Sơ bộ nghiên cứu độ ổn định của viên nén amoxicilin và kali clavulanat

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ THỊ BÍCH NGỌC MÃ SINH VIÊN: 1201419 SƠ BỘ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦAVIÊN NÉNAMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VŨ THỊ BÍCH NGỌC MÃ SINH VIÊN: 1201419 SƠ BỘ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦAVIÊN NÉN AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Lê Đình Quang Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia Bộ môn Hóa vô HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: ThS Lê Đình Quang Ngoài ra, em muốn gửi lời cảm ơn tới: PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến Là người thầy tận tình hướng dẫn hỗ trợ em suốt trình thực hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Đồng thời, em xin chân thành cảm ơn thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Viện Công nghệ Dược Phẩm Quốc Gia, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Bộ môn Hóa Vô Cơ giúp đỡ tạo điều kiện tốt cho em trình làm thực nghiệm môn Em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới ban giám hiệu nhà trường, toàn thể thầy cô cán phòng ban Trường Đại Học Dược Hà Nội dạy dỗ, bảo, giúp đỡ em suốt thời gian học tập trường Em gửi lời cảm ơn người bạn Viện công nghệ, đặc biệt bạn Dương Thị Hương Mây, Nguyễn Văn Phương bên giúp đỡ, động viên em suốt trình thực khóa luận Cuối cùng, em xin cảm ơn tới gia đìnhđãkhích lệ, hỗ trợ em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Vì thời gian thực ngắn đồng thời kiến thức thân nhiều hạn chế nên đề tài nhiều thiếu sót Do vậy, em mong có thêm đóng góp thầy cô bạn đọc để khóa luận hoàn thiện Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 12 tháng năm 2017 Sinh viên Vũ Thị Bích Ngọc MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương amoxicilin 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Cơ chế tác dụng 1.1.5 Phổ tác dụng 1.1.6 Chỉ định 1.1.7 Chống định 1.1.8 Tác dụng không mong muốn 1.1.9 Liều dùng, cách dùng 1.1.10 Thận trọng 1.1.11 Độ ổn định amoxicilin Error! Bookmark not defined 1.2 Đại cương kali clavulanat 1.2.1 Công thức hóa học 1.2.2 Tính chất lý hóa 1.2.3 Dược động học 1.2.4 Cơ chế tác dụng 1.2.5 Phổ tác dụng 1.2.6 Độ ổn định kali clavulanat 1.2.7 Độ ổn định kết hợp amoxicilin kali clavulanat 1.3 Đại cương độ ổn định Error! Bookmark not defined 1.3.1 Khái niệm 1.3.2 Chỉ tiêu đánh giá độ ổn định thuốc 1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc 10 1.3.4 Các kiểu thử nghiệm độ ổn định thuốc 11 1.4 Một số phương pháp định lượng amoxicilin kali clavulanat 12 1.5 Một số chế phẩm chứa amoxicilin acid clavulanic thị trường Việt Nam 12 1.6 Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin kali clavulanat 13 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 14 2.1.1 Nguyên liệu 14 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 15 2.2 Nội dung 16 2.3 Đối lượng nghiên cứu: 16 2.4 Phương pháp nghiên cứu 16 2.4.1 Phương pháp đánh giá độ ổn định amoxicilin trihydrat amoxicilin natri môi trường 16 2.4.2 Nghiên cứu ảnh hưởng natri citrat tới độ ổn định amoxicilin trihydrat 18 2.4.3 Phương pháp bào chế viên nén hai lớp amoxicilin kali clavulanat 18 2.4.4 Khảo sát số tiêu bán thành phẩm thành phẩm viên 20 2.4.5 Nghiên cứu ảnh hưởng nhiệt độ độ ẩm đến độ ổn định viên 26 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 3.1 Đánh giá độ ổn định amoxicilin trihydrat amoxicilin natri môi trường 28 3.1.1 Độ ổn định amoxicilin trihydrat amoxicilin natri môi trường nước 28 3.1.2 Độ ổn định amoxicilin trihydrat amoxicilin natri môi trường pH 6,8 29 3.1.3 Độ ổn định amoxicilin trihydrat amoxicilin natri môi trường pH 4,5 31 3.1.4 Độ ổn định amoxicilin trihydrat amoxicilin natri môi trường pH 1,2 32 3.1.5 Ảnh hưởng natri citrat tới độ ổn định amoxicilin 33 3.2 Nghiên cứu ảnh hưởng nhiệt độ độ ẩm đến độ ổn định viên nén lớp amoxicilin kali clavulanat giải phóng kéo dài 35 3.2.1 Cảm quan 36 3.2.2 Định lượng 38 3.3 Khảo sát số tiêu bán thành phẩm thành phẩm viên nén lớp amoxicilin trihydrat kali clavulanat giải phóng kéo dài quy mô 1000 viên 42 3.3.1 Giai đoạn sấy tá dược 42 3.3.2 Khảo sát tiêu bột 43 3.3.3 Giai đoạn dậpviên 45 3.3.4 Giai đoạn baophim 47 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……………………………………………………… 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT C : Nồng độ GP : Giải phóng GPKD : Giải phóng kéo dài GSK : GlaxoSmithKline HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose MCC : Cellulose vi tinh thể MIC : Nồng độ ức chế tối thiểu T : Thời gian nồng độ thuốc huyết tương TB : Trung bình DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Các kiểu thử nghiệm độ ổn định thuốc 11 Bảng 1.2: Một số chế phẩm chứa amoxicilin acid clavulanic thị trường 12 Bảng 2.1: Các nguyên liệu, tá dược sử dụng bào chế 14 Bảng 2.2: Các nguyên liệu, tá dược sử dụng kiểm nghiệm 15 Bảng 2.3: Công thức bào chế viên nén lớp amoxicilin kali clavulanat 18 Bảng 2.4: Thông số kĩ thuật bao 20 Bảng2.5: Vị trí lượng mẫu lấy quy trình 20 Bảng 2.6: Điều kiện nghiên cứu độ ổn định mẫu viên 27 Bảng 3.1: Phần trăm amoxicilin lại môi trường nước 28 Bảng 3.2: Phần trăm amoxicilin lại môi trường pH 6,8 30 Bảng 3.3: Phần trăm amoxicilin lại môi trường pH 4,5 31 Bảng 3.4: Phần trăm amoxicilin lại môi trường pH 1,2 32 Bảng 3.5: Phần trăm amoxicilin lại môi trường pH 1,2 có thêm natri citrat 34 Bảng 3.6: Hàm ẩm tá dược trước sau sấy 35 Bảng 3.7: Mẫu nghiên cứu ảnh hưởng nhiệt độ độ ẩm đến độ ổn định viên 36 Bảng 3.8: Kết cảm quan độ phồng vỉ mẫu điều kiện thường 37 Bảng 3.9: Kết cảm quan màu sắc viên mẫu điều kiện thường 37 Bảng 3.10: Kết cảm quan mẫu nghiên cứu điều kiện lão hóa cấp tốc 38 Bảng 3.11: Kết định lượng amoxicilin sau 4,5 tháng điều kiện thường 39 Bảng 3.12: Kết định lượng kali clavulanat sau 4,5 tháng điều kiện thường 39 Bảng 3.13: Kết định lượng mẫu sau 1,5 tháng điều kiện lão hóa cấp tốc.41 Bảng 3.14: Các nguyên liệu cho công thức 1000 viên nén 42 Bảng 3.15: Hàm ẩm tá dược trước sau sấy quy mô 1000 viên 43 Bảng 3.16: Kết độ trơn chảy bột giai đoạn trộn tá dược trơn 43 Bảng 3.17: Kết tỷ trọng biểu kiến bột giai đoạn trộn tá dược trơn 43 Bảng 3.18: Kết độ phân tán hàm lượng amoxicilin 44 Bảng 3.19: Kết độ phân tán hàm lượng kali clavulanat 44 Bảng 3.20: Khối lượng trung bình viên trình dập 45 Bảng 3.21: Độ cứng viên trình dập 46 Bảng 3.22: Kết khảo sát độ cứng viên sau bao 47 Bảng 3.23: Kết thử độ hòa tan viên sau bao (n=6) 47 - DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ Hình 2.1: Sơ đồ lấy mẫu đo độ đồng hàm lượng 22 Hình 3.1: Phần trăm amoxicilin lại môi trường nước 29 Hình 3.2: Phần trăm amoxicilin lại môi trường pH 6,8 30 Hình 3.3: Phần trăm amoxicilin lại môi trường pH 4,5 31 Hình 3.4: Phần trăm amoxicilin lại môi trường pH 1,2 33 Hình 3.5: Phần trăm amoxicilin lại môi trường pH 1,2 có thêm natri citrat 34 Hình 3.6: Hàm ẩm tá dược trước sau sấy 35 Hình 3.7: Kết định lượng kali clavulanat sau 4,5 tháng điều kiện thường 40 Hình 3.8: Phần trăm giải phóng amoxicilin viên mẫu so với viên đối chiếu 49 Hình 3.9: Phần trăm giải phóng kali clavulanat viên mẫu so với viên đối chiếu 49 Bảng 3.11: Kết định lượng amoxicilin sau 4,5 tháng điều kiện thường Thời gian Mẫu (tháng) A1 A2 A3 A4 A5 % 103,9 103,6 104,1 104,1 105,7 Amoxicilin 1,5 103,1 102,2 104,2 104,7 105,6 3,0 102,8 102,7 101,2 104,4 105,7 4,5 100,6 100,2 102,9 104,8 105,0 Nhận xét: Sau thời gian 4,5 tháng điều kiện thường, hàm lượng amoxicilin tất mẫu đạt 100% Tuy nhiên, hàm lượng amoxicilin mẫu có khác biệt định Mẫu A4, A5 có hàm lượng giảm không thay đổi suốt trình bảoquản Trong đó, mẫu A1, A2,A3 có thay đổi rõ rệt hàm lượng Cụ thể, mẫu A1 có hàm lượng thay đổi nhiều giảm từ 103,9% thời điểm đầu xuống 100,6% thời điểm 4,5 tháng Hàm lượng amoxicilin mẫu A2 giảm từ 103,6% xuống 100,2% thời điểm 4,5 tháng, tương tự mẫu A3 giảm từ 104,1% xuống 102,9% Điều giải thích mẫu A4, A5 mẫu sấy tá dược hàm ẩm ban đầu thấp so với mẫu A1,A2,A3 làm cho tốc độ phân hủy dược chất thấp Bảng 3.12:Kết định lượng kali clavulanat sau 4,5 tháng điều kiện thường Thời gian Mẫu (tháng) A1 A2 A3 A4 A5 % kali 104,7 105,3 103,4 102,3 101,8 clavulanat 1,5 97,1 99,5 97,0 97,6 101,5 3,0 94,4 94,8 94,8 96,5 101,6 4,5 93,5 93,4 93,3 95,1 98,7 39 108 106 104 102 100 98 96 94 92 90 88 86 A1 A2 A3 A4 A5 Mẫu tháng 1,5 tháng tháng 4,5 tháng Hình 3.7:Kết định lượng kali clavulanat sau 4,5 tháng điều kiện thường Nhận xét:Cũng sau thời gian 4,5 tháng, hàm lượng kali clavulanat lại có sụt giảm đáng kể tất mẫu Tại thời điểm ban đầu mẫu có hàm lượng kali clavulanat 100%, nhiên sau 4,5 tháng hàm lượng kali clauvulanat mẫu A1,A2,A3 lại 94%, mẫu A4 95,1% mẫu A5 98,7% Kết cho thấy với điều kiện bảo quản, kali clavulanat bị tác động bảo ẩm nhiệt nhiều so với amoxicilin Do đó, bào chế viên nén chứa hoạt chất cẩn quan tâm đến độ ổn định kali clavulanat chủ yếu Đồng thời, kết cho thấy việc sấy tá dược làm gia tăng độ ổn định kali clavulanat so với không sấy Trong trình bào chế cần ý đến độ ẩm nguyên liệu đầu vào cần kiểm soát chặt chẽ nhiệt độ độ ẩm sản xuất để đảm bảo cho hàm lượng nước viên đạt mức thấp 3.2.2.2 Kết định lượng mẫu điều kiện lão hóa cấp tốc Dựa kết mặt cảm quan, mẫu A1 A2 bị phồng vỉ điều kiện thường, trongđiều kiện lão hóa cấp tốc xem xét tới kết định lượng mẫu A3,A4,A5 Kết trình bày bảng 3.13 40 Bảng 3.13: Kết định lượng mẫu sau 1,5 tháng điều kiện lão hóa cấp tốc % Amoxicilin % kali clavulanat Thời Mẫu nghiên cứu ảnh hưởng nhiệt độ, độ ẩm gian đến độ ổn định (tháng) A3 A4 A5 104,1 104,1 105,7 1,5 104 102,7 105,6 103,4 102,3 101,8 1,5 85 89,8 92 Nhận xét: Sau 1,5 tháng, hàm lượng amoxicilin không thay đổi mẫu Tuy nhiên, hàm lượng kali clavulanat lại sụt giảm đáng kể Có thể thấy rằng, có mẫu A5 ( sấy tá dược, dập độ ẩm 30%) đạt hàm lượng 92% 90%, mẫu A3, A4 có hàm lượng kali clavulanat giảm xuống 90% Điều giải thích kali clavulanat ổn định amoxicilin điều kiện lão hóa cấp tốc Việc sấy tá dược trước dập làm giảm hàm lượng nước viên làm cho kali clavulanat viên bị phân hủy Đồng thời, kết cho thấy dù viên ép vỉ nhôm-nhôm, nhiệt độ cao gây tác động vào viên làm ảnh hưởng tới chất lượng thuốc Yếu tố độ ẩm viên ảnh hưởng nhiều đến độ ổn định viên Kết phù hợp với nghiên cứu ảnh hưởng độ ẩm đến độ ổn định kali clavulanat nghiên cứu trước [11] Do vậy, cần lưu ý trình sản xuất, phân phối bảo quản, viên cần giữ điều kiện thích hợp để tránh làm giảm chất lượng thuốc Sau 1,5 tháng, hàm lượng kali clavulanat giảm xuống quy định cho phép (