Ảnh hưởng của dươc chất: Tính chất lý hoá của dược chất có ý nghĩa căn bản đối với quá trình giải phóng của thuốc ra khỏi tá dược từ đó nó ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ hấp thu dược chấ
Trang 1BỘ Y TẾ
s o fflc a
NGUYỄN HŨU LONG
NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT sô DUNG MÔI TỚI
KHẢ NĂNG GIẢI PHÚNG VÀ HẤP THU QUA DA
:TS Nguyễn Văn Long
DS Lê Thị Thu Hoà : bộ môn Bào chế : 5/3 -28/5/2002
Trang 2LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
TS Nguyễn Văn Long
TS Nguyễn Đăng Hoà
DS Lê Thị Thu Hoà Những người thầy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện đề tài Em xin chân thành cảm ơn các thầy các cô trong bộ môn Bào chế, gia đình, bè bạn đã động viên và tạo điều kiện giúp em hoàn thành khoá luận đúng thời hạn.
Hà Nội, ngày 28 tháng 5 năm 2002
Sinh viên Nguyễn Hữu Long
Trang 3MỤC LỤC
Trang
Đặt vấn đ ề 1
1 Tổng quan 2
1.1 Ibuprofen 2
1.1.1 Công thức hoá h ọ c 2
1.1.2 Tính chất 2
1.1.3 Độ ổn định 2
1.1.4 Tác dụng dược lý 2
1.1.5 Dược động h ọ c 3
1.1.6 Chỉ định 3
1.1.7 Liều d ù n g 3
1.1.8 Tác dụng phụ, chống chỉ định 3
1.1.9 Tương tác thuốc 4
1.1.10 Một số dạng bào ch ế 4
1.2 Một sô yếu tô ảnh hưởng tới khả năng giải phóng và hấp thu qua da của dược chất 5
1.2.1 Ảnh hưởng của dược chất 5
1.2.2 Ảnh hưởng của tá dược 7
1.2.3 Ảnh hưởng của chất phụ 8
1.2.3.1 Ảnh hưởng của chất diện h o ạ t 8
1.2.3.2 Ảnh hưởng của dung m ôi 9
1.2.3.3 Ảnh hưởng của terpen 11
1.2.3.4 Ảnh hưởng của acid béo 12
2 Thực nghiệm và kết quả 13
2.1 Nguyên yật liệu và phương pháp thực nghiệm 13
2.1.1 Nguyên vật l iệ u
Trang 42.1.2 Phương tiện - dụng cụ thí nghiêm 142.1.3 Phương pháp nghiên cứ u 14
2.1.3.1 Phương pháp điều chếemugel ibuprofen 14 2.1.3.2 Phương pháp nghiên cứii khả năng giải phóng
của ibuprof en ra khỏi tá dược emugeỉ 2.1.3.3 Phương pháp nghiên cứii sự hấp thu của ibuprofen
qua da chuột cống dựa trên mô hình gây viêm thực nghiệm 19
2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận x ét 21
2.2.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ
giữa nồng độ ibuprofen và mật độ quang 212.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ dimethyl sulfoxyd
đến khả năng giải phóng của ibuprofen ra khỏi tá dược 222.2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng của hỗn hợp dimethyl sulfoxyd và isopropyl
myristat đến khả năng giải phóng của ibuprofen ra khỏi tá dược 24
2.2.4 Nghiên cứu ảnh hưởng của propylen glycol và isopropyl myristat
đến khả năng giải phóng của ibuprofen ra khỏi tá dược 262.2.5 Nghiên cứu ảnh hưởng của hai thành phần propylen glycol và nước
đến khả năng giải phóng của ibuprofen ra khỏi tá dược 292.2.6 Nghiên cứu khả năng hấp thu qua da của ibuprofen
trên mô hình gây viêm thực nghiệm 31
3 Kết luận và đề xuất 35 Tài liệu tham khảo
Trang 5CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
BP 98 : Bristish Pharmacopoeia 98
( Dược điển Anh 98,1998)
USP24 : United State Pharmacopoeia
( Dược điển Mỹ 24,2000)
Trang 6Ngày nay, dưới ánh sáng của sinh dược học, các chế phẩm dùng ngoài
da nói chung và thuốc mỡ nói riêng được biết đến với những ưu điểm hơn hẳn dạng uống như: khu trú tác dụng tại đích, hạn chế tác dụng không mong muốn toàn thân, giúp thuốc tránh được chuyển hoá qua gan .Với các ưu điểm trên, nghiên cứu thuốc sử dụng qua da sử dụng cho nhóm thuốc chống viêm phi steroid hiện là một xu hưáng có triển vọng để hạn chế tác dụng phụ của chúng
Trong phạm vi của khoá luận tốt nghiệp, chúng tôi thực hiện đề tài với
mục tiêu: nghiên cứu ảnh hưởng của propylen glycoỉ, dỉmethyl suựoxyd,
isopropyl myristat và hỗn hợp tới khả năng giải phóng và hấp thu qua da của ibuprofen
Trang 7PHẢN 1- TỒNG QUAN
1.1 Ibuprofen:
Ibuprofen là một chất kháng viêm phi Steroid thuộc nhóm acid propionic trong tập họp các dẫn xuất của acid arylcarboxylic có tác dụng: hạ sốt, giảm đau, chống viêm
1.1.1 C ôm thức hoá hoc: [25]
1.1.2 Tính chất: [13], [25], [26]
Ibuprofen tồn tại ở dạng bột kết tinh trắng, trắng ngà hoặc tinh thể không màu, mùi đặc biệt Thực tế không tan trong nước, tan trong 1,5 phần ethanol, trong 1 phần cloroform, trong 2 phần ether và trong 1,5 phần aceton Tan được trong dung dịch kiềm loãng của hydroxyd và carbonat Nhiệt độ nóng chảy trong khoảng 75 -77 °c
Ibuprofen là một acid hữu cơ yếu
- Giảm đau với liều thấp
- Kháng viêm với liều cao
Cơ chế tác dụng của ibuprofen là ức chế enzym cyclooxygenase, vì vậy ngăn cản sự giải phóng hoặc tổng họp prostaglanđin
Công thức phân tử : C13H 18 0 2
Khối lượng phân tử : 206.3
Công thức cấu tạo :
Tên khoa học : acid
2-(4-h 3 c
: acid 2-(4-isobutylphenyl) propionic
Trang 81.1.5 Dươc đôns hoc: T221
Sau khi uống 1-2 giờ, ibuprofen đạt nồng độ tối đa trong máu Thuốc liên kết 90-99% với protein huyết tương Thời gian bán thải 2-4 giờ Ibuprofen được thải trừ chủ yếu qua đường niệu dưới dạng chất chuyển hoá và sản phẩm liên kết, khoảng 1% ibuprofen thải trừ nguyên dạng và 14% thải trừ dưới dạng liên kết
1.1.7 Liều dùng : [7]
Liều tấn công trong tuần đầu: 1200mg/ngày, chia 3 lần, có thể tăng liều nhưng không quá 3200mg/ngày Sau dùng liều duy trì: ngày uống 3-4 lần, mỗi lần 200mg, uống sau bữa ăn
1.1.8 Tác dung phu và chôm chỉ đinh :
• Tác dung phu : [12]
Xảy ra với tỉ lệ <1%: Gây loét dạ dày tá tràng, chảy máu đường tiêu hoá, phát ban ngoài da, phiền muộn, buồn ngủ, nhìn mờ, giảm khả năng nhìn, tăng thời gian đông máu và làm tăng huyết áp
- Xảy ra với tỉ lệ >1%: Buồn nôn, ợ nóng, đau bụng, khó tiêu, táo bón, đau do chuột rút, chóng mặt, choáng váng, đau đầu, phát ban, nổi mụn ở da
• Chống chỉ đinh : [12], [22]
-H ội chứng polyp mũi, phù mạch hay phản ứng co thắt phế quản do aspirin hay các chất chống viêm phi Steroid khác
- Loét dạ dày tá tràng đang tiến triển.
- Suy gan hoặc suy thận nặng
Trang 9- Phụ nữ có thai
• Thân trong [2], [12], [22]
- Bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày tá tràng, xuất huyết tiêu hoá.
- Bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, có khiếm khuyết đông máu nội sinh
- Bệnh nhân đang dùng các loại lợi tiểu, ức chế bêta, ức chế men chuyển
- Phụ nữ đang cho con bú
1.1.9 Tương tác thuốc: [2], [12], [22]
Không phối hợp với các chất chống viêm phi steroid khác, các glucocorticoid, thuốc chống đông loại coumarin, lithium, methotrexat, các sulfamid hạ đường huyết do nó làm tăng nồng độ thuốc trong máu của các thuốc này nên làm tăng tác dụng hoặc tác dụng có hại của chúng
Thận trọng khi phối hợp với các thuốc lợi tiểu, thuốc trị cao huyết áp, digoxin
1.1.10 Môt số dans bào chế: [10], [13], [25]
• Thuốc dùng qua da:
- Thuốc mỡ 5%, 10%: Brufort, Ibudros
- Kem 5%, 10%: Bufen, Dolgit, Proflex
- Gel 5%, 10%,20%: Acril, Arfen, Artrene, Ibugel, Iprogel, Optifen, Optifen Gel fort
• Siró: Junifen, brufen (10mg/5ml)
• Hỗn dịch : 40mg/ml cho người lớn và 20 mg/ml cho trẻ em
• Thuốc viên :
- Viên nhai : Motrin (50mg,100mg)
- Viên bao phim : Motrin, Advil, Genpril, Nurpin, Ibu (100, 200, 300,400 )
- Viên kết hợp: Alaxan, Noxapan
Trang 101.2 Mốt sỏ yếu tố ảnh hưởng tới sư giải phóng và hấp thu qua da củadươc c h ấ t :
Khả năng giải phóng và hấp thu qua da của dược chất chịu ảnh hưởng của hai nhóm yếu tố là: yếu tố sinh học và yếu tố dược học Trong đó, yếu tố dược học có liên quan nhiều đến việc thiết kế công thức bào chế
1.2.1 Ảnh hưởng của dươc chất:
Tính chất lý hoá của dược chất có ý nghĩa căn bản đối với quá trình giải phóng của thuốc ra khỏi tá dược từ đó nó ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ hấp thu dược chất qua da Dưới đây là một số thông số dược học quan trọng :
+ Đỏ tan của dươc c h ấ t :
Đây là yếu tố quyết định mức độ và tốc độ giải phóng của dược chất ra khỏi tá dược Tuy nhiên trong thực tế, những dược chất để chế thuốc mỡ thường có độ tan thấp như các chất chống viêm phi Steroid, corticoid dùng ngoài, thuốc chống nấm
Để cải thiện độ tan của chúng người ta phải áp dụng các biện pháp kỹ thuật n h ư :
Giảm kích thước tiểu phân đến mức tối đa: sử dụng nguyên liệu dưới d.ạng bột mịn hoặc siêu mịn
Dùng các chất diện hoạt với mục đích làm tăng tính thấm tăng độ tan của dược chất ít tan
Dùng dung môi trơ như PG, DMSO, DMF Các dung môi này vừa làm tăng độ tan và tốc độ hoà tan của dược chất vừa làm giảm tính đối kháng của lớp sừng từ đó mà làm tăng sinh khả dụng của dược
c h ấ t
Nghiên cứu chế tạo và ứng dụng các hệ phân tán rắn: Đó là hoà tan hay phân tán dựơc chất vào các chất mang trơ thân nước hoặc cốt trơ thân nước ví dụ: PEG, ß-cyclodextrin
Trang 11+ Khối lương phân tử ,hẽ sỏ khuvếch tán pKa, mức đỏ ion hoá, hê sỏ
phân bố:
Nghiên cứu của J.Plessis và cộng sự cho thấy :
- Các phân tử nhỏ hấp thu qua da nhanh hơn các dựơc chất có phân tử lớn Tuy nhiên, với các phân tử có khối lượng nằm trong khoảng 200-500, ảnh
hưởng của kích thước phân tử đến tốc độ hấp thu không lớn [16]
-Hê số phân bố :
Có ý nghĩa rất quan trọng vì nó liên quan trực tiếp tới năng lượng để
dược chất đi từ pha này đến pha khác Nó được coi là thước đo để lựa chọn tá
dược cho dạng thuốc hấp thu qua da Do da người được cấu tạo bởi nhiều lớp
thân nước và thân dầu xen kẽ nhau nên để hấp thu tốt qua da dựơc chất cần có hệ số
phân bố ~ 1
Trong các nguyên nhân gây cản trở hấp thu ở da thì tính kém thấm của
lớp sừng là nguyên nhân chính Do vậy, hệ số phân bố của dược chất giữa lớp
sừng và tá dược rất quan trọng vì nó tạo ra nồng độ dược chất ban đầu cao ở
mặt ngoài lớp sừng tạo điều kiện cho sự hấp thu thuốc [18]
-Hê số khu vếch tán:
Thể hiện khả năng của phân tử chuyển vận từ vùng có nồng độ cao sang
vùng có nồng độ thấp, do đó, xác định khả năng đâm xuyên qua lớp sừng của
dược chất Trong bào chế, để làm tăng hệ số khuếch tán của dược chất, người
ta sử dụng các dung môi trung gian, các tá dược khác nhau và các biện pháp
bào chế thích hợp Hệ số khuếch tán phụ thuộc vào khả năng ion hoá của dược
chất (Ka) và pH của hệ
- pKa và pH của hê :
Các dược chất có tính acid yếu hoặc base yếu sẽ phân ly ở các mức độ
khác nhau tùy thuộc vào giá trị pH của môi trường và pKa hoặc pKb của dược
chất Khi đó, dược chất tồn tại ở hai dạng ion hoá và dạng không ion hoá
Trong đó, dạng không ion hoá dễ dàng đi qua màng lipid Vì vậy, nó quyết
định sinh khả dụng của dược chất [18]
Trang 12Nghiên cứu của J.Plessis đối với sự ảnh hưởng của pH lên sự hấp thu qua da của piroxicam (pKa=5,3) ketoprofen (pKa=4,95) indometacin (pKa=4,5) tại pH 4,8-pH của lớp acid hữu cơ trên bề mặt da -cho thấy sự hấp thu giảm theo thứ tự sau piroxicam > indometacin > ketoprofen [16].
-Nồng đổ thuốc:
Theo định luật Fick, tốc độ khuếch tán tỉ lệ thuận với chênh lệch nồng độ giữa trên màng và dưới màng Do vậy, trong thiết kế công thức, người ta
thường dùng dược chất ở nồng độ cao nhằm tạo ra sự chênh lệch nồng độ lớn
-Anh hưởng của dẫn c h ấ t:
Mỗi một dược chất có thể có nhiều dẫn chất khác nhau, chúng khác nhau
về lý tính (độ tan, dạng kết tinh, dạng thù hình, hệ số phân bố, hệ số khuếch tán .) Vì vậy, trong cùng một hệ tá dược như nhau nhưng tốc độ và mức độ giải phóng dược chất ra khỏi tá dược khác nhau dẫn đến tốc độ và mức độ hấp thu của dược chất qua da cũng khác nhau
1.2.2 Ảnh hưởng của tá dươc :
Trong bào chế thuốc mỡ, tá dược được coi là môi trường phân tán dượcchất nó tiếp nhận bảo quản giải phóng và dẫn thuốc qua da Do đó, nhiều công trình nghiên cứu ảnh hưởng của tính chất và cấu trúc lý hoá của tá dược lên sự hấp thu thuốc qua da đều cho thấy: đặc tính của tá dược có ỷ nghĩa rất lớn đến tốc độ và mức độ giải phóng của dược chất cũng như tốc độ và mức độ hấp thu dược chất qua da Đó là do tá dược có ảnh hưởng tới quá trình hydrat hoá lớp sừng, nhiệt độ bề mặt da, độ bám dính của thuốc lên da Ngoài ra, tá dược còn ảnh hưởng đến độ tan, hệ số phân bố, hệ số khuếch tán của dược chất, pH của
tá dược ảnh hưởng tối mức độ ion hoá của các acid, base yếu cũng như khả năng hấp thu qua da của chúng Kết quả, sự hấp thu thuốc qua da chịu ảnh hưởng sâu sắc của tá dược
Nhiều kết quả nghiên cứu sự ảnh hưởng của các loại tá dược khác nhaulên mức độ giải phóng invitro của một số dược chất: fluocinolon acetonid, metronidazol, ketoprofen cho thấy mức độ giải phóng tăng theo thứ tự sau: tá dược thân dầu < tá dược nhũ tương < emulgel< gel<PEG [3], [6], [28]
Trang 131.2.3 Ảnh hưởng của chất phu :
Là một thành phần trong công thức thuốc mỡ, chất phụ có vai trò quantrọng trong giải phóng và hấp thu của dược chất Dưới đây là một số nhómchất phụ hay gặp
I.2.3.I Chất diên h o a t:
Chất diện hoạt được sử dụng khá phổ biến trong bào chế thuốc mỡ vớimục đích làm tăng độ tan của dược chất ít tan, làm chất gây thấm, chất nhũhoá và làm tăng hấp thu dược chất qua da
Các chất diện hoạt gồm hai nhóm chính :
• Chất diên hoat khống ion hoá : ví dụ span (20,40,60,80 ), tween ( 20,
40, 60, 80 ) poloxamer, một số ether như polyoxyethylen alkyl ether
Các chất diện hoạt không ion hoá làm tăng hấp thu thuốc và giảm kích ứng da Do đó, chúng hay được sử dụng trong dược phẩm và mỹ phẩm
Nghiên cứu của Tokimitsu và cộng sự cho thấy tốc độ hấp thu qua da của indometacin tăng 16 lần so với mẫu chứng khi sử dụng 0.2% cc- monoisostearyl glyceryl ether và tăng 31 lần khi tăng nồng độ chất làm tăng hấp thu lên 1% Tác dụng tăng hấp thu oc-monoisostearyl glyceryl ether mạnh
hơn azone khi dùng ở cùng một nồng độ Mặt khác ở nồng độ 1%, azone gây
kích ứng da sau khi dùng thuốc 10 giờ nhưng a-monoisostearyl glyceryl ether không gây kích ứng da ở nồng độ này [15]
Nishihata và cộng sự đã chứng minh rằng: phospholipid hydrogel hoá dưới dạng gel thân nước với nồng độ thích hợp có tác dụng làm tăng tính thấm qua da của diclofenac do làm tăng khả năng xuyên thấm qua lớp sừng Kết quả cũng tương tự như ibuprofen [24],
• Chất diên hoat ion hoá: gồm hai loại là chất diện hoạt anion và cation,
chất diện hoạt ion hoá có tương tác mạnh hơn với da và làm giảm khả năng đối kháng của lớp sừng mạnh hơn so với chất diện hoạt không ion hoá Trong
đó, loại anion có khuynh hướng làm tăng tác dụng mạnh hơn loại cation
Một số chất diện hoạt ion hoá hay dùng :
Trang 14Anion : natri laurat, natri lauryl sulfat
Cation: Benzalkonium clorid, cetyl trimetyl amoni bromid
I.2.3.2 Ả nh hưởng của duns m ô i:
Một số nhà khoa học người Pháp đã nghiên cứu sự ảnh hưởng của 6 dung môi khác nhau lên sự hấp thu qua da của 4 dược chất: ibuprofen, indometacin, phenylbutazone và acid mefenamic Kết quả nghiên cứu cho thấy: ethanol là dung môi hoà tan tốt nhất các dược chất trên và nó cũng cho khả năng thấm cao Tuy nhiên, trong một số trường hợp có hiện tượng đặc hiệu giữa dung môi và dược chất Ví dụ: transcutol làm tăng khả năng thấm của acid mefenamic cao nhất nhưng khả năng làm tăng thấm của ba chất còn lại kém
so với các dung môi khác [20]
Tsai và cộng sự đã nghiên cứu sự hấp thu in vivo của piroxicam trên dathỏ đã được xử lý trước bằng hỗn hợp 80% DMSO trong PG hoặc hỗn hợp 10% acid oleic trong PG với những khoảng thời gian xử lý khác nhau Kết quả AUC0.24h với da được xử lý 1 giờ bằng hỗn hợp 10% acid oleic trong PG tăng 8 lần so với mẫu chứng và tăng 22 lần với da được xử lý bằng hỗn hợp trên trong
ở khớp cao hơn hẳn so với dạng uống và so với khi sử dụng hỗn hợp dung môi ethanol và PG, trong khi indometacin chỉ có một lượng nhỏ trong máu và các
cơ quan nội tạng [21]
Như vậy ta có thể thấy: dung môi có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu qua
da của dược chất Chúng được sử dụng như các chất mang để đưa thuốc qua da vào tới hệ thống tuần hoàn Dung môi làm tăng hấp thu dược chất theo nhiều
cơ chế như: làm giảm tính đối kháng của da do hoà tan các lipid trong da, làm
Trang 15thay đổi cấu trúc các lipoprotein, làm tăng quá trình hydrat hoá của da Chúng còn làm tăng độ tan của các dược chất ít tan do đó làm tăng mức độ và tốc độ giải phóng cũng như mức độ, tốc độ hấp thu qua da của dược c h ấ t.
Mốt số dung môi hay dùng:
■ Nhổm alkyl methyl sulfoxid : ví dụ dimethyl sulfoxid ( DMSO),dimethyl formamid (DMF) Đây là các dung môi phân cực mạnh hoà tan được nhiều chất khác nhau Chúng làm tăng khả năng thấm qua da của dược chất nên làm tăng tác dụng của thuốc, do đó, được sử dụng làm dung môi trong các chế phẩm dùng qua da Ngoài ra, những dung môi này còn có các tính chất dược lý khác như: chống viêm, giảm đau tại chỗ, kháng khuẩn yếu, lợi tiểu, dãn mạch, chống gốc tự do .[22]
■ Nhóm polyol:
- Các polyethylen glycol: PEG 300, PEG 400 đây là dung môi
có khả năng hoà tan tốt, giải phóng dược chất nhanh và mạnh nhưng chúng có nhược điểm là không có khả năng gây thấm sâu Do vậy, ta không nên lựa
chọn tá dược PEG cho thuốc mỡ cần khả năng thấm sâu
- Propylen glycol: được sử dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm
để làm dung môi cho các dược chất không ổn định hoặc ít tan trong nước Trong các chế phẩm dùng qua da, propylen glycol cũng được sử dụng làm dung môi giúp dược chất thấm qua da [11] Nó thường được phối hợp với các dung môi khác như ethanol, và các chất gây thấm như acid oleic
■ Nhổm este của acid béo : ví dụ isopropyl mysristat ( IPM )
Mikiko Fujii nghiên cứu trên 12 este acid béo có mạch carbon từ trung bình đến dài (17 - 34) cho thấy: các este có số lượng nguyên tử carbon càng nhỏ thì khả năng hoà tan dược chất càng tốt và tốc độ thấm của dược chất qua da
tỷ lệ thuận với khả năng hoà tan của dược chất Như vậy, các este có mạch carbon ngắn sẽ có tác dụng tăng thấm mạnh hơn este có mạch dài Tuy nhiên, các este có mạch carbon ngắn thường có xu hướng gây kích ứng da Nghiên
Trang 16cứu còn cho thấy khi tăng số nguyên tử carbon thì hằng số khuếch tán của dược chất giảm nhưng hệ số phân bố lại tăng Cơ chế làm tăng thấm của các este là: Chúng tác dụng lên lipid của lớp sừng hoà tan loại bỏ lipid do đó làm thay đổi tính thấm của lớp sừng Ngoài ra, khi este phân bố với nồng độ cao trong da (10 mg/g) nó sẽ làm thay đổi chức năng da, thay đổi sự phân bố và khuếch tán dược chất qua da [19]
2.3.3 Ả nh hưởns của Terpen:
Terpen là một hợp chất tự nhiên gồm nhiều đơn vị isopren (C5Hg) có nhiều trong tinh dầu Đây là những hợp chất thân dầu với hệ số phân bố octanol-nước lớn Chúng có tác dụng làm tăng tính thấm của dược chất qua
da Do đó, sử dụng terpen là một khuynh hướng có nhiều triển vọng để làm tăng tính thấm của dược chất trong các chế phẩm dùng qua da
Sự tăng cường tính thấm qua da của các terpen đã được nhiều công trình nghiên cứu đề cập đến: Katayama và cộng sự thấy rằng khi thêm 1-menthol 1% vào dung môi ethanol 20%(v/v) trong dung dịch đệm đẳng trương phosphat pH 6,0 đã làm tăng tốc độ thấm qua da của ketoprofen lên 300 lần so với mẫu khồng có 1-menthol [17]
Nghiên cứu của F.El-kattan và cộng sự cho thấy nerolidol làm tăng tốc
độ thấm qua da của nicardipin HC1 lên 134,8 lần, của hydrocortison lên 32,7 lần, limonen làm tốc độ thấm của nicardipin H ơ lên 60 lần [9]
Tác dụng tăng thấm của terpen phụ thuộc vào tính chất lý hoá của dược chất và của teipen đem dùng Các terpen hydrocarbon chỉ có tác dụng với dược chất thân dầu còn các terpen chứa oxy lại chỉ có tác dụng với dược chất thân nước [14]
Nghiên cứu trên các monoterpen, sesquiterpen, diterpen, Takayama và cộng sự thấy rằng : Các terpen có chỉ số thân dầu tương đối cao thì tác dụng làm tăng hấp thu qua da tốt nhưng chỉ số này cao quá thì tác dụng lại giảm
Trang 17Có quan niệm cho rằng sự khác nhau về tác dụng làm tăng hấp thu của các terpen là do giữa chúng có sự khác nhau về hoạt độ nhiệt động trong dung
m ô i
1.3.4 Ảnh hưởng của các acid béo :
Sau phát hiện của Bettly (1961) về khả năng làm tăng tính thám qua biểu
bì của kali oleic, acid béo ngày càng được nghiên cứu sâu để sử dụng làm chất tăng cường hấp thu trong các chế phẩm dùng điều trị qua da
Các acid béo làm tăng tính thấm qua da do đó cải thiện mức độ xuyên thấm qua da của dược c h ấ t
Nhiều kết quả nghên cứu cho thấy cả dược chất thân nước và thân dầu đều được tăng tính thấm qua da khi sử dụng acid béo Tác dụng này phụ thuộc vào loại acid béo sử dụng, tỷ lệ dùng, dung môi và loại da
Cấu trúc của acid béo ảnh hưởng rõ rệt đến khả năng làm tăng tính thấm qua da :
Trước hết là độ dài mạch hydrocarbon khi mạch hydrocarbon càng dài thì tác dụng làm tăng hấp thu giảm đi do khi đó nhiệt độ chảy của acid béo cao hơn và độ tan trong PG thấp hơn Tuy nhiên, mạch hydrocarbon của acid béo quá ngắn thì tác dụng của nó lên lớp sừng cũng kém hơn acid béo có mạch hydrocarbon trung bình
Mức độ không no của acid béo cũng ảnh hưởng đến tác dụng hấp thu của acid béo Nói chung, acid béo càng có nhiều liên kết đôi thì khả năng làm tăng hấp thu dược chất qua da càng tốt như :
Acid linolenic (18:3) > acid linoleic(18:2) > acid oleic(18:l) còn acidstearic là acid béo no lại không có tác dụng làm tăng hấp thu [14]
Cấu hình của dây nối đôi trong mạch hydrocarbon cũng ảnh hưởng đến tác dụng của acid béo Theo Golden và cộng sự, đồng phân cis tác dụng làm tăng tính thấm qua da của acid salicylic và naloxon tốt hơn đồng phân trans
Trang 18PHẨN 2 - THƯC NGHIẺM VẰ KẺT QUẢ
2.1 NGUYÊN VÂT LIÊU VẢ PHƯƠNG PHÁP THƯC NGHIÊM
2.1.1 Nguyên vát liêu:
2.1.1.1 Hoá chất:
Bảng 1: Hoá chất sử dụng trong nghiên cứu
lượng
7 Kali dihydro phosphat (KH2P 0 4) Trung Quốc BP 98
Trang 192.1.1 -2.SÚC vât thí nghiêm:
Chuột cống trắng, thuần chủng, khoẻ mạnh, không phân biệt giống, khối lượng cơ thể từ 90 -1 lOg
2.1.2 Phương tiên, dung cu thí nghiêm:
- Các dụng cụ để chế thuốc mỡ như: chày, cối, bát sứ, đũa thuỷ tinh, đèn cồn, lọ nhựa y.v
- Thiết bị nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất ra khỏi thuốc mỡ
Hình 1: Cấu tạo thiết bị nghiên cứu khả năng giải phóng của
dược chất ra khỏi tá dược thuốc mỡ
- Thiết bị đo thể tích chân chuột (tự thiết kế)
- Máy đo quang phổ
2.1.3 Phương pháp nghiên cứu:
2.1.3.1 Phương pháp chế emugel ibuproíen:
Dạng thuốc dùng để nghiên cứu được điều chế dưới dạng emugel, thànhphần công thức được biểu thị qua các bảng sau:
Trang 20Bảng 2: Thành phần công thức emugel chứa 5% ibuproíen
Trang 21Bảng 3: Thành phần công thức emugel chứa 5% ibuproíen