Nghiên cứu ảnh hưởng của một số dung môi, tá dược và hydroxypropyl bêta cyclodextrin tới khả năng giai phóng và hấp thu qua da của piroxicam

t; it'K PH rơ c q H > ': >:,-r.ỵAỌL^^3 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ợ c HÀ NỘI HOÀNG MINH CHÂU NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT s ố DUNG MƠI, TÁ DƯỢC VÀ HYDROXYPROPYL-P-CYCLODEXTRIN TỚI KHẢ NĂNG GIẢI PHĨNG VÀ Hấ P THU QUA DA CỦA PIROXICAM LUẬN VĂN THẠC s ĩ D ợ c HỌC Chuyên ngành : Công nghệ dược phẩm bào chế thuốc Mã số : 607301 Người hướng dẫn khoa học : PGS.TS NGu YỄN v ă n l o n g PGS.TS TRỊNH VĂN LẨU Hà Nội - 2005 Qua khoá luận tốt nghiệp này, tơi xỉn bày tỏ lòng kính trọng, lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến: - PG S.TS Nguyễn Văn Long -PGS.TS Trịnh Văn Lẩu Những người thầy đ ã tận tình hướng dẫn giúp đỡ vê m ọi m ặt đ ể hồn thành khố luận Nhân dịp này, tơi xin cám ơn t i : - Các thầy cô giáo, cô kỹ thuật viên môn Bào chế, thầy cô kỹ thuật viên môn Dược lý trường Đ ại học Dược H Nôi - Các thầy cô Ban giám hiệu, phồng Đ tạo sau đại học thầy cô giáo trường Đ ại học Dược nhiệt tinh giúp đỡ tơi suốt q trình học tập hồn thành luận văn Luận văn tốt nghiệp đánh dấu m ột mốc ý nghĩa đòi, đ ể có kết này, xin chân thành ccm ơn gia đình, bè bạn, đồng nghiệp cơng ty đ ã động viên quan tâm giúp đỡ suốt q trình học tập hồn thành khố luận Hà N ội ngày 01/01/2005 Dược sỹ H OÀNG M IN H CH ẢU MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỂ PHẦN - TỔNG QUAN 1.1 PIROXICAM 1.1.1 Cơng thức hố h ọ c 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Độ ổn định 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Liều dùng 1.1.7 Tác dụng không mong muốn 1.1.8 Chống định 1.1.9 Tương tác thuốc 1.1.10 Một số dạng bào chế 1.2 MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG VÀ HẤP THU Dược CHẤT QUA D A 1.2.1 Ảnh hưởiig dược chất 1.2.2 Ảnh hưởng tá dược 2.3 Ảnh hưởng chất làm tăng hấp thu 1.3.CYCL0DEXTRIN 15 1.3.1 Nguồn gốc cấu trúc hoá học 15 1.3.2 Tính chất lý hố 15 1.3.3 Một số ứng dụng cyclodextrin ngành dược 16 1.4 MỘT SỐ CƠNG TRÌNH NGHIÊN c ú u VỀ SựGIẢI PHÓNG VÀ HẨ’ THU QUA DA CỦA PIROXICAM 17 PHẦN - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 23 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, s ú c VẬT 23 2.2 PHƯƠNG TIỆN, DỤNG c ụ THÍ NGHIỆM 24 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u 25 2.3.1 Phương pháp bào chế gel mỡ piroxicam 0,5% 25 2.3.2 Phương pháp định lượng piroxicam dạng gel 28 2.3.3 Phương pháp nghiên cứu khả giải phóng piroxicam khỏi tá dược 28 2.3.4 Phưofng pháp nghiên cứu hấp thu piroxicam qua da chuột cống dựa ti-ên mô hình gây viêm thực nghiệm 30 2.3.5 Phương pháp khảo sát sơ độ ổn định gel piroxicam 32 ' 2.4 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 33 2.4.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ nồng độ piroxicam mật độ quang 33 2.4.2 Kết định lượng piroxicam ti'ong mẫu thực nghiệm 34 2.4.3 Kết nghiên cứu khả giải phóng piroxicam khỏi tá dược 34 2.4.4 Kết nghiên cứu hấp ứiu piroxicam từ mẫu gel mỡ qua da chuột cống dựa mơ hình gây viêm thực nghiệm 51 2.4.5 Kết khảo sát sơ độ ổn định gel piroxicam 55 PHẦN - BÀN LUẬN 58 3.1 KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG PIROXICAMTỪCÁC MẪU NGHIÊN c ú u QUA MÀNG CELLULOSE ACETAT 58 3.2 KHẢ NĂNG HẨP THU PIROXICAM TỪCÁC MẪư n g h i ê n c ú u QUA DA CHUỘT CốNG DựA TRÊN MƠ HÌNH GÂY VIÊM THỰC NGHIỆM 60 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 62 KẾT LUẬN 62 ĐỀ XUẤT 63 TÀI LIÊU THAM KHẢO 64 BẢNG GHI CHÚ CÁC CHỮ VIẾT TẮT DĐVN : Dược điển Việt Nam cs : BP : ƯSP : United States Pharmacopoeia CyD : Cyclodextrin Cộng British Pharmacopoeia HP-P-CD : Hydroxypropyl - p - cyclodextrin DMA : N,N-dimethyl acetamid DMF : N,N-dimethylformamid DMSO : Dimethyl sulfoxid NSAIDs : Các thuốc chống viêm phi steroid PIRO : Piroxicam PG : Propylen glycol PEG : Polyethylen glycol TEA : Triethanolamin HPMC : Hydroxypropylmethyl cellulcỏe DANH MỤC CÁC BẢNG BlỂU Bảng Trang Bảng 2.1 Các nguyênliệu sử dụng 23 Bảng 2.2 Thành phần công ứiức gel piroxicam 0,5% sử dụng tá dược carbopol 934 25 Bảng 2.3 Thành phần công ứiức gel piroxicam 0,5% sử dụng tá dược carbopol 934 26 Bảng 2.4 Thành phần công thức gel piroxicam 0,5% sử dụng tá dược HPMC 27 Bảng 2.5 Thành phần công thức ứiuốc mỡ piroxicam 0,5% sử dụng tá dược PEG 400- PEG 4000 28 Bảng 2.6 Mật độ quang dung dịch pữoxicam 33 Bảng 2.7 Hàm lượng piroxicam mẫu ứiực nghiệm 34 Bảng 2.8 Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ mẫu gel sử dụng dung môi PG 35 Bảng 2.9 Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ mẫu gel sử dụng dung môi DM F 37 Bảng 2.10 Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ mẫu gel sử dụng dung môi DMSO 38 Bảng 2.11 Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ mẫu gel sử dụng dung môi DMA 40 Bảng 2.12 Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ gel carbopol sử dụng dung môi khác tỷ lệ 20% 41 Bảng 2.13 Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ gel carbopol sử dụng H P -P -C D 43 Bảng 2.14 Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ gel HPMC sử dụng HP-p-CD 45 Bảng 2.15 Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ tá dược PEG sử dụng H P -P -C D 46 Bảng 2.16 Tỷ lệ % piroxicam giải phóng từ tá dược khác 48 Bảng 2.17 Tỷ lệ piroxicam giải phóng từ gel thị trường gel CT2, CT14 50 Bảng 2.18 Mức tăng ứiể tích chân chuột ùung bình 52 Bảng 2.19 Mức giảm phù chân chuột lôchuột 53 Bảng 2.20 So sánh tưofng quan giải phóng in vitro tác dụng chốngviêm in vivo mẫu gel mỡ piroxicam 0,5% sau tìiử nghiệm 55 Bảng 2.21 Một số tiêu độ ổn định mẫu gel CT14 56 Bảng 2.22 Tỷ lệ piroxicam giải phóng khỏi mẫu gel CT14 sau tháng bảo quản 56 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Trang Hình 1.1 Cấu tníc hố học P-cyclodextrừi 15 Hình 2.1 Sơ đổ bình khuyếch tán tự chế theomẫu bình Frank 24 Hình 2.2 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc nồng độ piroxicam mật độ quang bước sóng X = 353nm 33 Hình 2.3 Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng pừoxicam khỏi gel carbopol sử dụng dung môi PG 36 Hình 2.4 Đồ ứiị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam khỏi gel carbopol sử dụng dung môi DMF 37 Hình 2.5 Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam khỏi gel carbopol sử dụng dung môi DMSO 39 Hình 2.6 Đồ ứiị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam khỏi gel carbopol sử dụng dung môi DMA 40 Hình 2.7 Biểu đổ biểu diễn tỷ lệ % piroxicam giải nhóng khỏi gel carbopol sử dụng dung môi khác sau 42 Hình 2.8 Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam từ gel carbopol sử dụng HP-p-CD 44 Hình 2.9 ĐỔ tìiị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam từ gel HPMC sử dụng HP- p-CD 45 Hình 2.10 ĐỒ thị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam từ tá dược PEG sử dụng HP-P-CD 47 Hình 2.11 Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam từ tá dược Hình 2.12 Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng piroxicam từ gel 49 Rosiden, geldene gel thực nghiệm 50 Hình 2.13 Biểu đồ so sánh mức giảm phù chân chuột gel mỡ piroxicam 0,5% khác 53 Hình 2.14 Đồ thị so sánh tốc độ giải phóng piroxicam khỏi mẫu gel CT14 sau tháng bảo quản điều kiện phòng thí nghiệm 57 57 Thời gian (giờ) tháng tháng Hình 2.14: Đồ thị so sánh tốc độ giải phóng pỉroxicam khỏi mẫu gel CT14 sau tháng bảo quản điều kiện phòng thí nghiệm Kết khảo sát cho thấy với mẫu gel CT14, sau tháng bảo quản điều kiện phòng thí nghiệm, hàm lượng piroxicam gel ổn định, mức độ tốc độ giải phóng piroxicam khỏi gel khơng thay đổi so vói gel mói điều chế Về mặt cảm quan, gel suốt, thể chất đồng 58 PHẦN - BÀN LUẬN Hấp thu tìiuốc từ dạng thuốc dùng ngồi liên quan tới hai q tìình: q trình giải phóng dược chất khỏi tá dược hấp ứiu dược chất qua da Muốn tăng sinh khả dụng dạng thuốc dùng ngồi phải tìm biện pháp để cải thiện hai tìn h Đối với piroxicam, hoạt chất có hiệu chống viêm giảm đau cao ứng dụng lâm sàng rộng rãi, có độ tan ừ'ong nước , chúng tơi quan tâm đến biện pháp làm tăng giải phóng hấp thu thuốc nhằm xây dựng công thức có hiệu điều trị cao 3.1 KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG PIROXICAM TỪ CÁC MẪU n g h i ê n c ứ u qua MÀNG CELLULOSE ACETAT Từ kết nghiên cứu thu cho thấy tỷ lệ chất dung mơi có ảnh hưởng tói khả giải phóng piroxicam khỏi tá dược carbopol Khi tăng nồng độ dung môi thành phần gel, độ tan dược chất tăng lên, làm tăng gradient nồng độ dược chất hai bên màng nên tăng khả khuyếch tán dược chất Tuy nhiên qua khảo sát với dung môi PG, tăng tiếp nồng độ lên 40% giải phóng dược chất lại giảm Theo Barry (1983) để đạt tỷ lệ giải phóng dược chất tối ưu dược chất phải có hoạt độ nhiệt động cao [18] Như lượng dược chất g iả i p h ó n g k h n g phải m ẫu có tỷ lệ dung m ca o m m ẫu dư ợc chất c ó h oạt đ ộ n h iệt đ ộ n g ca o K ết n y cũ n g k hẳng đ ịnh từ đ ề tài n g h iên cứu Arellano c s (1998) nghiên cứu ảnh hưởng PG tói giải phóng hấp thu qua da natrí diclofenac từ gel carbopol nồng độ từ đến 60% thấy gel chứa 40% PG có tỷ lệ giải phóng cao [11] Bản chất dung môi ảnh hưởng đến độ tan dược chất ảnh hưởng tới khả giải phóng dược chất khỏi tá dược Piroxicam tan tốt PG DMA nên mẫu gel chứa hai dung mơi có tỷ lệ giải phóng piroxicam cao 59 mẫu có DMF DMSO Nguyên Hữu Long (2002) nghiên cứu ảiứi hưởng số dung mơi tới khả giải phóng ibuprofen thấy dung mơi isopropyl miristat làm tăng khả giải phóng ibuprofen phối hợp với PG phối hợp với DMSO lại làm giảm khả giải phóng ibuprofen [S] HP -P - CD có khả làm tăng độ tan mức độ giải phóng piroxicam Khi phối hợp HP -Ị3 - CD dược chất gel, piroxicam hồ tan hồn tồn dung mơi DMA 20%, diện tiếp xúc dược chất HP "P - CD lớii, khả tạo phức tăng Phức PIRO: HP -|3 - CD tạo thành dễ tan làm tăng gradient nồng độ dược chất, tăng lượng dược chất giải phóng qua màng Các mẫu nghiên cứu tá dược khác carbopol, HPMC, PEG cho thấy tăng tỷ lệ HP 'P - CD từ 2,5% lên 5% tỷ lệ giải phóng piroxicam tăng lên Như tăng HP 'P - CD khả tạo phức tăng lên làm tăng lượng dược chất hoà tan Kết tưofng đồng với kết nghiên cứu Nguyễn Thị Thanh Dung (2003) Trần Thi Thu Cúc (2003) ảnh hưởng HP -P - CD lên giải phóng ibuprofen từ gel chứa hỗn hợp vật lý hệ phân tán rắn ibuprofen HP -|3 - CD làm tăng khả hồ tan ibuprofen làm tăng tốc độ mức độ giải phóng ibuprofen khỏi tá dược Tuy nhiên tác giả nhận thấy tăng tỷ lệ HP 'P - CD lên 7,5%, mức độ tốc độ hồ tan ibuprofen khơng tăng, điều tăng tiếp lượiig HP ‘P - CD lượng phức Ibuprofen : HP “P - CD tạo thành đạt giá tiị tối đa độ nhớt môi tmờng tăng làm cản trở khuyếch tán dược chất, giảm mức độ ^ốc độ hoà tan [5], [4] Bản chất tá dược có ảiứi hưởiig lớn đến giải phóng piroxicam, tá dược mơi ti-ườiig phân tán dược chất, tá dược ảnh hưởng đến độ tan, hệ số phân bố, hệ số khuyếch tán dược chất Từ nghiên cứu cho tíiấy, với tỷ lệ HP 'P CD 5% thành phần , giải phóng piroxicam khỏi gel HPMC cho kết thấp nhất, tá dược PEG cho kết cao Điều giải thích: PEG có khả hồ tan tốt piroxicam, làm lạnh nhanh hỗn hợp nóng , thuốc mỡ 60 tạo thành hệ phân tán mà piroxicam chuyển nhiều sang trạng thái vô định hình dễ tan, kết hợp HP -P - CD vừa chất tạo phức, vừa chất mang làm cho nồng độ piroxicam cao ti'ên bề mặt màng Kết giải phóng piroxicam mạnh giải phóng gần hết sau 3,5 Kết Nguyễn Thị Thuý chứng minh nghiên cứu giải phóng fluocinolol acetonid cho thấy tá dược PEG giải phóng dược chất tốt tá dược gel [10] So vổd hai mẫu gel thu thập ứiị ù-ường, lứiiều mẫu gel điều chế có kết giải phóng piroxicam tốt Gel Geldene hãng Pfizer- Mỹ có chứa PG, diizopropanolamin, alcol ethylic alcol benzylic , nhiên kết giải phóng piroxicam sau (70,48%) thấp gel carbopol chứa 5% HP -ị3 - CD (73,88%), điều mở triển vọng việc sử dụng HP "P - CD để làm tăng sinh khả dụng dạng thuốc dùng da Xem xét công thức hai mẫu gel piroxicam 0,5% thu thập từ thị ti-ường: - Gel Rosiden : Caibopol 940, HPC, PG, TEA, Sorbitol, L-menthol, ethanol, alcol benzylic, tween , nưóc cất - Gel Geldene, sản phẩm tiếng giói: Carbopol 980, HEC, PG, alcol ethylic, alcol benzylic, diizopropanolamin, nước tinh khiết Như vậy, hai gel có thành phần tương đối giống nhau, khả giải phóng hấp thu dược chất từ Geldene cao nhiều so với Rosiden Chúng suy luận nhà sản xuất Pfizer-Mỹ khơng cơng bố chất làm tăng hấp thu dược chất công thức gel Geldene 3.2 KHẢ NĂNG HÂP THU PIROXICAM TỪ CÁC MẪU NGHÊN c ứ u q u a d a CHUỘT CỐNG D ự A TRÊN MƠ HÌNH GÂY VIÊM TH ựC NGHIỆM Khả hấp thu piroxicam qua da chuột cống từ mẫu nghiên cứu thể gián tiếp qua khả chống viêm dựa vào mức độ giảm phù chân chuột Có thể thấy da chuột hay da người màng sinh học phức tạp có cấu tì úc gồm nhiều loại tế bào thân dầu thân nước xen kẽ Trong màng 61 cellulose acetate mà chúng tơi dùng để nghiên cứu giải phóng in vitro màng nhân tạo thân nước Tuy kết thu có tương quan đồng biến khả hấp thu in vivo piroxicam từ mẫu điều chế qua da chuột cống giải phóng piroxicam qua màng cellulose từ mẫu ( ngoại tiừ mẫu tá dược PEG) Vì việc sử dụng kết nghiên cứu giải phóng in vib'o piroxicam qua màng cellulose acetat để xây dựng chọn lựa cơng ứiức thuốc dùng ngồi da có khả hấp thu cao đảm bảo độ tin cậy Kết nghiên cứu cho thấy hấp thu piroxicam từ mẫu tá dược PEG thấp tá dược carbopol, điều tá dược PEG có khả thấm qua da lành Trong thực tế, tá dược PEG thường dùng chế thuốc mỡ có tác dụng chỗ Mặt khác, tá dược PEG có đặc tính háo ẩm mạnh nên làm cho da khơ bơi thuốc thòi gian dài So sánh khả hấp thu piroxicam từ rrẫu thực nghiệm vói hai gel thị tìường cho thấy, gel Rosiden (Hàn Quốc) có mức độ hấp thu thấp tất mẫu lại, cho thấy sản phẩm thuốc ngoại nhập vào Việt Nam chưa hẳn có sinh khả dụng cao Kết nghiên cứu chứng minh HP -p - CD làm tăng hấp thu piroxicam, tăng tỷ lệ HP -P - CD từ 2,5% lên 5% khả hấp thu piroxicam tăng lên , điều khẳng định vai ti’0 làm tăng hấp thu dược chất thấm HP ‘P - CD cơng thức thuốc dùng ngồi da 62 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu thu được, rút số kết luận sau: - Tỷ lệ chất dung môi ảnh hưởng đến giải phóng piroxicam từ gel carbopol Khi tăng nồng độ dung mơi, giải phóng piroxicam tăng lên, nhiên đến nồng độ giới hạn đó, mức độ giải phóng dược chất giảm xuống Trong dung môi khảo sát, mẫu gel chứa DMA 20% có tỷ lệ piroxicam giải phóng lớn - Khả giải phóng piroxicam khỏi tá dược khác tăng lên phối hợp piroxicam với hydroxypropyl - p - cyclodexti-in Trong phạm vi khảo sát, m ứ c đ ộ, tốc đ ộ g iả i p h ó n g p iro x ica m k h ỏ i tá dược g e l tăng lên k h i tỷ lệ H P - p - CD tăng lên: mẫu có tỷ lệ HP -P - CD 5% > mẫi có tỷ lệ HP -p - CD 2,5% - Các mẫu sử dụng tá dược khác carbopol, HPMC, PEG có chứa HP -P - CD 5% có tỷ lệ giải phóng piroxicam khác đáng kể Tỷ lệ giải phóng piroxicam từ mẫu tăng lên ứieo thứ tự : HPMC < Carbopol < PEG Như vậy, chất tá dược có ảnh hưcmg rõ rệt đến giải phóng piroxicam - Các mẫu gel thị trường Rosiden Geldene có tỷ lệ giải phóng hấp thu piroxicam thấp mẫu gel carbopol chứa HP -P - CD 5%, điều cho thấy ti'iển vọng sử dụng HP -p - CD làm tăng sinh khả dụng dạng thuốc dùng da - Khả hấp thu piroxicam từ mẫu gel carbopol qua da chuột cống nhổ lông đánh giá dựa tác dụng chống viêm thực nghiệm có tương quan đồng biến với mức độ tốc độ giải phóng piroxicam qua màng cellulose acetate từ mẫu gel tương ứng 63 - Tá dược PEG hoà tan tốt piroxicam, làm tăng khả giải phóng piroxicam khỏi tá dược Tuy nhiên tính thấm qua da tá dược gel carbopol điều kiện, khả hấp thu piroxicam mẫu chứa tá dược PEG so vói mẫu chứa tá dược carbopol - Đã bước đầu lựa chọn mẫu gel piroxicam 0,5% (carbopol) có 5% HP -P - CD, 20% DMA có khả giải phóng hấp thu dược chất tốt Kết khảo sát sơ độ ổn định mẫu gel qua số tiêu cảm quan, thể chất, hàm lượng, khả giải phóng dược chất chất cho thấy mẫu gel ổn định sau thời gian tháng bảo quản điều kiện phòng thí nghiệm ĐỂ XUẤT - Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định gel piroxicam 0,5% tá dược carbopol chứa 20% DMA 5% HP “P - CD để ứiig dụng thực tế sản xuất TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Bộ môn Bào chế (2002), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất Y học, I, II Bộ môn Bào chế (2004), Sinh dược học bào chế, Tài liệu sau đại học, Nhà xuất Y học Bộ Y Tế (2002), Dược điển Việt Nam IU, Tr 227-228 Trần Thị Thu Cúc (2003), Nghiên cứu ảnh hưởng hydroxypropyỉ-fỉcycỉodextrin tới khả giải phóng hấp thu quơ da ibuprofen, Luận văn thạc sỹ dược học Nguyễn Thị Thanh Dung (2003), Nghiên cứu ảnh hưởng hydroxỵpropỵl-ậ-cyclodextrin tới khả giải phóng ibuprofen khỏi tá dược thuốc mỡ, Khoá luận tốt nghiệp dược àĩ đại học Nguyễn Tiến Khanh (1995), Thống kê ứng dụng công tác dược, Tài liệu sau đại học, Trường đại học Dược Hà Nội, tr 143-148 Nguyễn Thị Bích Liên (1999), Nghiên cứu số yếu tố ảnh hưởng tới khả giải phóng ketoprofen khỏi tá dược thuốc mỡ, Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ đại học Nguyễn Hữu Long (2002), Nghiên cứu ảnh hưởng số dung môi tới khả giải phóng hấp thu qua da ibuprofen, Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ đại học MIMS Việt Nam 2003 10.Nguyễn Thị Thuý (2001), Nghiên cứu sốyếu tố ảnh hưởng tới khả giải phóng hấp thu qua da fluocinolon acetonid, Khố luận tốt nghiệp dược sỹ đại học TÀI LIỆU TIẾNG ANH 11 A Arellano et al (1998), Influence of propylene glycol and isopropyl miristate on the in vitro percutaneous penetration of diclofenac sodium from carbopol gels, Eur J Pharm Sci., 7, p 129-135 12 A Boix et al (2005), Estimation of trơnsdermal permeation parameters in non-stationary dijfusion experiments Application to pre-treatment studies with terpenes, Pharm Res., 22,1, p 94-102 13 A F El-Kattan et al (2000), Ejfect of form formulation variables on the percutaneous permeation of ketoprofen from gel formulations, Drug Delivery, 7, p 147-153 14 A F El-Kattan et al (2001), Ejfect of terpen enhancers on the percutaneous permeation of drugs with lipophilicities Int J Pharm., 215, p 229-240 15 A Nokhodchi et al (2002), The enhancement effect of surfactants on the penetration of lorazepam through rat skin Int J Pharni., 250, p 359-369 16.AHFS Drug Information (1998),3, p 1660-1661 17 Arthur H Kibbe (2000), Handbook of Pharmaceutical excipients The Pharmaceutical Press 18 B.W.Barry, (1983), Dermatoìogycaỉ formulation: percutaneous absorption, Marcel Dekker, Inc 19 BP 2001 20 c Amnuaikit et al (2005), Skin permeation of propranolol from polymeric film containing terpene enhancers for transdermai use Int J PhaiTn., 289 p 167-178 21 Cristina Cavallaii et al (2002), Improved dissolution behavior of steamgranidatedpiroxicam, Eur J Phar Biol., 54,p 65-73 22.d’Arpino et al (2003), Influence of Vehicles on the in vitro percutaneous absorption of piroxicam to optimize the formulation of patch test in Dermatology, Dmg Dev Res.,58, p 283-290 E Lamicea et al (2003), Study of complexation behavior of tenoxicam 23 with cyclodextrin in solution: improved solubility and percutaneous permeability, Dnig Dev Ind Pharm., 3, 28,p 245-252 24 G.c Ceschel et al (2002), Correlation betw’een the transdermai permeation of ketoprofen and its solubility in mixture of a pH 6,5 phosphat bujfer and various sonvents, Dl'ug Dev Ind Phann., 9, p.39-45 25 Hye Sun Gwak, In Koo Chun (2002), Effect of vehicles and penetration enhancers on the in vitro percutaneous absorption of tenoxicam through hairless mouse skin Int J Pharm.,236,p 57-64 26 Hyun-Ah Cheong, Hoo-Kyun Choi (2002), Enhanced percutaneous absorption of piroxicam via sait formation with ethanoiamine, Pharm Res 19,9, p 1375-1380 27 Hyun-Ah Cheong, Hoo-Kyun Choi (2003), Ejfect of ethanoiamine salt and enhancers on the percutaneous absorption of piroxicơm from a pressure sensitive adhesive matrix, Eur J Pharm Sci 18,p 149-153 28 I Csoka et al (2005j, In vitro and in vivo percutaneous absorption of topical dosage form : case studies, Int J Pharm., 291, p 11-19 29 K Kananishi et al (1997), Sustained release of flufenamic acid from a dfug-triacetyi- fi-cyciodextrin complex, Biol Pharm Bull., 20, 1, p 66-70 30 K Parfitt (1999), Martindale the complete drug reference The Pharmaceutical Pi'ess, I, 80 31 L Fangetal (2004), Phisicochenũcaì and crystallographic characterization of mefenamic acid complexes with alkanolamines, J Pharm Sci., 93, 1, p 144-154 32 Liang Fang et al (2002), The enhancing effect of triethanolamine-ethanolisopropyl myristate mixed system on the skin permeation of acidics drugs, Biol Pharm Bull., 25, 10, p 1339-1344 33 M E Aulton (1998), Pharmaceutic - The Science of Dosage form Design, Churchill Livingstone 34 M Fujii et al (2002), Ejfect of fatty acid esters on permeation of ketoprofen through hairless rat skin, Int J Pharm., 205, p 117-125 35 M Hashemi et al (2005), Development of a novel prolonged-release nicotin transdermalpatch, Pharm.Res., 51,p 233-231 36 M.Y Wang et al (2004), Role of solvent in interaction between fatty acidsbase formulation and lipid in porcine stratum corneum, J Control Release, 94, p 207-216 37 M.A Attia et al (2004), Transbuccal permeation, anti-inflamatory activity and clinical ejficacy of piroxicam formulated in dijferent gels Int J Pharm., 276, p 11-28 38 M.B Lacan (2004), cyclodextrin Multicomponent Complexes of Piroxicam with and Hydroxypropyl Methylceilulose, Dmg Dev Ind Pharm.,30,10,p 1051-1060 39 M.E Dalmora et al (2001) , Inclusion complex of piroxicam with - Pcyclodextrin and incorporation in cationic microemulsion In vitro drug release and in vivo topical anti-infiamatory effect, Int J Pharm., 222, p 4455 40 M.T Sheu et al (2002), Simultaneous optimization of percutaneous delivery and adhension for ketoprofen poultice, Int J Phami., 233, p 257-262 41 M.Y Wang et al (2005), Skin permeation of physotigmitie from fatty acidbased formulation : evaluating the choice of solvent Int J Pharm., 290, p 25-36 42 N.s Thomas, R Panchagnula (2002), Transdermal delivery of zidovudine: effect of vehicles on permeation across rat skin and their mechanism of action, Eur J Pharm Sci., 18,p 71-79 43 P Mura et al (1998), Interaction of ketoprofen and ibuprofen with yổcyclodextrin in solution and in the solid state, Int J Pharm., 166, p 189203 44 P.V.R Diwan et al (2002), Optimized trơnỏdermaỉ delivery of ketoprofen using pH and hydroxypropyl- P-cyclodextrin as co-enhancers, Eur J Phar Biol., 54, p 151-154 45 Plessis J et al (1998), Correlation betw’een physicochemical characteristics, pharmacokinetic properties and transdermal absorption of NSAIDs, Int J Pharm., 163, p 203-209 46 R Pan et al (2000), Enhancement of dissolution and bioavailabiUty of piroxicam in solid dispersion system, Dnag Dev Ind Pharm., 26, 9, p 989994 47 R J Babu, J.K Pandit (2004), Effect of cyc'odextrin on the complexatiou and transdermal delivery of bupranolol through rat skin Int J Pharm., 271, p 155-165 48 S Santoyo et al (1996), In vitro percutaneous absorption of piroxicam through synthetic membranes and abdominal rat skin, Pharm Acta Helv 7,p 141-146 49 S Santoyo, p Ygartua (2000), Ejfect of skin pretreatment with fatty acid on percutaneous absorption and skin retention of piroxicam after its topical application, Eur J Pharm Biopharm., 50, p 245-250 50 S.A Mortazavi, R Aboofazeli (2003), An investigation into effect of various penetration enhancers on percutaneous absorption of piroxicam Int J Pharm Res., p 135-140 51 S.C.Shin et al (1999), Permeation of piroxicam from the poloxơmer gel, Di'ug Dev Ind Pharm., 25, 2,p 273-278 52 S.c.Shin et al (2000), Enhanced efficacy by percutaneous absorption of piroxicam from the poloxamer gel in rats Int J Phami., 193, p 213-218 53 S.C.Shin et al (2001), Ejfect of non-ionic surfactants as permeation enhancers towards piroxicam from the poloxanier gel through rat skin Int J.Pharm., 222, p 199-203 54 S.N Murthy et al (2004), Cyclodextrin enhanced transdermal delivery of piroxicam and carboxyfluorescein by electroporation, J Controlled Release., 99, p 393-402 55 T Lofsson et al (1998), Cyclodextrin and drug permeability through semipermiable cellophane membranes, Cyclodextrin as co-enhancers in dermal and transdermal drug delivery, Int J Pharni., 232, p 25-43 56 T Lofsson et al (1998), Cyclodextrin as co-enhancers in dermal and transdermai drug delivery Int J Pharm., 53,p 137-139 57 T.K Sunil et al (2005) , Ejfect of l-menthol and 1,8-cineol on phase behavior and molecular organization of s c lipids and skin permeation of zidovudine, J Controlled Release, 102, p 59-70 58 USP 26 59 V.M Meidan et al (2003), Enhanced iontophoretic deliveiy of buspirone hydrochloride across human skin using chemical enhancers Int J Pharm., 264, p 73-83 60 V.Tantishaiykul et al (1996), Properties of solid dispersions of piroxicam in polyvinylpyrrolidone K-30, Int J Pharm., 143, p 59-66 61 V.Tantishaiykul et al (1999), Properties of solid dispersions of pirroxicam in polyvinylpyrrolidone Int J PhaiTti., 181, p 143-151 62 Van Hees et al (1999), Application of supercritical carbon dioxide for the preparation of a piroxicam-fi-cyciodextrin inclusion compound, Pharm Res., 16, 12, p 1864-1870 63 Walter Lund (1994), The Pharmaceutical Codex, The Pharmaceutical Press, p 1010-1011 64 Y Aktas et al (2003), Influence of hydroxypropyi- P-cyciodextrin on the coneal permeation of pilocarpine Drug Dev Ind Pharm., 29, 2,p 223-230 65 z Gurol et al (1996), In vitro release and percutaneous absorption of ketoprofeu from different ointment bases, Pharm Acta Helv., 71, p 205212 66 Zhao, Singh (2000), Mechanism of in vitro percutaneous absorption enhancement of tamoxifen by enhancers, J Pharm Sci., 89, , p 771-780 62 Van Hees et al (1999), Application of supercritical carbon dioxide for the preparation of a piroxicam-fỉ-cyclodextrin inclusion compound, Pharm Res., 16, 12, p 1864-1870 63 Walter Lund (1994), The Pharmaceutical Codex, The Pharmaceutical Press, p 1010-1011 64 Y Aktas et al (2003), Influence of hydroxypropyl- P-cyclodextrin on the coneal permeation of pilocarpine, Dmg Dev Ind Pharm., 29, 2,p 223-230 65 z Gurol et al (1996), In vitro release and percutaneous absorption of ketoprofen from different ointment bases, Pharm Acta Helv., 71, p 205212 66 Zhao, Singh (2000), Mecììanism of in vitro percutaneous absorption enhancement of tamoxifen by enhancers, J Pharm Sci., 89, , p 771-780 ... 1.2 MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG VÀ HẤP THU CỦA DƯỢC CHAT DƯỚI DẠNG THU C DÙNG QUA DA Dưới ánh sáng Sinh Dược học, khả năỉ"g giải phóng hấp thu dược chất qua da chịu ảnh hưởng. .. 1.2 MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG VÀ HẤP THU Dược CHẤT QUA D A 1.2.1 Ảnh hưởiig dược chất 1.2.2 Ảnh hưởng tá dược 2.3 Ảnh hưởng chất làm tăng hấp thu ... 1.2.2 Ảnh hưởng tá dược: Trong dạng thu c dùng ngoài, tá dược môi ti-ường phân tán dược chất, tá dược bảo quản, giải phóng dẫn thu c qua da Tuỳ thu c vào tá dược sử dụng, làm thay đổi siiứi khả