Nghiên cứu ảnh hưởng của một số dung môi tới khả năng giải phóng và hấp thu qua da của ibuprofen

BÔ G IÁ O DỤC VÀ ĐÀO TAO BÔ Y T Ế TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI LÊ THỊ THU HOÀ NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT s ố DUNG MƠI TỚI KHẢ Nă NG GIẢI PHĨNG VÀ HẤP THU QUA DA CỦA IBUPROFEN LUẬN V ă N THẠC s ĩ D ược HỌC • • • • Chuyên ngành : Công nghệ Dược phẩm Bào chế thuốc Mã sô : 60 73 01 Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Văn Long TS Nguyễn Đăng Hoà HÀ NÔI - 2003 Lời cảm ơn Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS TS Nguyễn Văn Long TS Nguyễn Đăng Hoà Những người thầy tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em suốt trình thực để tài Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, cảm ơn Phòng sau đại học, cảm ơn thầy cô giáo cô kỹ thuật viên môn Bào chế, cảm ơn gia đình bè bạn giúp đỡ động viên, tạo điều kiện cho em thời gian nghiên cứu hoàn thành luận văn Hà Nội, ngày 02 tháng 12 năm 2003 Người viết luận văn Lê Thị Thu Hoà CH Ú G IẢ I C H Ữ V IẾT TẮ T ANN : Artificial neural network BP98 : British Pharmacopoeia 98 : (Dược điển Anh 1998) DĐVN : Dược điển Việt Nam DMF : Dimethyl formamid DMSO : Dimethyl sulfoxid IPM : Isopropyl myristat PG : Propylen glycol PEG : Polyethylen glycol USP24 : United State Pharmacopoeia 24 : (Dược điển Mỹ 24, 2000) AO : Acid oleic TEA : Triethanolamin Bảng 1.2 : Ảnh hưởng dung môi độ tan ibuprofen 19 Bảng 1.3 : Tốc độ thấm qua da chuột ibuprofen từ dung dịch bão hồ dung mơi khác 20 Bảng 1.4 : Hệ số thấm thời gian tiềm ẩn ibuprofen da c h u ộ t 21 Bảng 2.1 : Hoá chất sử dụng nghiên c ứ u 26 Bảng 2.2 : Thành phần công thức emugel chứa 5% ibuprofen 28 Bảng 2.3: Bảng thiết kế thí nghiệm 32 Bảng 3.1 : Sự phụ thuộc nồng độ ibuprofen mật độ quang dung dịch (Ằ, = 221nm) 35 Bảng 3.2 : Mức độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược emugel sử dụng DMSO với tỉ lệ khác 37 Bảng 3.3 : Mức độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược emugel sử dụng PG với tỷ lệ khác 39 Bảng 3.4 : Mức độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược emugel sử dụng DMSO - IPM với tỷ lệ khác 41 Bảng 3.5: Mức độ giải phóng ibuprofen (Y-mg) khỏi tá dược emugel sử dụng propylen glycol isopropyl myristat với tỷ lệ khác 44 Bảng 3.6: Mức giảm phù chân chuột công thức thử nghiệm 47 H ình 2.1: Sơ đồ dụng cụ nghiên cứu khả giải phóng dược chất khỏi emugel chế tạo theo mẫu bình khuếch tán Franz 27 H ình 2.2: Sơ đồ thiết kế tối ưu tỷ lệ dung môi propylen glycol, isopropyl myristat thành phần emugel 5% ibuprofen 31 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn phụ thuộc nồng độ ibuprofen mật độ quang 36 H ình 3.2: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng ibuprofen khỏi emugel sử dụng DMSO với tỷ lệ khác 37 Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược emugel sử dụng PG với tỷ lệ khác 39 H ình 3.4: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng ibuprofen khỏi emugel sử dụng DMSO - IPM với tỷ lệ khác 41 H ình 3.5: Đồ thị biểu diễn mức độ giải phóng ibuprofen sau khỏi tá dược emugel sử dụng propylen glycol isopropyl myristat tỷ lệ khác n h au 43 Hình 3.6: Biểu đồ biểu diễn mức giảm phù chân chuột công thức thử nghiệm 47 M ỤC LỤC ĐẶT VẤN Đề CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Ibuprofen 1.1.1 Cơng thức hố học 1.1.2 Tính c h ấ t 1.1.3 Độ ổn đ ịn h 1.1.4 Tương kỵ 1.1.5 Tác dụng dược l ý 1.1.6 Chỉ đ ịn h .3 1.1.7 Liều d ù n g 1.1.8 Tác dụng p h ụ 1.1.9 Chống định 1.1.10 Một số dạng bào c h ế * 1.2 Một sô yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng hấp thu qua da dược ch ất 1.2.1 Ảnh hưởng yếu tố sinh lý tới hấp thụ thuốc qua da 1.2.2 Ảnh hưởng yếu tố công thức, kỹ th u ậ t 1.2.2.1 Ảnh hưởng dược chất .4 1.2.2.2 Ảnh hưởng tá dược 1.2.2.3 Ảnh hưởng chất phụ 1.3 Một số cơng trình nghiên cứu hấpthu qua da ibuprofen .18 1.4 Một số phương pháp tối ưu hố cơng thức bào chế .23 CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, PHƯƠNG TIỆN, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN C Ứ U 26 2.1 Nguyên vật liệ u 26 2.1.1 Hoá chất 26 2.1.2 Súc vật thí n g h iệm 27 2.2 Phương tiện, dụng cụ thí n gh iệm 27 2.3 Phương pháp nghiên c ứ u 27 2.3.1 Phương pháp chế emugel ibuprofen 27 2.3.2 Phương pháp nghiên cứu khả giải phóng ibuprofen khỏi tá dược emugel 29 2.3.3 Thiết kế tối ưu hoá tỷ lệ dung môi thành phần emugel 5% ibuprofen 30 2.3.4 Nghiên cứu hấp thu ibuprofen qua da chuột cống dựa mơ hình gây viêm thực n g h iệm 33 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ THựC NGHIỆM VÀ NHẬN X É T 35 3.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ nồng độ ibuprofen mật độ quang 35 3.2 Ảnh hưởng tỷ lệ dimethyl sulfoxid đến khả giải phóng ibuprofen khỏi tá dược emugel 36 3.3 Ảnh hưởng tỷ lệ propylen glycol đến khả giải phóng ibuprofen khỏi tá dược emugel 38 3.4 Ảnh hưởng hỗn họp dimethyl sulfoxid isopropyl myristat đến khả giải phóng ibuprofen khỏi tá dược 40 3.5 Thiết kế tối ưu tỷ lệ dung môi isopropyl myristat propylen glycol thành phần emugel 5% ibuprofen 42 3.6 Khả hấp thu qua da ibuprofen mơ hình gây viêm thực nghiệm .46 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 50 4.1 Về ảnh hưởng dimethyl sulfoxid đến mức độ tốc độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược 50 4.2 Về ảnh hưởng propylen glycol đến mức độ tốc độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược .50 4.3 Về ảnh hưởng hỗn hợp dimethyl sulfoxid isopropyl myristat đến mức độ, tốc độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược 51 4.4 Về thiết kế tối ưu tỷ lệ dung môi isopropyl myristat propylen glycol thành phần emugel 5% ibuprofen 51 4.5 Về mức độ tốc độ hấp thu qua da ibuprofen đánh giá mơ hình gây viêm thực nghiệm .51 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 53 Kết luận 53 Đề xuất 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO 55 Đ Ặ T V Ấ N ĐỂ Nhóm thuốc chống viêm không steroid sử dụng rộng rãi giói Nhóm thuốc có tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm trường hợp sốt, đau, viêm không kể đến nguyên nhân (trừ trường hợp đau nội tạng) Tuy nhiên, dùng dạng uống chúng thường gây tác dụng phụ đường tiêu hoá như: viêm loét dày tá tràng, xuất huyết tiêu hoá Trong năm gần đây, chế phẩm dùng da hấp thu qua da sử dụng ngày phong phú ưu điểm hẳn so với thuốc uống như: khu trú tác dụng đích, hạn chế tác dụng khơng mong muốn tồn thân, giúp thuốc tránh chuyển hoá qua gan lần đầu Đối với thuốc chống viêm không steroid vậy, để khắc phục nhược điểm kích ứng đường tiêu hoá dùng dạng uống, người ta tiến hành nghiên cứu sản xuất ngày nhiều chế phẩm dùng qua da hấp thu qua da Chúng thực đề tài với mục tiêu sau đây: - Nghiên cứu ảnh hưởng số dung môi: propylen glycol, dimethyl sulfoxid, isopropyl myristat hỗn hợp tới khả giải phóng hấp thu qua da ibuprofen dạng emugel - Tối ưu hố tỷ lệ propylen glycol isopropyl myristat cơng thức emugel chứa 5% ibuprofen CH Ư Ơ NG 1: T Ổ N G Q U A N 1.1 Ibuprofen Ibuprofen chất kháng viêm phi steroid thuộc nhóm acid propionic tập hợp dẫn xuất acid arylcarboxylic có tác dụng: hạ sốt, giảm đau, chống viêm 1.1.1 Cơng thức hố học [49] - Cơng thức phân tử: CjgCjgOj CH - Khối lượng phân tử: 206.3 - Công thức cấu tạo: - Tên khoa học: acid 2-(4-isobutylphenyl) propionic 1.1.2 Tính chất [14][49][50] Ibuprofen tồn dạng bột kết tinh trắng, trắng ngà tinh thể không màu, mùi đặc biệt Thực tế không tan nước, tan 1,5 phần ethanol, phần cloroform, phần ether 1,5 phần aceton Tan dung dịch kiềm loãng hydroxyd carbonat Nhiệt độ nóng chảy khoảng 75-77°C Ibuprofen acid hữu yếu 1.1.3 Độ ổn định [14][50] Ibuprofen ổn định mơi trường khơng có oxy, nhiệt độ 105-1 10°c, ibuprofen bền vững ngày 1.1.4 Tương ky [14] Đã có số cơng trình nghiên cứu khả tương tác, tương kỵ ibuprofen với tá dược dược chất khác • Khi nghiên cứu tương tác ibuprofen với acid stearic, alcol stearylic, calci stearat magnesi stearat, Gordon cộng nhận xét rằng: Đánh giá mức độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược, so sánh với lý thuyết thu kết quả: - Mức độ giải phóng ibuprofen theo thực nghiệm: 10.45 ± 0.1 l(mg) - Mức độ giải phóng ibuprofen theo lý thuyết: 10.53(mg) Như vậy, mức độ giải phóng ibuprofen sau thực nghiệm chênh lệch so với mơ hình lý thuyết khơng đáng kể Propylen glycol dung mơi hồ tan tốt ibuprofen, lượng chất tan tăng dẫn đến gradient nồng độ dược chất hai bên màng khuếch tán tăng, kết làm tăng mức độ tốc độ giải phóng dược chất Đối với isopropyl myristat, thêm vào thành phần emugel làm thay đổi cấu trúc lý hố emugel làm tăng hệ số khuếch tán dược chất giúp dược chất khuếch tán từ khối thuốc bề mặt màng cellulose acetat tạo điều kiện cho trình giải phóng thuốc Mặt khác, IPM khơng làm tăng độ tan ibuprofen làm thay đổi hệ số phân bố tá dược màng giải phóng dược chất Có thể hệ số phân bố đạt giá trị thích hợp cho q trình khuếch tán qua màng thuốc tỷ lệ PG/IPM 12/5 Vì vậy, chúng tơi tiếp tục sử dụng cơng thức để đánh giá khả hấp thu qua da ibuprofen mơ hình gây viêm thực nghiệm 3.6 Khả hấp thu qua da ibuprofen mô hình gây viêm thực nghiệm Đã tiến hành lựa chọn công thức để nghiên cứu ảnh hưởng PG, DMSO hỗn hợp chúng đến khả hấp thu qua da ibuprofen Tiến hành xử lý kết nêu mục 2.3.3 Chế phẩm thử gồm: CT1.3: Emugel chứa 5% ibuprofen, chứa 15% DMSO IPM CT2.3: Emugel chứa 5% ibuprofen, chứa 15% PG khơng có IPM CT3.5: Emugel chứa 5% ibuprofen, chứa 10% DMSO 5% IPM CT tối ưu (CT T Ư ): Emugel chứa 5% ibuprofen, chứa 12% PG 5% IPM Kết trình bày bảng 3.6 hình 3.6 Bảng 3.6: Mức giảm phù chân chuột công thức thử nghiêm Mức giảm phù chân chuột I (%) Chế phẩm thử 17 24 0 CT 1.3 (15% DMSO) 34.35 ± 20.05 46.40 ±29.14 53.74 ± 23.4 CT2.3 (15% PG) 10.52 + 22.14 20.01 ± 23.4 29.87 ± 20.05 CT 3.5 (DMSO/EPM: 10%/5%) 23.28 ± 12.42 32.11 ± 19.38 38.02 ± 25.74 CT TƯ (PG/IPM: 12%/5%) 41.15 ±25.74 52.11 ±23.61 57.00 ±21.48 Chứng 60 50 n Lô chứng 40 Mức giảm phù chân chuột (%) E3CT15%DMSO □ CT15%PG 20 10 ■ CTDMSO/IPM: 10/5 ■ □ CTPG/IPM: 12/5 17 24 T (giờ) Hình 3.6: Biểu đồ biểu diễn mức giảm phù chân chuột công thức thử nghiệm Khảo sát ảnh hưởng riêng rẽ hai dung môi dimethyl sulfoxid (DMSO) propylen glycol (PG) đến hấp thu qua da chuột cống, kết giảm phù chân chuột cho thấy: mức giảm phù sử dụng emugel chứa 15% DMSO (CT 1.3) cao gấp 2-3 lần so với emugel chứa 15% PG (CT 2.3) Như vậy, DMSO có tác dụng làm tăng hấp thu ibuprofen tốt PG Kết giải thích sau: DMSO dung mơi có khả hồ tan tốt dược chất thân dầu, làm tăng độ tan ibuprofen, làm tăng tốc độ giải phóng thuốc Mặt khác, DMSO tương tác với lớp sừng mạnh làm giảm đối kháng lớp sừng mạnh so với propylen glycol Khi kết hợp isopropyl myristat (IPM) với dung môi trên, khả hấp thu qua da dược chất có thay đổi đáng kể Với hệ dung môi PG - IPM, có mặt IPM làm tăng đáng kể mức độ hấp thu dược chất thể mức giảm phù chân chuột sau bôi thuốc emugel sử dụng hỗn hợp PG - IPM với tỷ lệ 12:5 (CT TƯ) tăng gấp lần so với emugel chứa 15% PG (CT 2.3) Mức giảm phù chân chuột sau 24 bôi thuốc chế theo CT tối ưu gấp lần CT 2.3 So sánh mức giảm phù chân chuột sau bôi thuốc với mức giảm phù chân chuột sau 24 bôi thuốc, kết cho thấy emugel chế theo CT 2.3 đạt mức 35,2% (10,52/29,87), CT TƯ đạt 72,8% (41,15/57,00) Rõ ràng, IPM làm tăng tốc độ mức độ hấp thu qua da chuột ibuprofen Do hiệu chống viêm nhanh hơn, mạnh Kết phù hợp với nghiên cứu T Ogiso cộng nghiên cứu ảnh hưởng IPM đến tốc độ thấm qua bupranolol Các tác giả thu kết sau: mẫu dùng 5% IPM tốc độ thấm qua da bupranolol tăng 3.6 lần so với mẫu chứng [48] A.Arellano cộng thu kết tương tự nghiên cứu ảnh hưởng PG IPM tính thấm qua da natri diclofenac từ gel carbopol Các tác giả thấy dùng PG IPM tỉ lệ 40% PG 3% IPM, tốc độ hấp thu tăng lần, dùng tỉ lệ 40% PG 5% IPM tốc độ hấp thu tăng 9,6 lần Mặt khác, tăng tỷ lệ IPM, thời gian tiềm tàng thuốc giảm đi[10] Cũng theo tác giả này, PG IPM có chế tác dụng lên lớp sừng Cụ thể, PG có tác dụng solvat hoá keratin lớp sừng biến đổi cấu trúc a-keratin thành ị3-keratin Propylen glycol tương tác với nhóm phân cực màng kép lipid làm giảm bề dày màng Một số tác giả khác cho lượng nhỏ PG xen vào nhóm hydrocarbon màng lipid kép, kết tính chất màng lipid bị thay đổi Isopropyl myristat có tác dụng lên lipid lớp sừng Do có cấu trúc mạch nhánh, IPM làm linh động hoá, hoà tan phần lipid lớp sừng Ngoài ra, hồ tan cholesterol thành phần làm ổn định màng tế bào Kết làm giảm đối kháng lớp sừng Sự kết hợp PG IPM làm tăng hấp thu dược chất qua da hiệu ứng kéo dung mơi PG làm cho IPM dễ dàng thấm vào lớp sừng Do đó, tác dụng gây thấm dung mơi tăng cường Ngoài ra, theo số tác giả khác cho IPM làm tăng hấp thu chất qua khe gian bào tế bào lớp sừng PG làm tăng hấp thu dược chất qua tế bào lớp sừng Khác với hệ dung môi IPM - PG, phối hợp IPM với DMSO, mức giảm phù chân chuột giảm so với dùng DMSO Như vậy, IPM DMSO tồn tương tác khơng có lọi cho q trình hấp thu thuốc Tóm lại, kết nghiên cứu thu cho thấy: isopropyl myristat propylen glycol hệ dung mơi thích hợp làm tăng hấp thu qua da ibuprofen dạng thuốc dùng qua da tỷ lệ dung môi tối ưu PG/IPM làl2% /5% Đối với hệ dung môi isopropyl myristat dimethyl sulfoxid cần phải nghiên cứu đầy đủ muốn phối hợp thành phần tá dược nhằm làm tăng hấp thu dược chất chế phẩm thuốc dùng qua da CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 Về ảnh hưởng dimethyl sulfoxid đến mức độ tốc độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược Các kết thực nghiệm cho thấy, tỷ lệ dimethyl sulfoxid (DMSO) sử dụng thành phần tá dược emugel có ảnh hưởng rõ rệt đến giải phóng ibuprofen Khi tăng tỷ lệ DMSO, mức độ tốc độ giải phóng ibuprofen tăng Sỡ dĩ DMSO dung mơi hồ tan tốt ibuprofen, tăng tỷ lệ DMSO lượng chất tan tăng dẫn đến tăng gradient nồng độ dược chất hai bên màng làm tăng tốc độ khuếch tán qua màng Kết làm tăng mức độ tốc độ giải phóng dược chất 4.2 Về ảnh hưởng propylen glycol đến mức độ tốc độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược Propylen glycol dung mơi hồ tan tốt ibuprofen Mức độ, tốc độ giải phóng ibuprofen tăng tỷ lệ PG thành phần tá dược tăng đạt giá trị cao lượng PG chiếm 15% Nếu tiếp tục tăng tỷ lệ propylen glycol thành phần tá dược, mức độ tốc độ giải phóng propylen glycol giảm Có thể giải thích sau: với tỷ lệ 15% PG, độ tan ibuprofen cao nhất, tăng tỷ lệ PG, độ tan ibuprofen đạt mức bão hoà Kết phù hợp với nghiên cứu A Arellano cộng khảo sát ảnh hưởng PG IPM tới thấm qua da natri diclofenac dạng gel Kết cho thấy, tỷ lệ PG < 40%, tốc độ giải phóng dược chất thấp không đổi, tỷ lệ PG > 40%, tốc độ giải phóng dược chất giảm, tỷ lệ PG = 40%, tốc độ giải phóng natri diclofenac đạt giá trị cao Các tác giả cho rằng, với tỷ lệ 40% PG vừa đủ để hoà tan dược chất nên tốc độ giải phóng dược chất trường hợp cao [10] 4.3 Về ảnh hưởng hỗn hợp dimethyl sulfoxid isopropyl myristat đến mức độ tốc độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược Kết thực nghiệm cho thấy, mức độ tốc độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược sử dụng hỗn hợp dimethyl sulfoxid (DMSO) isopropyl myristat (IPM) giảm so với dùng DMSO Như vậy, có mặt IPM làm giảm mức độ tốc độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược Có thể giải thích rằng: IPM khơng đồng tan với nước, làm giảm khả hoà tan ibuprofen DMSO dẫn đến làm giảm độ tan ibuprofen, làm giảm tốc độ mức độ giải phóng dược chất so với mẫu khơng có IPM 4.4 Về thiết kế tối ưu tỷ lệ dung môi PG IPM thành phần emugel % ibuprofen Kết phân tích dựa mạng thần kinh nhân tạo cho thấy, tăng lượng PG IPM thành phần emugel, mức độ giải phóng ibuprofen sau tăng đạt giá trị cao PG chiếm 11,13% IPM chiếm 4,99% Sau đó, tiếp tục tăng IPM PG mức độ giải phóng ibuprofen giảm Chúng định lựa chọn công thức emugel tối ưu cơng thức có tỷ lệ dung môi: PG IPM 12/5 đánh giá mức độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược sau giờ, chúng tơi nhận thấy mức độ giải phóng dược chất khỏi công thức tối ưu thực nghiệm (10.45 ± 0.1 lm g) chênh lệch không đáng kể so với mơ hình lý thuyết (10.53 mg) 4.5 Về mức độ tốc độ hấp thu qua da ibuprofen đánh giá mơ hình gây viêm thực nghiệm * So sánh mức đố tốc đố hấp thu qua da ibuprofen từ mẫu thiết kế theo cổng thức tối ưu Nhận thấy, có mặt IPM làm tăng rõ rệt mức độ tốc độ hấp thu ibuprofen so với mẫu khơng có IPM Sở dĩ propylen glycol tác dụng lên lớp sừng, làm thay đổi tính chất màng lipit kép, làm giảm bề dày màng Isopropyl myristat hoà tan lipit lớp sừng làm giảm đối kháng lớp sừng Hơn nữa, kết hợp PG với IPM với tỷ lệ 12/5, nhờ có hiệu ứng kéo dung môi PG làm IPM dễ dàng thấm vào lớp sừng nên tác dụng gây thấm IPM tăng Vì vậy, phối hợp PG IPM làm tăng rõ rệt mức độ tốc độ hấp thu ibuprofen qua da chuột Mặc dù giải phóng in vitro mẫu đạt 10,45mg thấp so với mẫu dùng 15% DMSO mức độ giải phóng ibuprofen 14,85mg in vivo mức độ giảm phù chân chuột mẫu dùng 15% DMSO (53,74%) thấp so với mẫu thiết kế theo công thức tối ưu (57,00%) * So sánh mức đỏ tốc đổ hấp thu qua da ibuprofen từ mẫu sử dung dimethyl sulfoxid mẫu sử dung dimethyl sulfoxid phối hơp isopropyl myristat Trái ngược với dung môi propylen glycol, phối hợp dimethyl sulfoxid với isopropyl myristat, mức độ hấp thu ibuprofen qua da chuột giảm Có thể giải thích rằng: IPM khơng đồng tan với nước, làm giảm khả hoà tan DMSO nên làm giảm độ tan ibuprofen, làm giảm mức độ giải phóng dược chất dẫn đến làm giảm mức độ hấp thu ibuprofen qua da Kết in vivo tương đồng với kết in vitro - phần nghiên cứu ảnh hưởng hỗn hợp DMSO IPM tới khả giải phóng ibuprofen khỏi tá dược KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT KẾT LUẲN Từ kết nghiên cứu thu được, rút số kết luận sau: - Bản chất dung môi ảnh hưởng rõ rệt tới khả giải phóng ibuprofen khỏi tá dược emugel Dimethyl sulfoxid làm tăng mức độ tốc độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược cao so với propylen glycol DMSO làm tăng mức độ tốc độ hấp thu ibuprofen qua da chuột mạnh hơnPG - Tỷ lệ dung môi sử dụng thành phần tá dược ảnh hưởng tới mức độ tốc độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược Đối với DMSO, tăng tỷ lệ thành phần emugel, mức độ tốc độ giải phóng ibuprofen tăng Đối với PG, tăng tỷ lệ PG đến 15%, mức độ tốc độ giải phóng ibuprofen tăng tỷ lệ PG > 15% , mức độ tốc độ giải phóng dược chất lại giảm - Việc phối hợp dung môi thành phần tá dược có ảnh hưởng rõ rệt tới q trình giải phóng dược chất in vitro hấp thu dược chất qua da in vivo Isopropyl myristat làm tăng mức độ, tốc độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược làm tăng hấp thu ibuprofen qua da phối hợp với propylen glycol ngược lại, phối hợp với dimethyl sulfoxid khả giải phóng dược chất in vitro hấp thu dược chất qua da in vivo giảm Như vậy, lựa chọn hỗn hợp PG/IPM hỗn hợp dung môi tốt để làm tăng hấp thu ibuprofen dạng thuốc dùng qua da - Đã sử dụng mạng thần kinh nhân tạo để lựa chọn tỷ lệ hỗn hợp dung môi propylen glycol/isopropyl myristat tối ưu thành phần emugel 5% ibuprofen Kết cho thấy, mức độ giải phóng dược chất in vitro mức độ hấp thu qua da chuột in vivo từ mẫu thiết kế theo công thức tối ưu có tỷ lệ propylen glycol isopropyl myristat 12%/5% đạt giá trị cao so với tỷ lệ khảo sát ĐỂ XUẤT Từ nghiên cứu in vitro in vivo, đề xuất ứng dụng công thức emugel 5% ibuprofen thành phần là: Ibuprofen 5g Alcol cetylic 8g Isopropyl myristat 5g Propylen glycol 12g Tween 80 1.5g Span 80 0.5g Carbopol 934 0.5g Triethanolamin 0.5g Nước cất vừa đủ 100g - Theo dõi đánh giá độ ổn định thuốc để áp dụng sản xuất TÀ I LIỆ U TH A M K H Ả O Bộ môn bào chế, 2002, Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Trường đại học Dược Hà Nội,33-85 Bộ môn Dược lực, 1997, Dược lực học, Trường đại học Dược Hà Nội, 34-39 Nguyễn Hữu Long, 2002, Nghiên cứu ảnh hưởng s ố dung mơi tới khả giải phóng hấp thu qua da ibuprofen, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Phạm Thị Hồng Điệp, 2001, Nghiên cứu ch ế thử Pellet diclofenac tác dụng kéo dài, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Thuý, 2001, Nghiên cứu s ố yếu tố ảnh hưởng đến khả giải phóng hấp thu qua da fluocinolon acetonid, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Nguyễn Tiến Khanh, 1995, Thống kê ứng dụng công tác dược, Tài liệu sau đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Nguyễn Văn Long, 1996, Sinh dược học thuốc mỡ, Tài liệu sau đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Phạm Thị Lan, 2001, Nghiên cứu s ố yếu tố ảnh hưởng đến khả giải phóng tác dụng kháng nấm in vitro metronidazol, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Tào Duy Cần, 1994, Thuốc biệt dược, Nhà xuất khoa học kỹ thuật, 907 10.A Arellano et al., 1998, Influence of propylen glycol and isopropyl myristat on the in vitro percutameous penetraion o f diclofenac sodium from carbopol gels, Eu J Pharm Biopharm., 7, p.p 129-135 11.A F El-Kattan et al., 2001, The effects of terpen enhancers on the percutaneous permeation of drugs with difference lipophilicities, Int J Pharm., 215, pp 229-240 12.A Heyneman et al., 2000, Oral versus topical NSAIDS in rheumatic diseases, Drugs, 215, pp 229-240 13.AHFS Drug information, 1998, pp 1612-1616 14.Bristish Pharmacopoeia 1998, pp 908-911 15.Carmelo Puglia et al., 2001, Evaluation of in vitro percutaneous of lonazepam and clonazepam from hydro-alcoholic gel formulations, Int J Pharm., 228, pp 79-87 16.Claudia Valenta et al., 1997, Effects of Penetration Enhancers on the Invitro Percutaneous Absorption of Progesteron, J Pharm Pharmacol., 49, pp 955-595 17 D Zupancic Bozic, F Vrecer, F Kozjek, 1997, Optimization o f diclofenac sodium dissolution from sustained release formulations using an artificial neural network, Eur J Pharm Sci, 5, pp 163-199 18.Dae-Duk Kim et al., 1991, Mutual hairless rat skin permeation, enhancing effect of ethanol!esters system and oleic acid, J Pharm, Sci., 11, pp 11911195 19.Donald A Godwin et al., 2002, Influence of transcutol CG on the skin accumulation and transdermal permeation of ultraviolet absorpbers, Eur J Pharm Biopharm., 53, pp 23-27 20.E w Smith and H I Maibach, 1995, Percutaneous Penetration En­ hancers, CRC Press, pp 277-288 21.Eun - Seok Park et al., 2000, Enhancing effect of polyoxyethylene alkyl ethers on the skin permeation of ibuprofen, Int J Pharm, 209, pp 109119 22.H K Vaddi et al., 2001, Effect of some enhancers on the permeation of haloperidol through rat skin in vitro, Int J Pharm., 212, pp 247-255 23.H K Vaddi et al., 2002, Terpenes in propylen glycol as skin-penetration enhancers: Permeation and partition of haloperidol, fourier transform infrared spectroscopy, and differential scanning calorimetry, J Pharm Sci., 91, pp 1639-1651 24.Hye Sun Gwak et al., 2002, Effect of vehicles and penetration enhancers on the in vitro percutaneous absorption of tenoxicam through hairless mouse skin, Int J Pharm., 236, pp 57-64 25.Tokimitsu et al., 2001, Enhancing effect of a-monoisostearyl glyceryl ether on the percutaneous pernetration of indomethacin through excised rat skin, Biol Pharm Bull., 24, 6, 698-700 26 J Plessis et al., 1998, Correlation between physicochemical characteristics, pharmacokinetic properties and transdermal absorption of NSAIDs, Int J Pharm., 163, pp 203-209 27 J Shokri et al., 2001, The effect of surfactants on the skin penetration of diazepam, Int J Pharm., 228, pp 99-107 28.Junichi Takahara, Kozo Takayama, Tsumeji Nag ai, 1997, Multi-objective simultaneous optimization technique based on artificial neural network in sustained ralease formulations, J Control Re., 49, pp 11-20 29.K Katayama et al., 2001, Effect of pH on skin permeation enhancerment o f acidic drugs by L-menthol-ethanol system, Int J Pharm., 226, pp.69-80 30.K Takayama et al., H Okabe et al., 1991, Terpenes as percutaneous absorption promoters, STP Pharm Sci., 1,1, pp 83-88 31.Kaidi Zhao et al., 2000, Mechanism (s) of in vitro percutaneous absorption enhancement of tamoxifen by enhancers, J Pharm Sci., 89, pp 771-780 32.Koichi Takahashi et al., 2002, Effect of Fatty Acid Diesters on Permeation of Anti-inflammatory Drugs Through Rat skin, Drug Dev Ind Pharm., 28, 10, pp 1285-1294 33.M Aulton, 1998, Pharmaceutics: The science of dosage from design, pp 387-390 34.M D Hussain et al., 1999, Preparation and Release of Ibuprofen from polyacrylamide Gels, Drug Dev Ind Pharm., 25 pp 265-271 35.M Fujii et al., 2000, Effect of acid fatty esters on permeation of ketoprofen through hairless rat skin, Int J Pharm., 117-125 36.M Harmange et al., 1992, Optimization of transdermal release of an NSAID, 6thInt Con Pharm Tech, 227-235 37.M lervolino et al., 2000, Membrane penetration enhancement of ibuprofen using supersaturation, Int J Pharm, 1998, pp 229-238 38.M Nimi et al., 1998, Transdermal delivery and accumulation of indomethacin in subcutaneous tissues in rats, J Pharm Pharmacol., 50, pp 153-158 39.Martindale The Extra Pharmacopoeia 32, 1999 40.P G Green et al., 1989, Enhanced permeation of human skin by fatty acid in vitro, J Pharm Pharmacol., 41, pp 103 41.P Mura et al., 2000, Evaluation of transcutol as a clonazepam transdermal permeation enhancer from hydrophilic gel formulations, Eur Pharm Sci., pp 365-372 42.5 Santoyo et al., 1996, In vitro percutaneous absorption of piroxicam through synthetic membranes and abdominal rat skin, Pharm Act Helv., 71, pp 141-146 43.5 Y Oh et al., 2002, The effect of ethanol on the simultaneous transport and metabolism of methyl p-hydroxybenzoate in excised skin of Yucatan micropig, Int J Pharm., 236, pp 35-42 44.Samir D Roy et al., Tromethamine: 1995, Transdermal Delivery of Ketorolac Permeation Enhancerment, Device Design and Pharmacokinetics in Healthy Humans, J Pharm Sci, 84, pp 1990-1995 45.Sang - Chul Shin et al., 2001, Effects of non-ionic surfactants as permeation enhancers towards piroxicam from the poloxamer gel through rat skins, Int J Pharm, 222, pp 1999-2003 46.T Nishihata et al., 1987, Rat percutaneous transport of diclofenac and influence of hydrogenated soya phospholipid, Chem Pharm Bull., 35,9, pp 3807-3812 47.T Ogiso et al., 1989, Percutaneous absorption of clonazepam in rabbit, Chem Pharm Bull., 37, pp 442-445 48.T Ogiso et al., 2001, Transdermal absorption of Bupranolol in rabbit skin in vitro and in vivo, Bio Pharm Bull., 24,5, pp 588-591 49.United State Pharmacopoeia 24, 2000, 854-857 50.w Lund, 1994, The pharmaceutical codex: Principles and practice of pharmaceutics, 12th edition the Pharmaceutical Press, pp 908-911 51.Y M K Shimada et al., 1990, L-menthol, oleic and lauricidin in absorption in the case of a water-soluble drug (diclofenac sodium), Drug Des Delivery, 6, pp 319 52.Y Obata et al., 1988, Effect of cyclic monoterpenes on percutaneous absorption in the case of a water- soluble drug (diclofenac sodium), Drug Des Delivery, pp 2145-2151 53 Yi Jin et al., 1996, Transdermal absorption of Zidovudine from EthanolIsopropyl Myristat Mixed System and Influence o f Probenecid on It in Rats, Drug Dev Ind Pharm., 22, pp 1217-1221 54.Yi-hung Tsai et al., 1991, The effect of pretreatment by penetration enhancers in Rabbits, Int J Phram., 71, pp 1993-2000 55.z Gurol et al., 1996, In vitro release and percutaneous absoprtion of ketoprofen from different ointment bases, Pharm Acta Helv., pp 205-212 ... qua da dược chất Có hai yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng hấp thu dược chất từ dạng thu c hấp thu qua da 1.2.1 Ảnh hưởng yếu tô sinh lý tới hấp thu thuốc qua da - Loại da tình trạng da - Bề dày da. .. 1.1.10 Một số dạng bào c h ế * 1.2 Một sô yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng hấp thu qua da dược ch ất 1.2.1 Ảnh hưởng yếu tố sinh lý tới hấp thụ thu c qua da 1.2.2 Ảnh hưởng. .. hấp thu piroxicam qua da chuột giảm, với tỷ lệ 10% Azon mức độ hấp thu dược chất qua da chuột lại tăng so với mẫu chứng [16] 1.3 Một số cơng trình nghiên cứu vê hấp thu qua da ibuprofen Khi nghiên