Gan nhân tạo trong điều trị suy gan cấp nặng

Gan nhân tạo trong điều trị suy gan cấp nặng

GAN NHÂN TẠO TRONG ĐIỀU TRỊ SUY GAN CẤP NẶNG TS.BS Đỗ Quốc Huy Mở đầu Suy gan cấp (SGC) là một cấp cứu khá thường gặp và có tỷ lệ tử vong rất cao, hàng năm ở Hoa Kỳ có 2000 trường hợp, tại Anh cũng có tới 400 bệnh nhân (BN) bị SGC, trong đó tử vong khoảng từ 50 đến 90 % do nhiều biến chứng nặng như bệnh não do gan, suy đa tạng, suy thận, suy hô hấp, trụy tim mạch, nhiễm khuẩn nặng …. Khi có SGC, chức năng khử độc chọn lọc của gan bị giảm sút nghiêm trọng dẫn đến tích tụ trong cơ thể một lượng lớn các chất độc như neurotoxic, ammonia, benzodiazepines, serotonin, manganese, cytokines và bilirubin…. Các biến chứng nặng đều liên quan đến các chất này. Việc điều trị tích cực SGC hiện nay ngòai các biện pháp nâng đỡ kinh điển, các nhà khoa học trên thế giới đã và đang nghiên cứu phát triển nhiều biện pháp hỗ trợ gan nhân tạo nhằm lọc bỏ các độc chất, thay thế chức năng gan và giúp cho gan tự hồi phục hoặc chờ đến khi được ghép gan. Các biện pháp hỗ trợ gan nhân tạo được chia thành hai nhóm chính, nhóm hỗ trợ gan sinh - nhân tạo (bioartificial) bằng nuôi cấy các tế bào gan sống và nhóm không dựa vào tế bào, bao gồm thẩm tách máu, thay huyết tương, hấp thụ bằng than hoạt và mới đây là hệ thống tái tuần hoàn các chất hấp thụ phân tử (MARS). Bài viết này nhằm giới thiệu khái quát về lịch sử ra đời và phát triển, nguyên lý làm việc cũng như vai trò của một biện pháp lọc máu hỗ trợ gan nhân tạo mới góp phần điều trị suy gan cấp. Lịch sử ra đời và phát triển biện pháp lọc máu hấp thụ phân tử liên tục - MARS Biện pháp lọc máu hấp thụ phân tử liên tục – MARS được phát triển bởi Jan Stange và Steffen Mitzner, trường đại học Rostock, CHLB Đức từ năm 1990 nhằm điều trị những bệnh nhân bị suy gan do các bệnh lý gan cấp hoặc mạn. Đến năm 1992, được áp dụng lần đầu tiên trên lâm sàng bằng các thiết bị thử nghiệm của hãng TERAKLIN AG, mãi đến năm 1999, mới chính thức được sử dụng rộng rãi tại châu Âu với các máy móc dụng cụ được thương mại hóa. Chỉ sau một năm (2000) đã có hơn 400 bệnh nhân bị SGC được sử dụng biện pháp này để điều trị, cho đến năm 2003 đã có khoảng 90 công trình nghiên cứu về MARS được công bố, đến năm 2005 trên thế giới đã có khoảng 4500 bệnh nhân được điều trị trong hơn 130 bệnh viện khác nhau. Tại Việt Nam, MARS được áp dụng đầu tiên từ tháng 2 năm 2006 để cứu sống thành công một bệnh nhân bị SGC do ngộ độc thuốc đông dược biến chứng suy đa tạng, từ đó MARS được sử dụng tại hàng loạt các bệnh viện nhằm điều trị SGC cho hàng chục bệnh nhân. Nguyên lý làm việc Biện pháp lọc máu hấp thụ phân tử liên tục – MARS dùng để thay thế chức năng khử độc của gan nhằm lọc bỏ các chất độc tan trong nước cũng như các chất độc gắn kết với protein, qua đó làm giảm độc tính của huyết tương và tạo điều kiện tốt hơn để cho tế bào gan hồi phục. Nguyên lý làm việc của biện pháp lọc máu hấp thụ phân tử liên tục – MARS về cơ bản cũng giống như các biện pháp lọc máu liên tục ngoài cơ thể khác, nhưng phức tạp hơn rất nhiều bởi vì sử dụng cả một hệ thống lọc bao gồm 04 quả lọc (filter) và ba vòng tuần hoàn nối tiếp nhau (hình 1). Trước hết máu của BN được lấy ra qua một ống thông tĩnh mạch lớn (catheter) dẫn vào vòng tuần hoàn ngoài cơ thể đầu tiên gọi là vòng máu (blood circuit) qua quả lọc thứ nhất (MARS-flux), tại đây các chất độc tách ra di chuyển từ máu vào khoang chứa dịch albumin nhờ một màng lọc polysulfone-MARS đặc biệt, có tính thấm cao, hấp thụ được các chất độc gắn với protein và tan trong mỡ. *Bệnh viện Cấp Cứu Trưng Vương, tp. Hồ Chí Minh. 1 Tiếp theo albumin với vai trò là chất “mang” các phân tử “độc chất” sẽ tiếp tục được vận chuyển trong vòng tuần hoàn thứ hai là vòng albumin đến quả lọc thẩm tách (DIA-flux - quả lọc thứ hai). Tại quả lọc này các chất hòa tan trong nước có trọng lượng phân tử thấp sẽ được lấy bỏ tương tự như quá trình thẩm tách – thận nhân tạo thông thường (giải độc thận - renal detoxification) nhờ kết nối với vòng tuần hoàn thứ ba là vòng “thẩm tách mở” chứa dung dịch đệm bicacbonat. Cũng vì vậy mà biện pháp này còn được gọi là thẩm tách albumin (albumin dialysis). Sau khi albumin đã được lọc bỏ bớt các chất hòa tan trong nước có trọng lượng phân tử nhỏ trong vòng thẩm tách sẽ tiếp tục được đưa đến lần lượt hai quả lọc hấp thụ, quả thứ ba chứa than hoạt tính không được bao bọc, nhằm hấp thụ các phân tử độc chất không phải là ion và quả thứ tư chứa nhựa trao đổi anion (anion exchanger resin) giúp loại bỏ các chất độc vẫn còn gắn với albumin, quá trình này cũng tương tự như cách khử độc của gan (giải độc gan - hepatic detoxification). Cuối cùng, sau khi được làm sạch hết các loại chất độc (được tái sinh), albumin lại được trả về vòng tuần hoàn albumin để tiếp tục một chu kỳ lọc độc chất mới. Biện pháp lọc máu hấp thụ phân tử liên tục – MARS này về thực chất là sự kết hợp và phát triển một cách liên hoàn từ thay thế chức năng thận đến thay thế chức năng gan trong một hệ thống lọc máu “thông minh”. Chính vì vậy, nó còn được biết đến với nhiều tên gọi khác nhau như hệ thống tái tuần hoàn các chất hấp thụ phân tử (Molecular Adsorbents Recirculating System), liệu pháp hỗ trợ gan (liver support therapy), gan nhân tạo (artificial Liver Support – ALS), liệu pháp thay thế Gan - Thận liên tục (CLRRT – Continuous liver-renal replacement therapy) rất thích hợp điều trị hỗ trợ các BN SGC nhằm tạo điều kiện phục hồi, tái sinh tế bào gan và lọc bỏ các chất độc mà gan và thận bị suy không thể đào thải được. Hình 2: hệ thống kết hợp MARS-PRISMA Đặc điểm khác biệt quan trọng so với các biện pháp lọc máu khác là biện pháp lọc máu hấp thụ phân tử liên tục – MARS vừa 2 giúp lọc được các chất độc hoà tan trong nước có trọng lượng phân tử nhỏ đến trung bình vừa lọc được cả các phân tử độc chất gắn kết với albumin. Hơn nữa khi tiến hành lọc, việc sử dụng albumin làm hàng rào an toàn và chất mang chọn lọc giúp cho máu của BN không tiếp xúc trực tiếp với chất hấp thụ nên giảm thiểu nguy cơ tan máu, mặt khác biện pháp lọc máu hỗ trợ gan không sử dụng tế bào gan sống mà dùng hệ thống màng lọc có tương thích sinh học cao lại không sử dụng huyết tương sẽ giúp tránh được nhiều biến chứng nguy hiểm, giảm bớt tác dụng phụ so với các biện pháp hỗ trợ gan khác. Trong thực hành, việc sử dụng thiết bị lọc máu hấp thụ phân tử liên tục không quá phức tạp và tốn nhiều nhân lực, có thể kết hợp máy MARS với các máy lọc máu liên tục cũng như máy thận nhân tạo khác khá dễ dàng (hình 2), có thể sử dụng các loại dịch albumin có sẵn trên thị trường, dịch albumin lại được tái tuần hoàn (tái sinh) nên khá tiết kiệm và khả thi. Vai trò, mục đích, chỉ định, chống chỉ định trong SGC. Vai trò quan trọng nhất của biện pháp lọc máu hấp thụ phân tử liên tục – MARS là để điều trị hỗ trợ trong SGC bằng cách lọc bỏ khỏi cơ thể những chất độc bị tích tụ với một lượng lớn (acid mật, bilirubin, a.amin thơm, acid béo chuỗi ngắn và trung bình, tryptophan, đồng, creatinine, ure, ammoniac, lactate, nitric oxide, và những cytokine…). Đó cũng là những chất độc với tế bào, gây tổn thương chức năng nhiều cơ quan cơ quan. Nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên, tiến cứu đã cho thấy MARS đã làm cải thiện đáng kể tỷ lệ sống còn so với điều trị kinh điển, tỷ lệ tử vong ở BN suy gan - thận giảm từ 100 % (điều trị kinh điển ) xuống còn 75 % (điều trị với MARS), ở những BN SGC trên nền mãn, tỷ lệ tử vong giảm từ 50 % xuống còn 10%. Các nghiên cứu cũng ghi nhận nồng độ các chất độc gắn kết hay không gắn kết với protein thường giảm tương xứng với sự cải thiện về huyết động, chức năng thận, cải thiện rõ rệt tình trạng tâm thần kinh (bệnh não do gan), và gợi ý có sự cải thiện chức năng sinh tổng hợp của gan. Trên lâm sàng, người ta thường dùng bilirubin như chất chỉ thị (marker) để đánh giá mức độ nặng bệnh lý gan và hiệu quả điều trị, vì bilirubin là chất chuyển hoá quan trọng của gan, dễ dàng đo lường, hơn nữa lại đại diện cho những chất gắn kết với albumin mà hệ thống MARS có khả năng lọc nó ra khỏi cơ thể. Việc đánh giá và theo dõi prothrombin time (PT) trước, trong và sau khi tiến hành liệu pháp MARS giúp đánh giá sự phục hồi khả năng tổng hợp các yếu tố đông máu. Khả năng phục hồi này, tất nhiên còn phụ thuộc vào tình trạng tổn thương cấp tính tế bào gan, phụ thuộc vào các nguyên nhân (bảng 1), mức độ SGC, và tình trạng chung của BN. Thực tế, chúng tôi ghi nhận rất nhiều BN trong tình trạng rất nặng đã cải thiện được chức năng sinh tổng hợp của gan sau 4 – 6 lần chạy liên tục. Khi áp dụng liệu pháp MARS điều trị SGC, cần phân biệt rõ mục đích khi điều trị nhóm BN bị SGC thực sự, tức là nhóm BN trước đó không có bệnh lý về gan với nhóm BN bị mất bù cấp trên nền bệnh gan mạn tính (bảng 2). Điều này rất quan trọng giúp chọn lựa cách thức tiến hành, chiến lược sử dụng sao cho có hiệu quả nhất và cũng kinh tế nhất bởi vì đây là một trong những biện pháp hỗ trợ gan rất tốn kém. Bảng 2: mục đích của MARS trong SGC/cấp trên nền mạn Suy gan cấp SGC trên nền mạn − Phục hồi toàn bộ các chức năng của gan bằng cách tạo điều kiện tái sinh tế bào gan. − Phục hồi tình trạng bù trừ trước đó bằng cách tạo điều kiện tái sinh tế bào gan. − Làm bước đệm ngắn hay dài hạn khi chuẩn bị ghép Gan − Làm bước đệm khi chuẩn bị ghép Gan − Cải thiện tình trạng trước mổ ghép Gan Bảng 1: nguyên nhân SGC − Viêm Gan do virut (HAV, HBV, HEV…). − Ngộ độc (paracetamol, nấm độc, Halothane) − Suy đa tạng trong nhiều bối cảnh (NK nặng…) − Nguyên nhân mạch máu (H/C Budd Chiari) − Tưới máu gan không đầy đủ (sau PT, chèn ép) − Ng/ nhân khác (Reye’s syndrome etc.) 3 Chỉ định liệu pháp lọc máu hấp thụ phân tử liên tục điều trị SGC trên lâm sàng (bảng 3 và 4) đã được chứng minh bằng các nghiên cứu tên tuổi. Các tác giả đều nhất trí rằng can thiệp sớm với MARS có thể tránh được tình hình xấu thêm, gia tăng ích lợi cho BN và giảm thiểu chi phí cho những điều trị nâng đỡ không hiệu quả (phần lớn các loại thuốc đang được dùng hiện nay để điều trị SGC). Chống chỉ định của biện pháp lọc máu hấp thụ phân tử liên tục MARS trong điều trị SGC (bảng 5) chủ yếu liên quan đến nguy cơ làm nặng thêm rối loạn đông máu do có thể gây giảm tiểu cầu đáng kể (tương tự như kỹ thuật CRRT khác) dẫn đến hoặc duy trì những đợt chảy máu đe dọa tính mạng. Mặt khác trên những BN có rối loạn huyết động nghiêm trọng, không đáp ứng với thuốc vận mạch, việc duy trì một tốc độ dòng máu lấy ra từ 100ml/phút có thể đe dọa tính mạng BN. Trong thực tế, theo kinh nghiệm của chúng tôi, phần lớn BN bị SGC đều ít nhiều có rối loạn đông máu, nên để tiến hành lọc máu hấp thụ phân tử liên tục MARS được an toàn trên những BN có sẵn rối loạn đông máu, trước hết cần thiết phải áp dụng các biện pháp sửa chữa như truyền tiểu cầu (nếu có giảm tiểu cầu đáng kể), truyền huyết tương tươi đông lạnh, thậm chí tiến hành “thay huyết tương” sau đó mới cho chạy MARS. Những BN có rối loạn huyết động đáng kể, đáp ứng kém với thuốc vận mạch, cần thiết phải tìm mọi cách nâng huyết áp tạm thời (thử nghiệm truyền dịch tích cực, phối hợp nhiều loại thuốc vận mạch) rồi tiến hành lọc máu ngay. Chính lọc máu sẽ giúp lọc bỏ các chất độc nội sinh (nitric oxide, và những cytokine) cải thiện huyết động, cải thiện tình trạng tưới máu cơ quan và giảm phù não. Bảng 5: chống chỉ định MARS trong SGC (tương đối). − HA quá thấp (MAP<55 mmHg dù có dùng vận mạch) − Chảy máu tiến triển. − Rối loạn đông máu/giảm tiểu cầu nghiêm trọng Bảng 3: chỉ định MARS trong SGC − Bệnh Não – Gan ≥ grade II − Tăng áp nội sọ − Ứ mật trong gan tiến triển − Viêm gan cấp có bilirubin >8mg/dL (100 μmol/L) − Rối loạn chức năng thận/ H/C Gan - Thận − SGC do ngộ độc Paracetamol − Bệnh Wilson tối cấp Bảng 4: chỉ định MARS trong SGC/SG mạn: − Bilirubin >15 mg/dl (255 μmol/l), không cải thiện dù đã điều trị nâng đỡ chuẩn. − Rối loạn chức năng thận/hội chứng Gan-Thận − Bệnh Não – Gan ≥ grade II Về chọn lựa phương thức tiến hành lọc máu hấp thụ phân tử liên tục điều trị SGC. Hiện nay có hai phương thức để chọn, nếu huyết động ổn định thì nên chọn phương thức cách quãng với thời gian điều trị từ 6 đến 8 giờ/ngày (tốc độ lấy máu ra từ 150 ml đến 250 ml/phút), làm ba lần đầu trong ba ngày liên tiếp. Từ ngày thứ tư, chỉ tiến hành khi mức bilirubin gia tăng vượt quá 1,5mg/dl/24h (25μmol/L/24h) hoặc bilirubin lại tăng cao trở lại vượt qua mức ngưỡng 15mg/dl (255μmol/l). Nếu BN có huyết động không ổn định hay suy đa tạng, cần chọn phương thức liên tục với thời gian điều trị 24/24 (giảm thiểu tốc độ lấy máu ra từ 100 ml đến 150 ml/phút). Tóm lại Biện pháp lọc máu hấp thụ phân tử liên tục – MARS là một biện pháp hỗ trợ gan nhân tạo không dựa vào tế bào, dùng để thay thế chức năng khử độc của gan nhằm lọc bỏ các chất độc tan trong nước cũng như các chất độc gắn kết với protein, qua đó làm giảm độc tính của huyết tương và tạo điều kiện tốt hơn để cho tế bào gan hồi phục. Mới đây đã được áp dụng rộng rãi trên thế giới và Việt Nam, bước đầu đã thu được những kết quả đầy hứa hẹn, đã góp phần làm cải thiện đáng kể về diễn biến lâm sàng cũng như tỷ lệ sống còn của những BN bị suy gan cấp so với điều trị kinh điển. Tuy nhiên cũng giống như các biện pháp lọc máu liên tục khác, lọc máu hấp thụ phân tử liên tục – MARS cũng là một kỹ thuật cao, chi phí lớn cần được trang bị và nghiên cứu áp dụng tại các bệnh viện lớn, có trung tâm hồi sức - điều trị tích cực hiện đại. 4 Tài liệu tham khảo chính 1. Awad SS, Swaniker F, Magee J, Punch J, Bartlett RH. Results of a phase I trial evaluating a liver support device utilizing albumin dialysis. Surgery 2001 Aug; 130 (2):354-62. 2. Dagher L, Moore K. Review: The Hepatorenal Syndrome. Gut 2001;49:729-737 3. Jalan R, Williams R. Acute-on-Chronic Liver Failure: Pathophysiological basis of therapeutic options. Blood Purif 2002;20:252-261. 4. Jalan R, Williams R. Improvement of cerebral perfusion after MARS therapy: Further clues about the pathogenesis of hepatic encephalopathy? Liver Transpl 2001 Aug;7(8):713-5. 5. Lamesch P, Jost U, Schreiter D, Scheibner L, Beier O, Fangmann J, Hauss J. Molecular Adsorbents Recirculating System in patients with liver failure. Transplant Proc 2001;33:3480-3482. 6. Liu, JP, Gluud, LL, Als-Nielsen, B, Gluud, C. Artificial and bioartificial support systems for liver failure. Cochrane Databse Syst Rev 2004; CD003628. 7. McIntyre CW, Fluck RJ, Freeman JG, Lambie SH. Use of albumin dialysis in the treatment of hepatic and renal dysfunction due to paracetamol intoxication. Nephrol Dial Transplant 2002;17:316-317. 8. Mitzner S, Klammt S, Peszynski P, Hickstein H, Korten G, Stange J, Schmidt R. Improvement of Multiple Organ Functions in Hepatorenal Syndrome During Albumin Dialysis with the Molecular Adsorbent Recirculating System Ther Apher 2001;5(5):417-22. 9. Mullen KD. Treatment of hepatorenal syndrome: lessons from the MARS trial. Hepatology 2002 Feb;35(2):492-493. 10. Rifai, K, Ernst, T, Kretschmer, U, et al. Prometheus((R)) - a new extracorporeal system for the treatment of liver failure. J Hepatol 2003; 39:984. 11. Schmidt LE, Svendsen LB, Sorensen VR, Hansen BA, Larsen FS. Cerebral blood flow velocity increases during a single treatment with the molecular adsorbents recirculating system in patients with acute on chronic liver failure. Liver Transpl 2001 Aug;7(8):709-12. 12. Sen, S, Mookerjee, RP, Cheshire, LM, et al. Albumin dialysis reduces portal pressure acutely in patients with severe alcoholic hepatitis. J Hepatol 2005; 43:142. 13. Sorkine P, Ben Abraham R, Szold O, Biderman P, Kidron A, Merchav H, Brill S, Oren R. Role of the molecular adsorbent recycling system (MARS) in the treatment of patients with acute exacerbation of chronic liver failure. Crit Care Med 2001 Jul;29(7):1332-6 14. Stange J, Mitzner S, Klammt S, Loock J, Treichel U, Gerken G, Schmidt R, Liebe S. New extracorporeal liver support for chronic liver disease complicated by cholestasis – results of a prospective controlled randomized two center trial J Hepatology 2001; 34 SI: 45 A1289. 15. Steiner C, Peszynska JM, Peszynski P, Teasdale D. MARS® Liver Support Therapy. Therapy Information For Doctors and Nurses. 2002 TERAKLIN AG. Edition 1.2 16. Stevens AC. Liver support systems. ©2008 UpToDate ®. 16.1. 5 . GAN NHÂN TẠO TRONG ĐIỀU TRỊ SUY GAN CẤP NẶNG TS.BS Đỗ Quốc Huy Mở đầu Suy gan cấp (SGC) là một cấp cứu khá thường gặp và có. trợ gan nhân tạo nhằm lọc bỏ các độc chất, thay thế chức năng gan và giúp cho gan tự hồi phục hoặc chờ đến khi được ghép gan. Các biện pháp hỗ trợ gan nhân