Nghiên cứu ảnh hưởng của một số dung môi, tá dược và hydroxypropyl bêta cyclodextrin tới khả năng giai phóng và hấp thu qua da của piroxicam

BỘ G IÁ O D Ụ C VÀ Đ À O T Ạ O TRƯỜNG ĐẠI HỌC BỘ Y TẾ Dược HÀ NỘI H O À N G M IN H C H  U NGHIÊN c ứu ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT số Du NG MÔI, TÁ DƯỢC VÀ HYDROXYPROPYL-P-CYCLODEXTRIN TỚI KHẢ NĂNG GIả i PHó NG VÀ Hấ P THU QUA DA CỦA PIROXICAM LUẬN VẢN THẠC s ĩ D ược HỌC C huyên ncành M a sò : Còng nohê dươc p h ẩ m bà o c h ế thuốc ; 607301 ^ N gười h ng d ẫ n k h o a học : PGS.TS N G U Y Ễ N văn long PGS.TS TR IN H V Ă N Lẩ u Hà Nội - 2005 d c A L đ ì l Qua khố luận tốt nghiệp này, tơi xin bày tỏ lòng kính trọng, lòỉ cẩm ơn chân thành sâu sắc đến: - P G S T S N guyễn Văn Long -PGS.TS Trịnh Văn Lẩu N hữ ng ngưòỉ thầy đ ã tận tình hướng dẫn giúp đ õ m ọi m ặt đê hồn thành khố luận N hân dịp này, tơi xin cám ơn tói : - Các thầy cô giáo, cỏ kỹ thuật viên môn B chê, thầy cô kỹ thuật viên môn Dược lý trường Đ i học Dược H Nôi - C ác thầy cỏ B an giám hiệu, p h ò n g Đ o tạo sau đại học thầy cô giáo trường Đ i học Dược đ ã nhiệt tinh giúp đ õ tỏi suốt q trình học tập hồn thành luận văn L u ận văn tốt nghiệp đánh dấu m ột m ốc ỷ nghĩa đòi, đê có kết này, tơi xin chán thành cảm ơn gia đinh, bè bạn, đồng nghiệp công ty đ ã động viên quan tâm giúp đ õ tơi suốt q trình học tập hồn thành khố luận H N ộ i ngày 01/01/2005 Dược sỹ H O À N G M IN H C H Ả U MỤC LỤC Trang Đ Ặ T VẤ N Đ Ể PH Ầ N - T Ổ N G Q U A N 1.1 P IR O X IC A M 1.1.1 Công thức hoá h ọ c 1.1.2 Tính c h ất 1.1.3 Độ ổn đ ịn h 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chỉ đ ịn h 1.1.6 Liều d ù n g 1.1.7 Tác dụng không m ong m u ố n 1.1.8 Chống đ ịn h 1.1.9 Tương tác th u ố c 1.1.10 M ột số dạng bào ch ế 1.2 M Ộ T SỐ Y ẾU TỐ Ả N H IIUỞNCỈ TỚ I K IIẢ NẢN(} GIẢI P IIÓ N G V À IIẤP THƯ DUỢC CIIẤT Q U A D A 1.2.1 Ả nh hưởng dược c h ấ t 1.2.2 Ảiih hưởng tá dư ợc 1.2.3 Á nh hưởng chất làm tăng hấp th u 1.3 C Y C L O D IỈX T R IN 15 1.3.1 N guồn gốc cấu trúc hoá h ọ c 15 1.3.2 Tính chất lý h o 15 1.3.3 M ột số ứng dụng cyclodextrin ngàiửi dư ợc 16 1.4 M Ộ T SỐ CƠ N G T R ÌN II N G H IÊN c ú t i V Ề S ựC ỈIẢ I PIIĨNCÌ VÀ HẤP T IIU Q U A DA CỦ A P IR O X IC A M 17 PHẦN - TH Ụ C N G H IỆ M VÀ K ÊT Q U Ả 23 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, s ú c VẬT 23 2.2 PHUƠNG TIỆN, DỤNG c ụ THÍ N G H IỆM 24 2.3 PIIU Ơ N G PH Á P N G H IÊ N c ú 25 2.3.1 Phương pháp bào ch ế gel m ỡ piroxicam ,5 % 25 2.3.2 Phương pháp định lượng piroxicam dạng g el 28 2.3.3 Phương pháp nghiên cún khả giải phóng piroxicam khỏi tá dược 28 2.3.4 Phương pháp nghiên cún hấp thu piroxicam qua da chuột cống dựa m hình gây viêm thực n ghiệm 30 2.3.5 Phương pháp khảo sát sơ độ ổn định gel piroxicam 32 2.4 K Ế T Q U Ả TIIỤC N G H IỆM V À NHẬN X É T 33 2.4.1 X ây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ nồng độ piroxicam m ật độ q u a n g 33 2.4.2 K ết định lượiig piroxicam m ẫu thực n g h iệm 34 2.4.3 K ết nghiên cúli khả giải phóng piroxicam khỏi tá dược 34 2.4.4 K ết nghiên cứu hấp thu piroxicam từ m ẫu gel m ỡ qua da chuột cống dựa m hình gây viêm thực n ghiệm 51 2.4.5 K ết khảo sát sơ độ ổn định gel piroxicam 55 PH ẦN - BÀ N L U Ậ N 58 3.1 K IIẢ N Ă N G G IẢ I PH Ó N G PIR O X IC A M T Ừ C Á C M ẪU N G H IÊ N c ú u Q U A M À N G C IX L Ư L O S lỉ A C E T A T 58 3.2 K IIẢ N Ă N G IIẤP THƯ P IR O X IC A M T Ừ C Á C M ẪU n g h iê n c ú u QUA DA CHUỘT C ố N G DỤA TRÊN MƠ IIÌNII GÂY VIÊM TIIỤ C N G H IỆ M 60 K ẾT LU ẬN VÀ ĐỂ X U Ấ T 62 K Ế T L Ư Ậ N 62 ĐỀ X U Ấ T 63 TÀI L IÊ U T H A M K H Ả O 64 BẢNG GHI CHÚ CÁC CHỮ VIẾT TẮT DĐVN : Dược điển V iệt Nam cs : Cộng BP : British Pharm acopoeia USP : U nited States Pharm acopoeia CyD : Cyclodextrin H P-p-C D : H ydroxypropyl - p - cyclodextrin DM A : N ,N -dim ethyl acetam id DMF : N ,N -dim ethylform am id D M SO : D im ethyl sulfoxid NSAIDs : Các thuốc chống viêm phi steroid PIR O : Piroxicam PG : Propylen glycol PEG : Polyethylen glycol TEA : T riethanolam in H PM C : H ydroxypropylm ethyl cellulose DANH MỤC CÁC BẢNG BlỂU Bảng T rang B ản g 2,1 Các nguyên liệu sử d ụ n g 23 B ảng 2.2 Thàiứi phần công thức gel piroxicam 0,5% sử dụng tá dược carbopol 25 B ảng 2.3 Thành phần công thức gel piroxicam 0,5% sử dụng tá dược carbopol 26 B ản g 2.4 T hành phần công thức gel piroxicam 0,5% sử dụng tá dược H P M C 27 B ảng 2.5 T hành phần công thức thuốc m ỡ piroxicam 0,5% sử dụng tá dược PEG 400- PEG 0 28 B ảng 2.6 M ật độ quang dung dịch piroxicam 33 B ảng 2.7 H àm lượng piroxicam m ẫu thực ngh iệm 34 B ảng 2.8 Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ mẫu gel sử dụng dung m ôi P G 35 B ản g 2.9 Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ m ẫu gel sử dụng dung m ôi D M F 37 B ảng 2.10 Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ m ẫu gel sử dụng dung m ôi D M S O 38 B ảng 2.11 Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ mẫư gel sử dụng dung môi D M A 40 B ản g 2.12 Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ gel carbopol sử dụng dung m ôi khác tỷ lệ 20% 41 B ản g 2.13 Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ gel carbopol sử dụng H P -B -C D 43 B ản g 2.14 Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ gel HPM C sử dụng H P -p -C D 45 B ản g 2.15 Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ tá dược PEG sử dụng H P -p -C D 46 B ản g 2.16 Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ tá dược khác n h a u 48 B ản g 2.17 Tỷ lệ piroxicam giải phóng từ gel thị trường gel CT2, C T 14 50 B ản g 2.18 M ức tăng thể tích chân chuột trung b ìn h 52 B ản g 2.19 M ức giảm phù chân chuột lô ch u ộ t 53 B ản g 2.20 So sánh tương quan giải phóng in vitro tác dụng chốngviêm in vivo m ẫu gel m ỡ piroxicam 0,5% sau thử nghiệm 55 B ản g 2.21 M ột số tiêu độ ổn định mẫu gel C T 14 56 B ản g 2.22 Tỷ lệ piroxicam giải phóng khỏi m ẫu gel CT14 sau tháng bảo q u ản 56 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình T rang H ìn h 1.1 Cấu trúc hoá học p-cyclodextrin H ìn h 2.1 Sơ đồ bình khuyếch tán tự chế theo m ẫu bình F ran k 15 24 H ìn h 2.2 Đ ổ thị biểu diễn phụ thuộc nồng độ piroxicam m ật độ quang bước sóng X = n m 33 H ìn h 2.3 Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam khỏi gel carbopol sử dụng dung m ôi P G 36 H ìn h 2.4 Đ thị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam khỏi gel carbopol sử dụng dung m ôi D M F 37 H ìn h 2.5 Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam khỏi gel carbopol sử dụng dung m ôi D M SO 39 H ìn h 2.6 Đ thị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam khỏi gel carbopol sử dụng dung m ôi D M A 40 H ìn h 2.7 Biểu đồ biểu diễn tỷ lệ % piroxicam giải phóng khỏi gel carbopol sử dụng dung m ôi khác sau 42 H ìn h 2.8 Đ thị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam từ gel carbopol sử dụng H P -p -C D 44 H ìn h 2.9 Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam từ gel H PM C sử dụng HP-Ị3-CD 45 H ìn h 2.10 Đ thị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam từ tá dược PEG sử dụng H P-P-C D 47 H ìn h 2.11 Đ thị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam từ tá dư ợc H ìn h 2.12 Đ thị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam từ gel 49 R osiden, geldene gel thực n g h iệ m 50 H ìn h 2.13 Biểu đồ so sánh mức giảm phù chân chuột gel m ỡ piroxicam 0,5% khác n h au 53 Hình 2.14 Đ thị so sánh tốc độ giải phóng piroxicam khỏi mẫu gel CT14 sau tháng bảo quản điều kiện phòng th í n g h iệm 57 56 Tiến hành khảo sát khả giải phóng piroxicam từ gel CT14 sau tháng bảo quản theo phương pháp m ô tả m ục 2.3.3 K ết trình bày bảng 2.22 hình 2.14: Bảng 2.21 Một sô tiêu độ ổn định m ẫu gel C T 14 Thời gian Cảm quan Thể chất (tháng) H àm lượng p iro x ica m (% ) tháng Trong suốt Đ ồng 0,508 tháng Trong suốt Đ ồng 0,504 tháng Trong suốt Đ ồng 0,503 Bảng 2.22 : Tỷ lệ piroxicam giải phóng khỏi m ẫu gel CT14 sau tháng bảo quản Thời gian Tỷ lệ piroxicam giải phóng (%) tháng Sau tháng 0,5 26,59 26,03 37,73 36,89 1,5 46,28 40,87 53,66 53,23 2,5 59,85 60,99 63,96 62,14 3,5 67,08 66,23 73,88 72,51 57 B 'w a 'c3 ‘□d 80 s u o u 'S 10 0,5 1.5 2.5 3.5 Thòi gian (giờ) ► — tháng tháng I Hình 2.14; Đồ thị so sánh tốc độ giải phóng piroxicam khỏi m ẫu gel CT14 sau tháng bảo quản điều kiện phòng thí nghiệm K ết khảo sát cho thấy với m ẫu gel CT14, sau tháng bảo quản điều kiện phòng thí nghiệm , hàm lượng piroxicam gel vãn ổn định, mức độ tốc độ giải phóng piroxicam khỏi gel không thay đổi so với gel điều chế Về m ặt cảm quan, gel vãn suốt, thể chất đồng 58 PHẦN - BÀN LUẬN H ấp thu thuốc từ dạng thuốc dùng liên quan tới hai trình: q trình giải phóng dược chất khỏi tá dược hấp thu dược chất qua da M uốn tăng sinh khả dụng dạng thuốc dùng phải tìm biện pháp để cải thiện hai trình Đ ối với piroxicam , m ột hoạt chất có hiệu chống viêm giảm đau cao ứng dụng lâm sàng rộng rãi, có độ tan nước , quan tâm đến biện pháp làm tăng giải phóng hấp thu thuốc nhằm xây dựng cơng thức có hiệu điều trị cao 3.1 KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG PIROXICAM TỪ CÁC MẪU n g h i ê n cứu qua M À N G C E L L U L O SE A C E T A T Từ kết nghiên cứu thu cho thấy tỷ lệ chất dung m có ảiứi hưởng tới khả giải phóng piroxicam khỏi tá dược carbopol K hi tăng nồng độ dung m ôi thành phần gel, độ tan củd dược chất tăng lên, làm tăng gradient nồng độ dược chất hai bên m àng nên tăng khả khuyếch tán dược chất Tuy Iihiên qua khảo sát với dung m ôi PG, tăng tiếp nồng độ lên 40% giải phóng dược chất lại giảm Theo Barry (1983) để đạt tỷ lệ giải phóng dược chất tối ưu dược chất phải có hoạt độ nhiệt động cao [18] N hư lượng dược chất giải phóng khơng phải m ẫu có tỷ lệ dung mơi cao m m ẫu dược chất có hoạt độ nhiệt động cao K ết khẳng định từ đề tài nghiên cúu A rellano c s (1998) nghiên cứu ảnh hưởng PG tới giải phóng hấp thu qua da natri diclofenac từ gel carbopol nồng độ từ đến 60% thấy gel chứa 40% PG có tỷ lệ giải phóng cao phất [11] Bản chất dung m ảnh hưởng đến độ tan dược chất ảnh hưởng tới khả giải phóng dược chất khỏi tá dược Piroxicam tan tốt PG D M A nên mẫu gel chứa hai dung m ồi có tỷ lệ giải phóng piroxicam cao 59 m ẫu có D M F DM SO N guyễn Hũu Long (2002) nghiên cứu ảnh hương m ột số dung m ôi tới khả giải phóng ibuprofen thấy dung mơi isopropyl m iristat làm tăng khả giải phóng ibuprofen phối hợp với PG phối hợp với DM SO lại làm giảm khả giải phóng ibuprofen [S] H P -Ị3 - CD có khả làm tăng độ tan mức độ giải phóng piroxicam Khi phối hợp HP -ị3 - CD dược chất gel, piroxicam hoà tan hoàn toàn dung m ôi DM A 20% , diện tiếp xúc dược chất H P -P - CD lớn, khả tạo phức tăng Phức PIRO: H P -Ị3 - CD tạo thành dễ tan làm tăng gradient nồng độ dược chất, tăng lượng dược chất giải phóng qua m àng Các m ẫu nghiên cứu tá dược khác (^arbopol, HPM C, PEG cho thấy tăng tỷ lệ HP -P - CD từ 2,5% lên 5% tỷ lệ giải phóng piroxicam tăng lên Như tăng HP -P - CD khả tạo phức tăng lên làm tăng lượng dược chất hoà tan K ết tương đồng với kết nghiên cứu N guyễn Thị Thanh D ung (2003) Trần Thị Thu Cúc (2003) ảnh hưởng HP -Ị3 - CD lên giải phóng ibuprofen từ gel chứa hỗn hợp vật lý hệ phân tán rắn ibuprofen H P 'P - CD làm tăng khả hoà tan ibuprofen làm tăng tốc độ mức độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược Tuy nhiên tác giả nhận thấy tăng tỷ lệ HP -p - CD lên 7,5% , mức độ tốc độ hồ tan ibuprofen khơng tăng, điều tăng tiếp lư7iig H P 'P - CD lượng phức Ibuprofen : HP -|3 - CD tạo thành đạt giá trị tối đa độ nhớt môi trường tăng làm cản trở khuyếch tán dược chất, giảm mức độ tốc độ hoà tan [5], [4], Bản chất tá dược có ảnh hưởng lớn đến giải phóng piroxicam , tá dược m ôi trường phân tán dược chất, tá dược ảnh hưởng đến độ tan, hệ số phân bố, hệ số khuyếch tán dược chất Từ nghiên cứu cho thấy, với tỷ lệ HP -p CD 5% thành phần , giải phóng piroxicam khỏi gel HPM C cho kết thấp nhất, tá dược PEG cho kết cao Điều giải thích: PEG có khả hồ tan tốt piroxicam , làm lạnh nhanh hỗn hợp nóng , thuốc m ỡ 60 tạo thành m ột hệ phân tán m piroxicam chuyển nhiều sang trạng thái vơ định hình dễ tan, kết hợp HP -P - CD vừa chất tạo phức, vừa chất m ang làm cho nồng độ piroxicam cao bề m ặt m àng K ết giải phóng piroxicam m ạnh giải phóng gần hết sau 3,5 K ết N guyễn Thị Thuý chứiig m inh nghiên cứu giải phóng fluocinolol acetonid cho thấy tá dược PEG giải phóng dược chất tốt tá dược gel [10] So với hai m ẫu gel thu thập thị trường, nhiều m ẫu gel điều chế có kết giải phóng piroxicam tốt Gel G eldene hãng Pfizer- Mỹ có chứa PG, diizopropanolam in, alcol ethylic alcol benzylic , nhiên kết giải phóng piroxicam sau (70,48% ) vãn thấp gel carbopol chứa 5% H P -p - CD (73,88% ), điều m triển vọng việc sử dụng H P -P - CD để làm tăng sinh khả dụng dạng thuốc dùng da X em xét công thức hai m ẫu gel piroxicam 0,5% thu thập từ thị trườiig: - Gel R osiden : Carbopol 940, HPC, PG, TEA, Sorbitol, L-m enthol, ethanol, alcol benzylic, tw een 20, nước cất - Gel G eldene, m ột sản phẩm tiếng giới; Carbopol 980, HEC, PG, alcol ethylic, alcol benzylic, diizopropanolam in, nước tinh khiết N hư vậy, hai gel có thành phần tương đối giống nhau, khả giải phóng hấp thu dược chất từ G eldene cao nhiều so với R osiden Chúng suy luận nhà sán xuất Pfizer-M ỹ khơng cơng bố chất làm tăng hấp thu dược chất công thức gel G eldene 3.2 KHẨ NĂ N G H ÂP THƯ PIR O X IC A M TỪ CÁC M ẪU N G H Ê N cứu qua da C H U Ộ T C Ố N G D ự A T R Ê N M Ơ H ÌN H GÂY VIÊM T H ự C NG H IỆ M K hấp thu piroxicam qua da chuột cống từ m ẫu nghiên cún thể gián tiếp qua khả chống viêm dựa vào mức độ giảm phù chân chuột Có thể thấy da chuột hay da người m ột m àng sinh học phức tạp có cấu trúc gồm nhiều loại tế bào thân dầu thân nước xen kẽ nhau.Trong m àng 61 cellulose acetate m chúng tơi dùng để nghiên cứu giải phóng in vitro m ột m àng nhân tạo thân nước Tuy kết q u ả thu có tu’ơng quan đồng biến khả hấp thu in vivo piroxicam từ m ẫu điều ch ế qua da chuột cống giải phóng piroxicam qua m àng cellulose từ m ẫu ( ngoại trừ m ẫu tá dược PEG ) Vì việc sử dụng kết nghiên cứu giải phóng in vitro piroxicam qua m àng cellulose acetat để xây dựng chọn lựa cơng thức thuốc dùng ngồi da có khả hấp thu cao đảm bảo độ tin cậy K ết nghiên cứu cho thấy hấp thu piroxicam từ m ẫu tá dược PEG thấp hơii tá dược carbopol, điều tá dược PEG có khả thấm qua da lành Trong thực tế, tá dược PEG thường dùng chế thuốc m ỡ có tác dụng chỗ M ặt khác, tá dược PEG có đặc tính háo ẩm m ạnh nên làm cho da khô bôi thuốc thời gian dài So sánh khả hấp thu piroxicam từ m ẫu thực nghiệm với hai gel thị trường cho thấy, gel R osiden (H àn Q uốc) có mức độ hấp thu thấp tất m ẫu lại, cho thấy sản phẩm thuốc ngoại nhập vào V iệt Nam chưa hẳn có sinh khả dụng cao K ết nghiên cún chứng m inh H P -P - CD làm tăng hấp thu piroxicam , tăng tỷ lệ H P -Ị3 - CD từ 2,5% lên 5% khả hấp thu piroxicam tăng lên , điều khẳng định vai trò làm tăng hấp thu dược chất thấm H P "P - CD công thức thuốc dùng da 62 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT KẾT L U Ậ N Từ kết nghiên cứu thu được, rút m ột số kết luận sau: - Tỷ lệ chất dung m ảnh hưởng đến giải phóng piroxicam từ gel carbopol Khi tăng nồng độ dung m ôi, giải phóng piroxicam tăng lên, nhiên đến nồng độ giới hạn đó, mức độ giải phóng dược chất giảm xuống Trong dung m ôi khảo sát, m ẫu gel chứa DM A 20% có tỷ lệ piroxicam giải phóng lóii - K giải phóng piroxicam khỏi tá dược khác tăng lên phối hợp piroxicam với hydroxypropyl - p - cyclodextrin Trong phạm vi khảo sát, m ức độ, tốc độ giải phóng piroxicam khỏi tá dược gel tăng lên tỷ lệ HP (3 - CD tăng lên: m ẫu có tỷ lệ HP -p - CD 5% > m ẫu có tỷ lệ HP ‘ P - CD 2,5% - Các m ẫu sử dụng tá dược khác carbopol, HPM C, PEG có chứa H P -ị3 - CD 5% có tỷ lệ giải phóng piroxicam khác đáng kể Tỷ lệ giải phóng piroxicam từ m ẫu tăng lên theo thứ tự : HPM C < Carbopol < PEG Như vậy, chất tá dược có ảnh hưởng rõ rệt đến giải phóng piroxicam - Các m ẫu gel thị trường lửiư R osiden G eldene có tỷ lệ giải phóng hấp thu piroxicam thấp m ẫu ge! carbopol chứa HP - CD 5% , điều cho thấy triển vọng sử dụng H P -P - CD làm tăng sinh khả dụng dạng thuốc dùng da - K hấp thu piroxicam từ m ẫu gel carbopol qua da chuột cống nhổ lông đánh giá dựa tác dụng chống viêm thực nghiệm có tương quan đồng biến với m ức độ tốc độ giải phóng piroxicam qua m àng cellulose acetate tù’ m ẫu gel tương ứng 63 - Tá dược PEG hoà tan tốt piroxicam , làm tăng khả giải phóng piroxicam khỏi tá dược Tuy nhiên tính thấm qua da tá dược gel carbopol điều kiện, khả hấp thu piroxicam m ẫu chứa tá dược PEG so vód m ẫu chứa tá dược carbopol - Đ ã bước đầu lựa chọn m ẫu gel piroxicam 0,5% (carbopol) có 5% HP - - CD , 20% D M A có khả giải phóng hấp thu dược chất tốt K ết khảo sát sơ độ ổn địiửi m ẫu gel qua m ột số tiêu cảm quan, thể chất, hàm lượng, khả giải phóng dược chất chất cho thấy m ẫu gel ổn địiửi sau thời gian tháng bảo quản điều kiện phòng thí nghiệm ĐỂ XUẤT - Tiếp tục nghiên cúTi độ ổn định gel piroxicam 0,5% tá dược carbopol chứa 20% D M A 5% H P 'P - CD để ứng dụng ừ'ong thực tế sản xuất TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI L IỆ U T IẾ N G VIỆT Bộ m ôn Bào ch ế (2002), K ỹ tììiiật hùo cììếvù siiìli dược ÌÌỌC dạng thuốc, N hà xuất Y học, I, II Bộ m ơn Bào ch ế (2004), Si/ìỉì dược học bào chế, Tài liệu sau đại học, N hà xuất Y học Bộ Y T ế (2002), Dược điểu Việt N am III, Tr 227-228 Trần Thị Thu Cúc (2003), N^lìiêii cứu ảnh hưởììíỊ ììy(ỉroxypropyl-fìcycỉodextriìì tới kììả nâỉìíỊ qiải phóììịị vù Ììấp thu qua da ihuprofen, Luận văn thạc sỹ dược học N guyễn Thị Thanh D ung (2003), Nghiên cứu ảnh hưởng củư ìiydro.\yprop-P-cycỉodextriu tới kììả lìăììiỊ íỊÌải pììóiìiị cíiư ihuprofeii klìỏi tá dược thuốc mỡ, K hố luận tốt nghiệp dược sĩ đại học N guyễn Tiến K hanh (1995), Tliốĩì^ kê ứiìg dụiìiị troiiíỊ CỎ/IÍỊ tác dược, Tài liệu sau đại học, Trường đại học Dược H Nội, tr 143-148 N guyễn Thị Bích Liên (1999), NíỊỈiiêiì cứu m ột s ố yếu t ố ảnh hưởng tới khả iìĩị