thể hoạt động cấp độ tế bào phân tử Kết là, hầu hết dự án nghiên cứu ngành công nghiệp dược phẩm đại học bắt đầu cách xác định đích tác động phù hợp thể thiết kế loại thuốc tương tác với đích tác động Một hiểu biết cấu trúc chức đích tác động, chế mà tương tác với loại thuốc tiềm năng, quan trọng phương pháp Trong chương này, nghiên cứu chiến lược thiết kế sử dụng để chống lại rào cản đó, liên quan đến thay đổi thuốc Có phương pháp khác để giúp thuốc đạt tác động nó, bao gồm liên kết thuốc với polyme kháng thể, đóng gói chất mang polymer Nói chung, mục tiêu thiết kế loại thuốc hấp thụ vào máu, đạt tác động cách hiệu quả, đủ ổn định để tồn hệ tuần hoàn, loại bỏ khoảng thời gian hợp lý Tất nằm biểu ngữ dược động học thuốc Đưa thuốc thị trường : Chúng ta xem xét vấn đề khác cần giải trước thuốc hứa hẹn tìm đến phòng khám vào sản xuất đầy đủ Giai đoạn cuối có giá trị mặt thời gian tiền bạc so với khám phá chì thiết kế thuốc, nhiều loại thuốc rơi xuống bên đường Trung bình 10.000 kết cấu tổng hợp trình thiết kế ma túy, 500 người đạt thử nghiệm động vật, 10 người đạt thử nghiệm lâm sàng pha I có người tiếp cận thị trường Chi phí phát triển tổng thể trung bình cho loại thuốc gần ước tính 800 triệu đô la 444 triệu bảng Ba vấn đề liên quan đến việc đưa thuốc vào thị trường Thứ nhất, thuốc phải kiểm tra để đảm bảo an tồn hiệu quả, quản lý thời trang phù hợp Điều bao gồm thử nghiệm tiền lâm sàng lâm sàng bao gồm độc tính, chuyển hóa thuốc, ổn định, xây dựng, xét nghiệm dược lý Thứ hai, có nhiều sáng chế vấn đề pháp lý Thứ ba, thuốc phải tổng hợp với số lượng ngày tăng để thử nghiệm sản xuất cuối Đây lĩnh vực biết đến phát triển q trình hóa học trình Nhiều vấn đề phải giải song song Vì phải khơng ngừng nghiên cứu, tìm phương pháp tối ưu CHƯƠNG LƯỢC KHẢO TÀI LIỆU 2.1 TỐI ƯU HĨA TÍNH ƯA NƯỚC/KHƠNG ƯA NƯỚC Các đặc tính ưa nước / khơng ưa nước loại thuốc quan trọng ảnh hưởng đến độ tan, hấp thu, phân bố, chuyển hóa tiết (ADME) Các loại thuốc phân cực hay ưa nước xuyên qua màng tế bào ruột Một đường dùng tiêm, tiêm sử dụng với tác động nội bào chúng khơng qua màng tế bào Chúng có khả có nhóm chức phân cực làm cho chúng dễ bị ràng buộc với protein huyết tương, phản ứng liên hợp trình trao đổi chất II tiết nhanh Nhiều thuốc có tính khơng ưa nước khơng có khả hấp thu tốt Nếu chúng sử dụng đường uống, chúng bị hòa tan globules chất béo ruột bị hấp thu Nếu chúng tiêm, chúng khơng hòa tan máu bị mô mỡ lấy đi, dẫn đến mật độ lưu thông thấp Chúng quan sát thấy chất độc chuyển hóa có nhiều khả hình thành từ thuốc khơng ưa nước Tính chất khơng ưa nước thuốc đo thực nghiệm cách kiểm tra phân bố tương đối thuốc hỗn hợp n-octanol / nước Các phân tử hydrofobic thích hòa tan lớp n-octanol hệ này, phân tử ưa nước lại thích lớp nước Sự phân bố tương đối gọi hệ số phân chia (P) lấy từ phương trình sau: Các hợp chất hydrophobic có giá trị P cao, hợp chất ưa nước có giá trị P thấp Trong thực tế, giá trị log P thường sử dụng biện pháp hydrophobicity Các quy trình thử nghiệm khác để xác định log P bao gồm sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) thủ tục chuẩn độ mơ-đun tự động Cũng tính giá trị log P cho cấu trúc định cách sử dụng chương trình thích hợp Các ước tính gọi giá trị Clog P để phân biệt chúng với giá trị log P có nguồn gốc thực nghiệm Nhiều loại thuốc tồn cân dạng ion hố khơng bị ion hóa Tuy nhiên, log P đo phân bố tương đối lồi khơng bị ion hóa nước octanol Sự phân bố tương đối tất loài (cả ion hóa khơng ion hóa) cho log D Nói chung, cân hydrophilic / hydrophobic loại thuốc thay đổi cách thay đơn vị dễ tiếp cận Những thay đổi đặc biệt mở cho cách tiếp cận định lượng gọi mối quan hệ cấu trúc định lượng (QSARs), thảo luận Như biết, tính chất hydrophilic / hydrophobic loại thuốc yếu tố gây hấp thu thuốc sẵn có đường uống Khả sinh học phân tử có vai trò quan trọng tính khả dụng sinh học đường uống thủ thuật cứng nhắc mơ tả hữu ích việc cải thiện hấp thu thuốc 2.1.1 Bao phủ nhóm phân cực để giảm độ phân cực Các phân tử giảm độ phân cực cách bao phủ nhóm chức phân cực với nhóm alkyl acyl Ví dụ, rượu phenol chuyển đổi thành ête este, axit carboxylic chuyển đổi thành este amit, amin bậc thứ cấp chuyển thành amit amin amin bậc hai bậc ba Sự phân cực không bị thay nhóm phân cực, mà thêm nhóm alkyl khơng ưa nước - nhóm alkyl lớn có ảnh hưởng mạnh khơng ưa nước Người ta phải cẩn thận việc thay nhóm phân cực, chúng đóng vai trò quan trọng việc ràng buộc thuốc với đích Bao phủ nhóm giảm tương tác ràng buộc hoạt động thấp Nếu vậy, không nên bao phủ nhóm phân cực thời gian tạm thời để loại bỏ bao phủ thuốc hấp thu (mục 2.1.6) 2.1.2 Thêm loại bỏ nhóm chức cực để thay đổi cực Một nhóm chức cực thêm vào loại thuốc để tăng độ phân cực Ví dụ, thuốc kháng nấm Tioconazole sử dụng cho nhiễm trùng da khơng phân cực khơng hòa tan máu Việc giới thiệu nhóm hydroxyl cực nhiều vòng dị vòng cực dẫn tới thuốc kháng nấm hoạt tính đường uống Fluconazole, với độ tan tốt tăng hoạt tính chống lại nhiễm trùng hệ thống (nghĩa cung cấp máu) (Hình 2.1) Hình Tăng tính phân cực tác nhân chống nấm đầu tất xét nghiệm tiền lâm sàng mở rộng cần tiến hành loại thuốc Nó chí khơng có tổng hợp tất cấu trúc có ý định thực Do đó, nhóm nghiên cứu khơng có vị trí để xác định hợp chất cụ thể loạt cấu trúc ứng cử viên thuốc tốt Do đó, hầu hết sáng chế thiết kế để bao gồm loạt hợp chất thuộc lớp kết cấu cụ thể cấu trúc cụ thể Ngay cấu trúc cụ thể xác định ứng cử viên thuốc tốt nhất, tốt viết sáng chế để bao gồm loạt chất tương tự Điều ngăn cản công ty đối thủ thực tương tự gần giống với cấu trúc định bán cạnh tranh Tất cấu trúc cần bảo hộ sáng chế phải rõ sáng chế, cần số đại diện mơ tả chi tiết Bằng sáng chế hầu chạy 20 năm sau ngày nộp đơn Điều nghe hợp lý, phải nhớ khoảng thời gian bảo vệ thời điểm nộp đơn, từ thời điểm thuốc xuất thị trường Một giai đoạn bảo vệ sáng chế đáng kể bị thời gian cần thiết cho thử nghiệm tiền lâm sàng, thử nghiệm lâm sàng phê duyệt quy định Điều thường liên quan đến giai đoạn 6-10 năm Trong số trường hợp, giai đoạn đe doạ lâu hơn, trường hợp cơng ty định từ bỏ dự án thời hạn bảo hộ sáng chế coi ngắn để có lợi nhuận cao Điều minh hoạ điểm mà tất sáng chế dẫn đến sản phẩm thành công mặt thương mại Thu nhập từ thuốc thành công quan trọng khả tồn mặt tài cơng ty mà khoản toán trả trước trở thành xu hướng gia tăng ngành dược phẩm loại thuốc gần đến hết thời gian cấp sáng chế Các công ty liên quan đến công ty dược phẩm làm thỏa thuận với nhà sản xuất chuyên sản xuất loại thuốc thuốc generic Nhà sản xuất chung nhận khoản tiền đồng ý trì hỗn việc sản xuất phiên chung cho khoảng thời gian thỏa thuận (thường năm), cho phép người phát minh thu thêm vài tháng thu nhập Một lý cho xu hướng thực tế sáng chế nhiều phân tử ma túy có lợi nhuận nhỏ chạy giai đoạn 2010-14 Vì có thuốc có mặt thị trường, nên điều trở nên tiếng sáng chế khiến nhiều công ty dược phẩm lớn phải cân nhắc lại chiến lược kinh doanh họ Nhiều công ty gia công dự án cho công ty khác tập trung nhiều vào việc nghiên cứu quy trình phân phối ma túy liệu pháp phối hợp sử dụng loại thuốc có Bằng sáng chế đưa để bao gồm sản phẩm cụ thể, sử dụng thuốc sản phẩm, tổng hợp sản phẩm, hoặc, tốt hơn, ba khía cạnh Việc đưa sáng chế bao gồm việc tổng hợp sản phẩm mang lại bảo vệ sáng chế không tốt Một cơng ty đối thủ có khả phát triển tổng hợp khác cho cấu trúc sau bán cách hợp pháp Một vấn đề khu vực sáng chế chiral chuyển đổi Trong giai đoạn 1983-87, 30% thuốc chấp thuận enantiomers túy, 29% racemates, 41% achiral Ngày nay, hầu hết loại thuốc tiếp cận thị trường achiral enantiomers tinh khiết Vấn đề với racemates enantiomer thường có mức độ khác hoạt động Hơn nữa, enantiomers thường khác cách chúng chuyển hóa phản ứng phụ chúng Do đó, tốt để thị trường enantiomer túy racemate Vấn đề chuyển mạch chiral liên quan chủ yếu đến loại thuốc racemic đưa thị trường nhiều năm đến gần cuối đời sáng chế họ Bằng cách chuyển sang enantiomer túy, cơng ty lập luận phát minh đưa sáng chế Thời điểm quan trọng lý tưởng cơng ty muốn có enantiomer túy tiếp cận thị trường giống sáng chế racate ban đầu hết hạn Tuy nhiên, họ phải chứng minh enantiomer túy cải tiến racate ban đầu họ dự kiến biết racate cấp sáng chế ban đầu Sự đánh giá đầy đủ chất đồng phân có tính chất sinh học khác thực năm 1980, thiết bị chuyển mạch chiral thường thực loại thuốc racemic đưa thị trường trước ngày Không thể đăng ký loại thuốc dạng racemic ngày hơm sau mong muốn tiếp thị sau chất đồng phân tinh khiết, vấn đề stereoisomerism thực tế thiết lập Bupivacaine ví dụ loại thuốc chiral thành lập trải qua chuyển đổi chiral Nó thuốc gây tê cục lâu dài sử dụng thuốc tê tủy sống gây tê ngồi màng cho việc sinh đẻ thay hơng, hành vi cách ngăn kênh ion natri sợi thần kinh Thật khơng may, ảnh hưởng đến tim, ngăn ngừa sử dụng để tiêm tĩnh mạch Chất đồng phân S bupivacaine gọi levobupivacaine (Hình 4.4) Nó có tác dụng phụ nghiêm trọng thuốc an thần an tồn Các ví dụ khác thuốc chuyển đổi chiral bao gồm salbutamol omeprazole Armodafinil (Hình 4.4) ví dụ khác chuyển đổi chiral phê duyệt năm 2007 để điều trị chứng buồn ngủ mức Nó chất đồng phân modafinil racemic Hình 4 Levobupivacaine armodafinil Bằng sáng chế đưa loại thuốc có tiếp thị muối mới, công thức thay đổi cách đáng kể Cuối cùng, có cơng ty dược phẩm phát triển thuốc cấp sáng chế thuốc thú y thuốc người Mối đe dọa lan rộng sáng chế thành tựu ngành dược phẩm liên quan đến quy tắc gọi Các khía cạnh liên quan đến thương mại quyền sở hữu trí tuệ (TRIPS) Tổ chức Thương mại Thế giới (WTO) đưa Theo quy tắc quốc gia cấp cho cơng ty giấy phép bắt buộc để sản xuất loại thuốc cấp sáng chế nước phải đối mặt với khủng hoảng sức khỏe quốc gia Năm 2012, Ấn Độ sử dụng quy tắc phép công ty generics sản xuất thuốc chống ung thư sorafenib cấp sáng chế với phần chi phí xem thuốc tiết kiệm sống Điều đặt tiền lệ dẫn đến loại thuốc tiết kiệm sống có nguy tương tự giấy phép bắt buộc Nếu vậy, có nguy ngành dược phẩm cắt giảm cam kết việc thiết kế loại thuốc chống ung thư 4.2.2 Các vấn đề pháp lý 4.2.2.1 Quá trình quy định Các quan quản lý Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FAO) Cơ quan Thẩm định Châu Âu Thẩm định Sản phẩm Dược (EMEA) Châu Âu có hiệu lực cơng ty dược phẩm tin có loại thuốc có ích Trước thử nghiệm lâm sàng bắt đầu, công ty phải đưa kết nghiên cứu khoa học tiền lâm sàng đến quan quản lý có liên quan Tại Hoa Kỳ, hình thức Miễn trừ Điều tra Đơn Thuốc (IND), tài liệu mật gửi tới FDA IND nên chứa thơng tin hóa học, sản xuất, kiểm sốt chất lượng thuốc, thơng tin dược học, dược động học độc tính FDA đánh giá thơng tin sau định liệu thử nghiệm lâm sàng bắt đầu hay không Cuộc đối thoại tiếp tục FDA công ty suốt thử nghiệm lâm sàng Bất kỳ kết bất lợi phải báo cáo cho FDA, người thảo luận với công ty xem liệu thử nghiệm nên dừng lại Nếu thử nghiệm lâm sàng diễn suôn sẻ, công ty áp dụng cho quan quản lý để chấp thuận tiếp thị Tại Hoa Kỳ, điều bao gồm việc đệ trình Đơn Thuốc Mới (NDA) tới FDA; Châu Âu, việc nộp tương đương gọi Đơn Đăng ký Cho phép Tiếp thị (MAA) Một NDA MAA thường 400-700 khối lượng với khối lượng chứa 400 trang! Đơn phải nêu rõ loại thuốc dùng để làm gì, với chứng khoa học lâm sàng tính hiệu an tồn Nó nên cung cấp chi tiết hóa học sản xuất thuốc, kiểm sốt phân tích áp dụng để đảm bảo thuốc có chất lượng ổn định Bất kỳ tài liệu quảng cáo tiếp thị phải gửi để đảm bảo có tuyên bố xác thuốc quảng bá cho mục đích sử dụng Việc dán nhãn chế phẩm phải chấp thuận để đảm bảo hướng dẫn bác sĩ chế hoạt động thuốc, tình y tế cần sử dụng, mức độ tần suất dùng thuốc xác Các phản ứng phụ xảy ra, độc tính tác dụng gây nghiện cần chi tiết, biện pháp phòng ngừa đặc biệt cần thiết (ví dụ: tránh dùng thuốc tương tác với chế phẩm) FDA có tra viên đến nhà nghiên cứu lâm sàng để đảm bảo hồ sơ họ phù hợp với quy định NDA, bệnh nhân bảo vệ đầy đủ Cuối cùng, thư phê duyệt trao cho cơng ty sản phẩm đưa ra, FDA tiếp tục theo dõi việc quảng cáo sản phẩm, thông tin thêm phản ứng phụ bất thường Khi NDA thông qua, sửa đổi tổng hợp phân tích sản phẩm thuốc phải phê duyệt Trong thực tế, điều có nghĩa nhà sản xuất gắn bó với tuyến đường mơ tả NDA hồn thiện hơn, thay xem xét tuyến đường thay NDA viết tắt nộp nhà sản xuất người muốn thị trường biến thể chung loại thuốc phê duyệt mà đời sống sáng chế họ hết hạn Nhà sản xuất u cầu nộp thơng tin hóa học sản xuất chứng minh sản phẩm so sánh với sản phẩm phê duyệt Thuật ngữ thực thể hóa học (NCE) thực thể phân tử (NME) đề cập đến cấu trúc thuốc Trong năm 1960, khoảng 70 NCEs có mặt thị trường năm, đến năm 1971, số lượng NCEs giảm xuống 30 Một phần quy định kiểm tra nghiêm ngặt đưa sau thảm hoạ thalidomide Một yếu tố số lượng hợp chất chì giảm vào thời điểm Từ năm 1970, có nhấn mạnh hiểu biết chế bệnh thiết kế loại thuốc theo cách khoa học Mặc dù cách tiếp cận chắn mang tính khoa học so với cách tiếp cận thử nghiệm sai sót trước đây, số lượng người NCEs tiếp cận thị trường thấp Năm 2002, có 18 NCEs FDA chấp thuận 13 EMEA 4.2.2.2 Thuốc theo dõi nhanh thuốc Orphan (Fast-tracking and orphan drugs) Các quy định nhiều quan quản lý bao gồm khả theo dõi nhanh số loại thuốc, để họ tiếp cận thị trường nhanh tốt Việc theo dõi nhanh thực cách yêu cầu số nhỏ thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II giai đoạn III trước thuốc đưa để phê duyệt Việc theo dõi nhanh thực loại thuốc cho thấy hứa hẹn cho bệnh mà khơng có liệu pháp tồn cho loại thuốc có lợi khác biệt so với loại thuốc có điều trị bệnh sống bệnh ung thư Một ví dụ thuốc theo dõi nhanh oseltamivir (Tamiflu) để điều trị bệnh cúm Thuốc Orphan thuốc có hiệu chống lại vấn đề y tế tương đối gặp Ở Mỹ, loại thuốc Orphan xác định loại dùng cho 200.000 người Bởi có thị trường nhỏ cho loại thuốc này, cơng ty dược phẩm có khả thu lợi ích tài to lớn định khơng phát triển tiếp thị loại thuốc mồ cơi Vì vậy, ưu đãi tài thương mại trao cho cơng ty để khuyến khích phát triển tiếp thị loại thuốc Thái độ cơng ty dược phẩm loại thuốc trẻ mồ côi thay đổi sau thành cơng trị liệu tài imatinib - thuốc tránh thai thiết kế chống lại dạng ung thư đặc biệt Mặc dù khơng có nhiều bệnh nhân mắc bệnh mồ cơi cụ thể ước tính có hàng chục triệu bệnh nhân châu Âu bị số loại bệnh mồ cơi có thị trường đáng kể để khai thác 4.2.2.3 Phòng thí nghiệm, sản xuất thực hành lâm sàng tốt Thực hành phòng thí nghiệm tốt (GLP) Thực hành tốt sản xuất (GMP) quy tắc thực hành khoa học cho phòng thí nghiệm cơng ty dược phẩm nhà máy sản xuất Chi tiết tiêu chuẩn khoa học cần thiết công ty phải chứng minh với quan quản lý tuân thủ tiêu chuẩn Các quy định GLP áp dụng cho phòng thí nghiệm nghiên cứu khác liên quan đến dược phẩm, chuyển hóa ma túy, nghiên cứu độc tính Quy định GMP áp dụng cho nhà máy sản xuất phòng thí nghiệm phát triển hóa học Chúng bao gồm thủ tục sản xuất khác sử dụng sản xuất thuốc, thủ tục sử dụng để đảm bảo sản phẩm có chất lượng cao cách quán Là phần quy định GMP, công ty dược phẩm cần phải thành lập đơn vị kiểm soát chất lượng độc lập theo dõi nhiều yếu tố bao gồm đào tạo nhân viên, mơi trường làm việc, quy trình vận hành, hiệu chuẩn dụng cụ, bảo quản theo lô, ghi nhãn kiểm sốt chất lượng tất dung mơi, chất trung gian, thuốc thử sử dụng quy trình Các quy trình phân tích sử dụng để kiểm tra sản phẩm cuối phải xác định, đặc điểm cần phải đáp ứng Mỗi lô sản phẩm sản xuất phải lấy mẫu để đảm bảo qua đặc điểm cụ thể Các hướng dẫn hoạt động văn phải đặt chỗ cho tất thiết bị đặc biệt (ví dụ máy sấy đơng khơ) quy trình vận hành tiêu chuẩn (SOPs) phải viết cho việc sử dụng, hiệu chuẩn bảo trì thiết bị Phải có giấy tờ chi tiết xác quy trình để kiểm tra quan quản lý Điều bao gồm hồ sơ hiệu chuẩn bảo dưỡng, kiểm tra sản phẩm, hồ sơ lơ, hồ sơ sản xuất chính, hàng tồn kho, báo cáo phân tích, nhật ký làm thiết bị, thu hồi lô hàng khiếu nại khách hàng Mặc dù việc giữ hồ sơ quan trọng, thủ tục giấy tờ liên quan làm giảm đổi trình sản xuất Các nhà điều tra tham gia vào nghiên cứu lâm sàng phải chứng minh họ thực công việc theo Các quy tắc Thực hành lâm sàng Tốt (GCP) Các quy định đòi hỏi phải có nhân viên phù hợp, sở vật chất thiết bị cho công việc cần thiết, địa điểm thử nghiệm phải phê duyệt Cũng phải có chứng quyền lợi ích bệnh nhân bảo vệ cách Tại Hoa Kỳ, chấp thuận đưa Ban Đánh giá Thể chế (IRB) Trong công việc tiến hành, quan quản lý tiến hành kiểm tra liệu để đảm bảo khơng có hành vi sai trái nghiên cứu (ví dụ đạo văn, giả mạo liệu, thủ tục nghiên cứu kém, v.v.) Tại Anh, Hội đồng Y khoa tổng hợp Hiệp hội Cơng nghiệp Dược phẩm Anh kỷ luật nhà nghiên cứu phi đạo đức Các vấn đề xuất áp lực nhà nghiên cứu để đạt kết nhanh tốt Điều dẫn đến định vội vã, dẫn đến sai sót thủ tục suy nghĩ khơng tốt Cũng có cá nhân cố tình giả mạo kết cắt góc Đơi mối quan hệ cá nhân chứng minh vấn đề Các nhà điều tra phải đối mặt với khó khăn khó khăn làm tốt cho bệnh nhân trì thủ tục nghiên cứu tốt Bệnh nhân đánh lừa bác sỹ lâm sàng họ tuyệt vọng để chữa trị làm sai lệch tình trạng thực tế họ để tham gia vào thử nghiệm Các bệnh nhân khác biết có thuốc họ phân tích để xem họ nhận giả dược thuốc 4.2.2.4 Phân tích chi phí so với lợi ích Một loại thuốc cấp phép thành công đạt thị trường có trở ngại khác để đàm phán - phân tích chi phí lợi ích thực quan phủ cá thể Ví dụ: Viện Y tế Quốc gia Y tế Anh Quốc (NICE) xác định liệu loại thuốc nên Sở Y tế Quốc gia sử dụng dùng thuốc chống ung thư chấp thuận lapatinib, dasatinib, sorafenib, nilotinib, bevacizumab , temsirolimus Quyết định NICE có ảnh hưởng đáng kể kinh tế doanh thu dược phẩm toàn giới, 60 quốc gia khác áp dụng hướng dẫn NICE thực phân tích chi phí / lợi ích họ 4.3 HĨA CHẤT VÀ QUY TRÌNH PHÁT TRIỂN 4.3.1 Phát triển hóa chất Một hợp chất phía trước cho xét nghiệm tiền lâm sàng, cần thiết để bắt đầu phát triển tổng hợp quy mô lớn sớm tốt Đây gọi phát triển hóa học thực phòng thí nghiệm chun biệt Để bắt đầu, lượng thuốc thu cách nhân rộng tuyến đường tổng hợp mà phòng thí nghiệm nghiên cứu sử dụng Về lâu dài, nhiên, tuyến đường thường chứng minh khơng thích hợp cho sản xuất quy mơ lớn Cái có vài nguyên nhân Trong pha nghiên cứu phát thuốc, trọng tâm sản xuất nhiều hợp chất khác tốt ngắn tốt Năng suất khơng quan trọng miễn có đủ vật liệu thu để thử nghiệm Các phản ứng thực quy mơ nhỏ, có nghĩa chi phí tầm thường, thuốc thử đắt tiền vật liệu bắt đầu sử dụng Các chất phản ứng nguy hại, dung môi, vật liệu khởi đầu sử dụng số lượng nhỏ liên quan Các ưu tiên phát triển hóa học khác Một lộ trình tổng hợp phải thiết kế đơn giản, an toàn, rẻ, hiệu quả, suất cao, có số bước tổng hợp tối thiểu, cung cấp sản phẩm chất lượng cao quán đáp ứng yêu cầu độ tinh khiết xác định trước Trong trình phát triển hóa học, điều kiện cho phản ứng tuyến tổng hợp nghiên cứu kỹ lưỡng biến đổi nhằm đạt suất độ tinh khiết cao Các dung môi, thuốc thử chất xúc tác khác thử Nghiên cứu tác động nhiệt độ, áp suất, thời gian phản ứng, chất phản ứng mức chất phản ứng, nồng độ, phương pháp bổ sung Xem xét đưa cho ưu tiên cần thiết cho quy mơ-up Ví dụ, tổng hợp ban đầu aspirin từ axit salicylic liên quan đến acetyl hóa với acetyl clorua (Hình 4.5) Thật khơng may, sản phẩm phụ từ axit clohiđric, có tính ăn mòn nguy hiểm mơi trường Một tổng hợp tốt bao gồm anhydrit acetic tác nhân acylating Sản phẩm phụ hình thành acid acetic, khơng có tính chất khơng mong muốn axit clohiđric tái chế Hình Tổng hợp aspirin Do đó, điều kiện phản ứng cuối cho giai đoạn tổng hợp hồn tồn khác so với điều kiện ban đầu, chí cần phải loại bỏ tổng hợp ban đầu tạo lộ trình hồn tồn khác Một điều kiện phản ứng cho giai đoạn tối ưu hóa, trình cần phải mở rộng Các ưu tiên chi phí, an tồn, độ tinh khiết, suất Cần tránh thay dung mơi hóa chất đắt tiền độc hại chất thay rẻ hơn, an toàn Các quy trình thử nghiệm phải sửa đổi Một số hoạt động thực quy mô nghiên cứu không thực tế quy mô lớn Chúng bao gồm việc sử dụng tác nhân làm khô, thiết bị bay quay, ống phân cách Các thủ tục thay quy mô lớn cho hoạt động này, tương ứng, loại bỏ nước azeotrope, chưng cất, khuấy giai đoạn khác Có vài giai đoạn phát triển hóa học Trong giai đoạn cần khoảng kilơgam thuốc để kiểm tra độc tính kiểm tra độ ổn định ngắn hạn, nghiên cứu phân tích phát triển dược phẩm Thông thường, tuyến tổng hợp ban đầu phát triển nhanh chóng mở rộng để sản xuất số lượng vật liệu này, thời gian cốt lõi Giai đoạn để sản xuất khoảng 10 kg cho xét nghiệm độc tính lâu dài, cho nghiên cứu xây dựng Một số tài liệu sử dụng cho giai đoạn I thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn thứ ba liên quan đến quy mô đến nhà máy thí điểm, nơi có khoảng 100 kg chuẩn bị cho giai đoạn II giai đoạn III thử nghiệm lâm sàng Do khoảng thời gian liên quan, q trình hóa học sử dụng để tổng hợp thuốc giai đoạn I khác biệt rõ rệt so với giai đoạn III Tuy nhiên, điều quan trọng chất lượng độ tinh khiết thuốc giữ nguyên không đổi cho tất nghiên cứu ngồi Do đó, ưu tiên hàng đầu phát triển hóa học để tối ưu hóa bước cuối tổng hợp để phát triển quy trình purifi cation mà ln cung cấp cho sản phẩm chất lượng cao Các đặc điểm kỹ thuật sản phẩm cuối xác định xác định xét nghiệm phân tích khác tiêu chuẩn độ tinh khiết yêu cầu Các định nghĩa xác định giới hạn cho loạt thuộc tính, chẳng hạn điểm nóng chảy, màu sắc dung dịch, kích thước hạt, đa hình, độ pH Nên xác định độ tinh khiết hoá học độ tinh khiết hoá học sản phẩm, phải xác định diện tạp chất dung mơi chúng có mức độ lớn 1% Các giới hạn cho phép hợp chất khác tỷ lệ thuận với độc tính chúng Ví dụ, thơng số cụ thể cho ethanol, methanol, thủy ngân, natri chì 2%, 0,05%, ppm, 300 ppm ppm tương ứng Các hợp chất gây ung thư, chẳng hạn benzene chloroform, nên vắng mặt hoàn toàn, có nghĩa thực tế chúng khơng sử dụng làm dung môi thuốc thử giai đoạn cuối trình tổng hợp Tất lô tương lai thuốc phải đáp ứng quy định cụ thể Một giai đoạn cuối tối ưu hóa, cơng việc phát triển tương lai xem xét để tối ưu hóa thay đổi giai đoạn đầu tổng hợp Trong số chương trình phát triển, cấu trúc ban đầu xác định triển vọng lâm sàng hứa hẹn thay cấu trúc khác cho thấy thuộc tính tốt Cấu trúc tương tự gần giống hợp chất ban đầu, thay đổi có tác động triệt để vào phát triển hóa học đòi hỏi điều kiện hoàn toàn khác để tối đa hoá sản lượng cho bước tổng hợp 4.3.2 Phát triển quy trình Phát triển quy trình nhằm đảm bảo số lượng phản ứng tuyến tổng hợp nhỏ tốt tất giai đoạn riêng lẻ q trình tích hợp với nhau, để tồn q trình tổng hợp chạy cách trơn tru hiệu quy mô sản xuất Mục đích để giảm số lượng hoạt động mức tối thiểu Ví dụ, thay lập chất trung gian chuỗi tổng hợp, tốt đưa vào dung dịch trực tiếp từ bình phản ứng sang cho bước Lý tưởng nhất, bước lọc thực sản phẩm cuối Các vấn đề mơi trường an tồn quan trọng Cần thận trọng để giảm thiểu nguy hóa chất mơi trường xung quanh, việc tái chế hoá học thực nhiều tốt Việc sử dụng 'cơng nghệ xanh' hóa điện, quang hóa, siêu âm, lò vi sóng giải vấn đề mơi trường tiềm ẩn Giữ chi phí thấp ưu tiên cao kinh tế để chạy trình cho số lượng lớn lô lớn sản xuất số lượng lớn lơ nhỏ Chăm sóc cực đoan phải thực an toàn Bất kỳ tai nạn nhà máy sản xuất có khả thảm họa lớn, phải tuân thủ nghiêm ngặt quy trình an tồn giám sát chặt chẽ trình hoạt động Tuy nhiên, ưu tiên hàng đầu sản phẩm cuối phải sản xuất với độ tinh khiết cao nhằm đạt yêu cầu kỹ thuật Quá trình phát triển nhiều nhằm tối ưu hóa trình cho hợp chất cụ thể Nếu cấu trúc ban đầu bị bỏ rơi lợi ích tương tự khác, q trình phải xem xét lại hoàn toàn Các quan quản lý u cầu lơ sản phẩm phải phân tích để đảm bảo đáp ứng yêu cầu kỹ thuật tất tạp chất có 1% xác định, xác định định lượng Việc xác định tạp chất gọi trình lọc tạp chất thường liên quan đến phân lập chúng phương pháp chuẩn độ HPLC, quang phổ NMR quang phổ khối để xác định cấu trúc chúng 4.3.3 Lựa chọn ứng cử viên thuốc Các vấn đề liên quan đến phát triển q trình hóa học q trình ảnh hưởng đến việc lựa chọn ứng cử viên đưa vào phát triển thuốc Nếu rõ ràng cấu trúc đặc biệt gây vấn đề cho việc sản xuất quy mơ lớn, lựa chọn cấu trúc thay gây cố hơn, hoạt động 4.3.4 Sản phẩm tự nhiên Không phải tất thuốc tổng hợp đầy đủ Nhiều sản phẩm tự nhiên có cấu trúc phức tạp khó tốn để tổng hợp quy mô công nghiệp Chúng bao gồm loại thuốc penicillin, morphine, paclitaxel (Taxol) Các hợp chất thu hoạch từ nguồn tự nhiên chúng - q trình tẻ nhạt, tốn nhiều thời gian tốn kém, lãng phí nguồn tài nguyên thiên nhiên Ví dụ, bốn cành trưởng thành phải cắt giảm để có đủ paclitaxel để điều trị bệnh nhân! Hơn nữa, số lượng chất tương tự cấu trúc thu từ thu hoạch hạn chế Các thủ tục bán tổng hợp gặp rắc rối Điều thường liên quan đến việc thu hoạch chất trung gian sinh học từ nguồn tự nhiên, hợp chất cuối Chất trung gian sau chuyển đổi thành sản phẩm cuối cách tổng hợp thơng thường Cách tiếp cận có hai lợi Thứ nhất, chất trung gian dễ dàng chiết xuất với suất cao thân sản phẩm cuối Thứ hai, cho phép khả tổng hợp phép tương tự sản phẩm cuối Các penicillin bán tổng hợp minh hoạ cho cách tiếp cận Một ví dụ gần paclitaxel Nó sản xuất cách chiết 10deacetylbaccatin III từ kim thủy tùng, sau tiến hành tổng hợp bốn giai đoạn (Hình 4.6) Hình Tổng hợp, bán tổng hợp paclitaxel (Taxol) CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Các xét nghiệm độc tính thực ống nghiệm thể ứng cử viên dùng thuốc để đánh giá độc tính cấp tính mãn tính Trong nghiên cứu động vật, máu nước tiểu lấy mẫu để phân tích Các quan cá nhân phân tích tổn thương mơ bất thường thử nghiệm độc tính quan trọng việc xác định mức liều khởi đầu nên cho giai đoạn I thử nghiệm lâm sàng Các nghiên cứu chuyển hóa thuốc thực động vật người để xác định chất chuyển hóa chất Các ứng cử viên thuốc dán nhãn với đồng vị để giúp phát chất chuyển hóa Các xét nghiệm dược lý học thực để xác định chế hành động thuốc để xác định xem có hành vi mục đích khác với tác động đề hay khơng Các nghiên cứu pha chế nhằm mục đích phát triển chuẩn bị thuốc thực thử nghiệm lâm sàng Thuốc phải giữ ổn định trình chuẩn bị theo nhiều điều kiện môi trường khác Các thử nghiệm lâm sàng bao gồm bốn giai đoạn Trong giai đoạn I, tình nguyện viên khỏe mạnh thường sử dụng để đánh giá an toàn thuốc, dược động học, liều lượng sử dụng an toàn Nghiên cứu giai đoạn II thực bệnh nhân để đánh giá xem thuốc có hiệu quả, cung cấp thêm thơng tin chế độ liều hiệu nhất, để xác định tác dụng phụ Các nghiên cứu giai đoạn III thực số lượng lớn bệnh nhân để đảm bảo kết âm mặt thống kê để phát phản ứng phụ gặp Nghiên cứu giai đoạn IV tiến hành theo dõi việc sử dụng lâu dài thuốc bệnh nhân cụ thể, xuất tác dụng phụ Bằng sáng chế đưa loại thuốc hữu ích xác định Chúng bao gồm lớp cấu trúc hợp chất cấu trúc đơn lẻ Một khoảng thời gian đáng kể sáng chế bị thời gian đưa thuốc thị trường Bằng sáng chế bao gồm cấu trúc, sử dụng thuốc, phương pháp tổng hợp chúng Các quan có thẩm quyền chịu trách nhiệm phê duyệt việc bắt đầu thử nghiệm lâm sàng cấp phép cho loại thuốc cho thị trường Các loại thuốc hứa hẹn khu vực khơng có liệu pháp theo dõi nhanh Ưu đãi đặc biệt dành cho công ty để phát triển loại thuốc Orphan Đây loại thuốc có hiệu bệnh Các công ty dược phẩm phải tuân thủ quy tắc thực hành chuyên nghiệp gọi Thực tiễn tốt phòng thí nghiệm, Thực hành sản xuất tốt Thực hành lâm sàng tốt Phát triển hóa học liên quan đến phát triển đường tổng hợp phù hợp cho tổng hợp quy mô lớn loại thuốc Các ưu tiên phát triển hóa học phát triển lộ trình tổng hợp đơn giản, an tồn, rẻ, hiệu quả, có số bước tổng hợp tối thiểu cung cấp sản phẩm đạt chất lượng cao đáp ứng yêu cầu kỹ thuật độ tinh khiết xác định trước Ưu tiên phát triển hóa học xác định quy cách độ tinh khiết thuốc đưa quy trình tinh chế đáp ứng yêu cầu Quá trình phát triển nhằm mục đích phát triển quy trình sản xuất an toàn, hiệu quả, kinh tế, thân thiện với mơi trường cung cấp sản phẩm có suất chất lượng phù hợp để đáp ứng quy định độ tinh khiết Thuốc thu từ nguồn tự nhiên thường sản xuất cách thu hoạch nguồn tự nhiên thông qua phương pháp bán tổng hợp TÀI LIỆU THAM KHẢO An Introduction to Medicinal Chemistry - 3rd - Oxford University Press (2013) Matthews, T , Salgo, M , Greenber, M , Chung, J , DeMasi, R., and Bolognesi, D (2004) Enfuvirtide: the fi rst therapy to inhibit the entry of HIV-1 into host CD4 lymphocytes Nature Reviews Drug Discovery , 215–225 Bolgnesi, M L , Matera, R , Minarini, A Rosini, M., and Melchiorre, C (2009) Alzheimer’s disease: new approaches to drug discovery, Current Opinions in Chemical Biology 13 , 303–308 Ganellin, C R and Roberts, S M (eds) (1994) Fluconazole, an orally active antifungal agent In: Medicinal Chemistry—The Role of Organic Research in Drug Research , 2nd edn Academic Press, London Opalinska, J B and Gewirtz, A M (2002) Nucleic-acid therapeutics: basic principles and recent applications Nature Reviews Drug Discovery , 503–514 Reichert, J M and Dewitz, M C (2006) Anti-infective monoclonal antibodies: perils and promise of development Nature Reviews Drug Discovery , 191–195 Rotella, D P (2002) Phosphodiesterase inhibitors: current status and potential applications, Nature Reviews Drug Discovery , 674–682 Pardridge, W M (2002) Drug and gene targeting to the brain with molecular Trojan horses Nature Reviews Drug Discovery , 131–139 Herr, R J (2002) 5-Substituted-1H-tetrazoles as carboxylic acid isosteres: medicinal chemistry and synthetic methods Bioorganic and Medicinal Chemistry 10 , 3379– 3393 Preclinical trials (Thử nghiệm tiền lâm sàng.) Cavagnaro, J A (2002) Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals Nature Reviews Drug Discovery , 469–475 Lindpaintner, K (2002) The impact of pharmacogenetics and pharmacogenomics on drug discovery Nature Reviews Drug Discovery , 463–469 Matfi eld, M (2002) Animal experimentation: the continuing debate Nature Reviews Drug Discovery , 149–152 Chemical and process development Collins, A N , Sheldrake, G N., and Crosby, J (eds) (1997) Chirality in Industry I and II John Wiley and Sons, Chichester Delaney, J (2009) Spin-outs: protecting your assets.Chemistry World July, 54–55 Lee, S and Robinson, G (1995) Process Development: Fine Chemicals from Grams to Kilograms Oxford University Press, Oxford Patenting Agranat, I , Caner, H., and Caldwell, J (2002) Putting chirality to work: the strategy of chiral switches Nature Reviews Drug Discovery , 753–768 Southall, N T and Ajay (2006) Kinase patent space visualization using chemical replacements Journal of Medicinal Chemistry 49 , 2103–2109 Webber, P M (2003) Protecting your inventions: the patent system Nature Reviews Drug Discovery , 823–830 Regulatory affairs Engel, L W and Straus, S E (2002) Development of therapeutics: opportunities within complementary and alternative medicine Nature Reviews Drug Discovery , 229–237 Haffner, M E , Whitley, J., and Moses, M (2002) Two decades of orphan product development Nature Reviews Drug Discovery , 821–825 Houlton, S (2010) Recalling pharma Chemistry World July, 18–19 Clinical trials Issa, A M (2002) Ethical perspectives on pharmacogenomic profiling in the drug development process Nature Reviews Drug Discovery , 300–308 Lewcock, A (2010) Medicine made to measure Chemistry World July, 56–61 Schreiner, M (2003) Paediatric clinical trials: redressing the balance Nature Reviews Drug Discovery , 949–961 ... lead * compound) nguyên tắc hoạt động phân lập từ nguồn tự nhiên hợp chất tổng hợp chuẩn bị phòng thí nghiệm Tối ưu hóa tiếp cận đích tác động: Trong năm gần đây, hóa dược trải qua thay đổi mang... cận thị trường Chi phí phát triển tổng thể trung bình cho loại thuốc gần ước tính 800 triệu la 444 triệu bảng Ba vấn đề liên quan đến việc đưa thuốc vào thị trường Thứ nhất, thuốc phải kiểm tra... hoạt động cấp độ tế bào phân tử Kết là, hầu hết dự án nghiên cứu ngành công nghiệp dược phẩm đại học bắt đầu cách xác định đích tác động phù hợp thể thiết kế loại thuốc tương tác với đích tác động