Đánh giá độ ổn định về thành phần hóa học của vaccin viêm gan b và vaccin viêm não nhật bản sản xuất tại công ty vaccin và sinh phẩm số i (viện vệ sinh dich tễ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BỘ Y TẾ Dược HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THU HẰNG ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH Về THÀNH PHẨN HÓA HỌC CỦA VACCIN VIÊM GAN B VÀ VACCIN VIÊM NÃO NHẬT BẢN SẢN XUẤT TẠI CÔNG TY VACCIN VÀ SINH PHẨM s ố 1, VIÊN Vệ SINH Dị CH TỄ TRu NG ƯƠNG CHUYÊN NGÀNH: KIỂM n g h iệ m THUỐC - ĐỘC CHấ T M ã số: 60 73 15 LUẬN VĂN THẠC s ĩ D ợ c HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Tử An TS Đỗ Thủy Ngân HÀ N Ộ I- 0 M i e ắ m , ổ t t T ôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành đến: - Trường Đại học Dược H nội, Phòng Đ tạo Sau Đ ại học giúp đỡ tạo điều kiện hoàn tất thủ tục cho tơi hồn thành bảo vệ luận văn - V iện V ệ sinh D ịch tễ Trung ương, C ông ty V accin Sinh phẩm số 1, phòng K iểm tra chất lượng sản phẩm giúp đỡ tạo điều kiện cho suốt trình học tập, thực tập hồn thành luận văn T rong q trình học tập hồn thành luận văn, nhận dạy dỗ giúp đỡ nhiệt tình thầy giáo, bạn bè đồng nghiệp Cho phép bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: - PG S TS Trần T A n , Chủ nhiệm m ơn H óa phân tích - độc chất, trường Đại học Dược H nội, người thầy tận tình hướng dẫn, truyền đạt kiến thức giúp đỡ tơi suốt q trình học tập hoàn thành luận văn - TS Đ ỗ T hủy N gân, Trưởng phòng K iểm tra chất lượng sản phẩm , Công ty V accin Sinh phẩm số 1, người thầy hướng dẫn cho kỹ thuật kiểm định vaccin tạo m ọi điều kiện cho tơi suốt q trình học tập, cơng tác hoàn thành luận văn - GS TSKH N gu yễn Thu Vân, G iám đốc C ông ty V accin Sinh phẩm số tạo m ọi điều kiện cho tơi q trình học tập hồn thành luận văn - Các thầy m ơn H óa phân tích - Đ ộc chất, trường Đ ại học Dược H N ội tận tình truyền đạt kiến thức tạo m ọi điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập - Các nghiệp Phòng K iểm tra chất lượng sản phẩm , C ông ty V accin Sinh phẩm số 1, giúp đỡ tơi nhiều q trình học tập thực luận văn tốt nghiệp Tôi xin bày tỏ lòng biết Cín sâu sắc tới bố, m ẹ, chồng động viên tạo điều kiện tốt cho suốt trình học tập nghiên cứu khoa học H N ộ i, ngày 27 tháng 12 năm 2005 D S N gu yễn T h ị Thu H ằn g MỤC LỤC Trang CÁC CHỮ VIẾT T Ắ T i D A N H M Ụ C B Ả N G “ DANH MỤC H ÌN H iii ĐẶT VẤN Đ Ể C hưoiig 1.1 D ịch tễ học viêm gan B V N N B 1.1.1 D ịch tễ học viêm gan B 1.1.2 D ịch tễ học V N N B T quan vaccin viêm gan B 1.2.1 V accin viêm gan B điều ch ế từ huyết tương n g i 1.2.2 V accin viêm gan B tái tổ h ợ p 10 1.3 T quan vaccin V N N B 12 1.3.1 V accin V N N B bất hoạt từ não c h u ộ t 12 1.3.2 V accin V NN B bẩt hoạt từ tế bào thận chuột đất tiên p h t 13 1.3.3 V accin V N NB sống giảm độc l ự c 14 1.3.4 Các vaccin thử n g h iệ m 14 1.4 K iểm tra chất lượng v a c c in 15 1.4.1 Y cầu c h u n g 15 1.4.2 K iểm tra sinh vật h ọ c 15 1.4.3 K iểm tra lý hóa h ọ c 16 tổng q u a n 1.5 Ý nghĩa công dụng thành phần hoá học vaccin viêm gan B vaccin V N N B 1.5.1 Đ ộ p H 16 1.5.2 P r o te in 16 1.5.3 T h im e ro s a l 17 ' 1.5.4 F o rm a ld e h y d 17 1.5.5 C hất hấp phụ n h ô m 18 1.6 T iêu chuẩn đánh giá chất lượng vaccin viêm gan B vaccin V N N B thành phần hóa h ọ c 1.7 Phương pháp nghiên cứu đánh giá độ ổn định thành phần Chương Chương hoá học v a c cin 21 1.7.1 Phương pháp thử độ ổn định cấp tốc th u ố c 21 1.7.2 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định thực th u ố c 21 VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 22 2.1 Đ ối tượng nghiên c ứ u 22 2.2 V ật liệu nghiên c ứ u 22 2.2.1 H oá c h ấ t 22 2.2.2 T rang thiết bị dụng c ụ 23 2.3 Phưoìig pháp nghiên c ứ u 23 2.3.1 Phương pháp pha dung d ị c h 23 2.3.2 Phương pháp kiểm tra thành phần hoá học vaccin 25 2.3.2.1 Đ o p H 25 2.3.3.2 Đ ịnh lượng protein v a c c in 26 2.3.3.3 Đ ịnh lượng chất bảo quản th im e ro s a l 26 2.3.3.4 Đ ịnh lượng form aldehyd tồn d 27 2.3.3.5 Đ ịnh lượng nhôm 28 KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN L U Ậ N 30 3.1 X ác định tiêu chất lượng thành phần hóa học lơ vaccin viêm gan B V N N B 30 3.1.1 X ác định tiêu chất lượng thành phần hố học lơ vaccin viêm gan B 30 3.1.2 X ác định tiêu chất lượng thành phần hoá học lô vaccin V N N B 34 3.2 Đ ánh giá độ ổn định thành phần hóa học vaccin viêm gan B vaccin V N N B thời hạn sử d ụ n g , 39 3.2.1 Đ ánh giá độ ổn định thành phần hóa học vaccin viêm gan B thời hạn sử d ụ n g 39 3.2.2 Đ ánh giá độ ổn định thành phần hóa học vaccin VNNB thời hạn sử d ụ n g 52 3.3 B àn lu ận 64 3.3.1 V ề phưcíng pháp kiểm định thành phần hoá học vaccin 64 3.3.2 N ội dung kiểm đ ịn h 65 K ẾT L U Ậ N 66 TÀI LIỆU THAM K H Ả O 67 Chươniĩ CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VÃN aa A m ino acid (axít am in) ADN A cid desoxyribonucleic (axít ribonucleic) CHO Chinese ham ster ovary (tế bào trứng chuột đất vàng Trung quốc) CTTCM R Chương trình tiêm chủng m rộng D D alton ELISA E nzym e-linked im m unosorbant assay (thử nghiệm m iễn dịch gắn m en) FD A Food and D rug A dm inistration (cơ quan quản lý thuốc thực phẩm ) GMP G ood m anufaturing practice (thực hành sản xuất tốt) HBV H epatitis B V irus (virút viêm gan B) H BsAg H epatitis B surface antigen (K háng nguyên bề m ặt virút viêm gan B) H BeA g H epatitis B e antigen (K háng nguyên e virút viêm gan B) H PLC H igh perform ance liquid chrom atography (sắc ký lỏng hiệu cao) N a 2ED TA M uối dinatri acid ethylendiam in tetracetic kD kiloD alton PEG Polyethylene glycol PH K Prim ary ham ster kydney (tế bào thận chuột đất tiên phát) QC Q uality Control (kiểm soát chất lượng) SD ' Standard deviation (độ lệch chuẩn) SDS Sodium -dodecyl-sulfat PA G E Polyacrylam ide gel electrophoresis (điện di gel polyacrylam ide) TCA T richloacetic acid TCCS T iêu chuẩn sở TCY TTG Tổ chức y tế th ế giới T T K Đ Q G V X & SPY H V A B IO TEC H Trung tâm kiểm định quốc gia vắc xin sinh phẩm y học V accine and biological N°1 com pany Công ty V accin Sinh phẩm số VNNB V iêm não N hật V V SD TTƯ V iện Vệ sinh dịch tễ trung ương DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1 T iêu chuẩn đánh giá chất lượng vaccin viêm gan B thành phần hóa h ọ c Bảng 1.2 20 Tiêu chuẩn đánh giá chất lượng vaccin VNNB thành phần hóa h ọ c 20 Bảng 3.3 K ết kiểm tra thành phần hoá học 21 lô vaccin viêm gan B 30 Bảng 3.4 K ết kiểm tra thành phần hoá học 30 lô vaccin V N N B 36 Bảng 3.5 K ết kiểm tra hàm lượng protein lô vaccin viêm gan B thời điểm khác nhau: sau sản xuất, sau 6-12-18-24-30-36 th n g Bảng 3.6 39 K ết kiểm tra hàm lượng form aldehyd lô vaccin viêm gan B thời điểm khác nhau: sau sản xuất, sau 6-12-18-24-30-36 th án g Bảng 3.7 K ết kiểm tra hàm lượng thim erosal lơ vaccin viêm gan B thòfi điểm khác nhau: sau sản xuất, sau 6-12-18-24-30-36 th án g Bảng 3.8 44 K ết kiểm tra hàm lượng nhôm lô vaccin viêm gan B thời điểm khác nhau: sau sản xuất, sau 6-12-18-24-30-36 th án g Bảng 3.9 42 47 K ết kiểm tra hàm lượng nhôm lô vaccin viêm gan B thời th n g điểm khác nhau: sau sản xuất, sau 6-12-18-24-30-36 49 Bảng 3.10 K ết kiểm tra hàm lượng protein lô vaccin V N N B thời điểm khác nhau: sau sản xuất, sau 6-12-18-24 tháng sau sản x u ấ t Bảng 3.11 52 K ết kiểm tra hàm lượng form aldehyd lô vaccin V N N B thời điểm khác nhau: sau sản xuất, sau 6-12-18-24 tháng sau sản x u ấ t 55 Bảng 3.12 K ết kiểm tra hàm lượng thim erosal lô vaccin V N N B thời điểm khác nhau: sau sản xuất, sau 6-12-18-24 tháng sau sản x u ấ t Bảng 3.13 K ết kiểm tra pH lô vaccin V N N B thời điểm khác nhau: sau sản xuất, sau 6-12-18-24 tháng sau sản x u ấ t Bảng 3.14 58 61 Q uy định D Đ V N III phương pháp xác định tiêu thành phần hoá học vaccin 64 58 * C hỉ tiêu hàm lượng thimerosal: Kết kiểm tra hàm lượng thimerosal loạt vaccin VNNB thời hạn sử dụng trình bày bảng 3.12 Bảng 3.12: K ết kiểm tra hàm lượng thimerosal lô vaccin VNNB thời điểm khác nhau: sau sản xuất, sau 6-12-18-24 tháng Hàm lượng thimerosal (|j,g/ml) Thời gian 2330603A 2340803A 2350903A 2360803 2370903 Sau sản xuất 80 83 84 78 75 Sau tháng 85 81 87 82 84 Sau 12 tháng 88 85 86 80 79 Sau 18 tháng 83 88 82 83 80 Sau 24 tháng 81 87 85 85 79 xtb 83 85 85 82 79 83±6,42 85±5,73 85±3,85 82±5,40 79±6,42 Xtb ± 2SD |a g /m l 95 Xtb+2SD (90) 90 85 - Xtb (83) 80 i 75 70 X tb-2SD (77) 12 18 24 Tháng -Thimerosal —^— Xtb —'— Xtb + 2SD — — X tb -2 S D Hình 3.43 Hàm lượng thimerosal vaccin VNNB lơ 2330603A thời hạn sử dụng 59 |Lig/ml 100 - 95 - X tb+2SD (91) 90 85 - Xtb (85) 80 Xtb-2SD (79) 75 12 -Thimerosal Hình 3.44 Xtb — 24 18 Xtb + 2SD — Tháng X tb -2 S D Hàm lượng thimerosal vaccin VNNB lô 2340803A thời hạn sử dụng |Lig/ml 95 Xtb+2SD (89) 90 85 - ^ Xtb (85) 80 X tb-2SD (81) 75 + - 12 - Thimerosal — Xtb — 18 Xtb + 2SD ^ 24 Tháng Xtb - 2SD Hình 3.45 Hàm lượng thimerosal vaccin VNNB lô 2350903A thời hạn sử dụng 60 Mg/ml 95 " Xtb+2SD (87) 90 85 — 80 - - Xtb (82) 75 J Xtb-2SD (76) 70 1 -Xtb 2244 18 12 -♦— Thimerosal 'ỉ ■Xtb + 2SD Tháng -X tb -2 S D Hình 3.46 Hàm lượng thimerosal vaccin VNNB lô 2360803 thời hạn sử dụng 95 90 - Xtb+2SD (86) 85 Xtb (79) 80 X tb-2SD (73) 75 70 65 í —*— Thimerosal —— Xtb 12 18 24 24 Tháng Xtb + S D - Xtb - 2SD Hình 3.47 Hàm lượng thimerosal vaccin VNNB lô 2370903 thời hạn sử dụng K ết luận: Từ kết thu cho thấy hàm lượng thimerosal lô vaccin VNNB 2330603A, 2340803A, 2350903A, 2360803 2370903 dao động giới hạn cho phép Xtb ± 2SD Như vậy, hàm lượng thimerosal loạt vaccin kiểm tra ổn định suốt thời hạn sử dụng 61 * C hỉ tiêu pH: Kết kiểm tra pH loạt vaccin VNNB thời hạn sử dụng trình bày bảng 3.13 Bảng 3.13: K ết kiểm tra p H lô vaccin VNNB thòi điểm khác nhau: sau sản xuất, sau 6-12-18-24 tháng pH Thời gian 2330603A 2340803A 2350903A 2360803 2370903 Sau sản xuất 7,2 7,2 7,2 6,9 7,0 Sau tháng 7,1 7,1 7,0 7,0 7,1 Sau 12 tháng 7,1 7,1 7,1 7,0 7,0 Sau 18 tháng 7,1 7,1 7,0 7,1 7,1 Sau 24 tháng 7,0 7,2 7,1 7,1 7,1 x tb 7,1 7,1 7,1 7,0 7,1 7,1±0,14 7,1±0,11 7,1+0,17 7,0±0,17 7,1±0,11 Xtb ± 2SD pH 7.4 Xtb+2SD (7.2) 7.2 Xtb (7.1) 7.0 Xtb-2SD (7.0) 6.8 12 -pH — Xtb — Xtb + 2SD 18 24 Tháng X tb -2 S D Hình 3.48 Độ p H vaccin VNNB lơ 2330603A thời hạn sử dụng 62 pH 7.5 X tb+2SD (7.3) 7.1 - Xtb (7.1) X tb-2SD (6.9) - 12 -pH Xtb 18 Xtb + 2SD — 24 Tháng X tb -2 S D H ình 3.49 Độ p H vaccin V N N B lô 2340803A thời hạn sử dụng pH 7.5 X tb+2SD (7.3) 7.3 Xtb (7.1) 7.1 6.9 X tb-2SD (6.9) 6.7 12 -p H Xtb — ^ Xtb + 2SD 18 24 Tháng Xtb - 2SD Hình 3.50 Độ p H vaccin VNNB lơ 2350903A thời hạn sử dụng 63 pH 7.3 - X tb+2SD (7.2) 7.1 ^ -^ * Xtb (7.0) Xtb-2SD (6.9) 6.7 1 I -pH 12 -X tb 18 Xtb + 2SD 24 Tháng -X tb -2 S D Hình 3.51 Độ pH vaccỉn VNNB lô 2360803 thời hạn sử đụng pH 7.4 T X tb+2SD (7.2) 7.2 7.0 ■ Xtb (7.1) Xtb-2SD (7.0) 6.8 - - 12 -pH -Xtb -X tb + S D 18 24 Tháng -X tb -2 S D Hình 3.52 Độ p H vaccin VNNB lơ 2370903 thời hạn sử dụng K ết luận: Từ kết thu cho thấy độ pH lô vaccin VNNB 2330603A, 2340803A, 2350903A, 2360803 2370903 dao động giới hạn cho phép Xtb ± 2SD Như vậy, độ pH loạt vaccin kiểm tra ổn định suốt thời hạn sử dụng 24 tháng 64 3.3 BÀN LUẬN 3.3.1 Về phương pháp kiểm định thành phần hoá học vaccin: Theo phụ lục 14 DĐVN III, phưcng pháp xác định tiêu liên quan tóm tắt bảng 3.14 Bảng 3.14 Quy định D Đ V N III vê phương pháp xác định tiêu thành phần hoá học vaccin Tiêu chuẩn TT Chỉ tiêu Phương pháp xác định chung Hàm lượng Phưoíng pháp Lowry: Kết tủa protein protein toàn phần acid tricloracetic pH vaccin Máy đo pH Tuỳ loại vaccin Tuỳ loại vaccin Tạo chất màu chinol cho aldehyd phản Aldehyd tự ứng với thuốc khử Fuchsin Hàm lượng Phưng pháp quang phổ: Đo quang phổ thimerosal có màu thuốc thử dithizon (D Đ V N III Phương pháp hố học: Vơ hố quy định vaccine Lấy phương pháp, dithizon Đo độ hấp thụ 580 ± lOnm phương pháp Phương pháp vi sinh: Đo vòng vi khuẩn quang phổ đĩa thach < ,02 % vô cho phản ứng với Tuỳ loại vaccin coi phương pháp trọng tài) Phương pháp hố học: Cho NazEDTA dư Hàm lượng nhơm (nồng độ 0,0 IM ) vào dịch vơ hố (AP") vaccin Định lượng EDTA dư dung dịch đồng sulfat 0,01 M < l,25m g AP71 liều cho người 65 Đối chiếu với quy định DĐVN III với phương pháp sử dụng luận văn này, thấy: - Về tiêu hàm lượng protein toàn phần pH; Được tiến hành làm theo phương pháp quy định D Đ V N III - Về tiêu formaldehyd tự do: Do thuốc thử Fuchsin khơng bền vững q trình phản ứng, lựa chọn phương pháp theo tài liệu [17] Theo phucfng pháp formaldehyd tạo thành họfp chất 3,5 - diacetyl, 1,4 dihydroluthidin màu vàng bền vững, hấp thụ quang bước sóng 415nm - Về hàm lượng thimerosal: Trong phương pháp quy định DĐVN III, sử dụng phương pháp quang phổ phưong pháp trọng tài quy định tài liệu [17] - Về hàm lượng nhôm (AP^): Theo tài liệu [17], tạo màu thuốc thử Stilbazo, bền vững màu bước sóng 510nm Chúng tơi lựa chọn phương pháp đo quang phổ hàm lượng nhơm vaccin viêm gan B thấp nên phương pháp cho kết tin cậy phưong pháp chuẩn độ 3.3.2 Về nội dung kiểm định: Trong luận văn này, việc kiểm định chất lượng theo dõi độ ổn định thành phần hoá học vaccin viêm gan B VNNB thực theo tiêu chuẩn chất lượng sở sản xuất TTKĐQGVX&SPYH thẩm định Hai loại vaccin kiểm tra chất lượng mặt sinh học theo tiêu: vô khuẩn, an tồn, cơng hiệu chất gây sốt Hiện nay, hai loại vaccin viêm gan B VNNB đưa vào sử dụng phục vụ công tác phòng bệnh cho cộng đồng Các kết kiểm định xác nhận chất lượng vaccin viêm gan B VNNB sản xuất Công ty VABIOTECH đạt tiêu chuẩn chất lượng quy định độ ổn định tốt Các kết đề tài hoàn thiện khẳng đmh chất lượng hai loại vaccin viêm gan B VNNB sản xuất nước ta 66 Chương KẾT LUẬN Từ phương pháp kết nghiên cứu thu được, xin đưa kết luận sau; Dựa vào tiêu chuẩn chất lượng vaccin viêm gan B VNNB TTKĐQGVX&SPYH, kiểm định chất lượng 21 lô vaccin viêm gan B sản xuất từ năm 2001 đến 2005 30 lô vaccứi VNNB sản xuất từ năm 2002 đến 2005 Kết kiểm định cho thấy mức dao động tìiấp: nằm giái hạn cho phép Xtb ± 2SD, đạt tiêu chuẩn quy định TTKĐQGVX&SPYH Điều chứng tỏ quy tì-ình sản xuất ổn định, tin cậy Đã đánh giá độ ổn định thực lô vaccin viêm gan B theo tiêu: protein, fomialdehyd, thimerosal, nhôm pH thời hạn sử dụng 36 tháng; độ ổn định lô vaccin VNNB theo tiêu protein, formaldehyd, thimerosal pH khoảng thời gian sử dụng 24 tháng Kết đánh giá chứng minh tính ổn định loại vaccin: thời gian sử dụng xác định kết dao động ít, nằm giới hạn Xtb ± 2SD, đạt tiêu chuẩn quy định sở sản xuất khuyên cáo củaT C Y lT G Quy trình sản xuất vaccin viêm gan B VNNB công ty Vaccin Sinh phẩm số ổn định Vaccin sản xuất đảm bảo tiêu chuẩn chất lưọfng quy định ổn định suốt thời gian sử dụng 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Viẽt Ngô Thuỳ Anh (2000), Xây dựng tiêu chuẩn Việt nam thành phần hoá học cho vaccin viêm gan B viêm não N hật bản, Luận án tiến sĩ sinh học, Hà nội, tr 13, 20-22, 30-40 Nguyễn Q uế Anh, Huỳnh Phương Liên, Đỗ Thuỷ Ngân, Nguyễn Thu Vân (2003), “Đánh giá thử nghiệm công hiệu vaccin viêm não Nhật sơ đồ Shewhart”, Tạp chí Y học dự phòng, tập XIII, số 4(61), tr 32-35 Bộ Y tế (2002), Dược điển Việt nam in lẩn thứ 3, Nhà xuất y học, Hà nội, tr PL-237, PL-238, PL-239, PL-243 Vũ Hồng Cương (1998), Điều tra tỷ lệ HbsAg, tỷ lệ anti-HBs hiệu lực đáp ứng miễn dịch vaccin viêm gan B Việt nam sản xuất TP Thanh Hóa, Luận án tiến sĩ y học, Hà nội, tr 47-66 Đào Đình Đức, Trịnh Thị Ngọc Phạm Văn Tùng (1989), Giám sát huyết HbsAg bệnh nhân viêm gan virút, Hội thảo phòng chống viêm gan B Nguyễn Thị Hồng Hạnh (1996), Đáp ứng miễn dịch trẻ em từ đến tuổi sau tiêm vaccin viêm não N hật bản, Luận án PTS khoa học y dược, Hà nội, 1, tr 50-71 Trịnh Văn Lẩu (2004), “Phưcmg pháp nghiên cứu đánh giá độ ổn định thuốc”, Hướng dẫn thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc, Tài liệu tập huấn, Viện Kiểm nghiệm, tr 1-12 Huỳnh Phương Liên (1998), Hồn thiện qui trình cơng nghệ sản xuất vaccin 68 viêm não N hật qui mô bán công nghiệp đạt tiêu chuẩn chất lượng quốc tế, dự phòng bệnh viêm não N hật cho trẻ em Việt nam, Báo cáo tổng kết dự án công nghệ sinh học, Hà nội, 1998 Nguyễn Thị Nga (1995), Góp phần nghiên cứii tìm tỷ lệ HbsAg sơ' nhóm người, mối liên quan với an tồn truyền máu ung thư gan, Luận án PTS khoa học y dược, Hà nội, tr 12-19 10 Đỗ Thuỷ Ngân (2000), Nghiên cứu sản xuất mẫu chuẩn quốc gia vaccin viêm gan B sản xuất Việt nam đ ể dùng kiểm định, Luận án tiến sĩ sinh học, Hà nội, tr 45-48 11 Hoàng Thuỷ Nguyên, Trần Văn Tiến, Nguyễn Thu Yến, Trương Uyên Ninh, Phan Thị Ngà, Vũ Sinh Nam, Lê Hồng Phong Nguyễn Hữu Tâm (1990), Phát phân b ố bệnh dengue xuất huyết V N N B theo phân vùng địa lý đặc trưng sở điều tra mối liên quan tẩn số mắc bệnh, dịch tễ huyết học với biến động véctơ truyền bệnh này, Đề tài cấp nhà nước 64B-04-01 12 Nguyễn Thu Vân (1996), Nghiên cứu sản xuất, chất lượng hiệu lực vaccin viêm gan B điều c h ế từ huyết tương người Việt nam, Luận án tiến sĩ khoa học y dược, Hà nội, tr.53-55, 63, 86-87, 198-200 13 Nguyễn Thu Vân (2002), Viêm gan virút B vaccin dự phòng, Nhà xuất Y học, tr 25-29 14 Nguyễn Thu Vân (2004), Hồn thiện qui trình công nghệ sản xuất vaccin viêm gan B tái tổ hợp, dự án sản xuất thử nghiệm cấp nhà nước, Hà nội, tr 1617 69 Tiếng A nh 15 Alan D.T.B (1997), “Japanese Encephalitis and Dengue Vaccines”, Biologicals 25, pp 27-34 16 American Academy of Pediatrics (1999), “Thimerosal in vaccines: an interim report to clinicians”, AAP News 15, pp 10-12 17 Association of biological manufacturers of Japan (1986), Minimum requirements fo r biological products, Daichishiroyo Corp Japan, pp 315, 317, 336 18 British Phamacopoeia (1988), Determination o f protein in vaccines, London: HMSO, Vol.II, Appedix A 118, method VII 19 British Phamacopoeia (1988), Vaccines, fre e formaldehyde, London: HMSO, Vol.II, pp 1045-1048 20 Bulletins (1994), “Vaccination - Special issue”, Hepatitis No 38 21 CDC (1999), Thimerosal in vaccines: a jo in t statement o f American Academy o f Pediatrics and the Public Health Service, MMWR, 48, pp 563-565 22 Corbel M.J., Griffiths E., Winsnes R (1997), “Workshop on Standardisation of Aluminium Adsorbed Vaccines” , Biologicals, pp 25, 351-353 23 Duinel w J., Krijnen H w (1972), Adsorption and elution o f HbsAg from Aerosil, Vox Sang 23, pp 249 24 Final Draft (2004), Asean guideline fo r drug product stability study, pp 3-18 25 Geevarghese G., Shaikh B.H., et al (1991), “Monitoring JE virus activity using domestic sentinal pigs in M adya district, India”, India J Med Res 93, pp 140-142 70 26 Kanamisu M., Hashimoto A (1970), “Field trial with an improved JE vaccine in a non-epidemic area of the diseases”, J Biken 13, pp 313-328 27 Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J (1951), “Protein measurement with the Folin phenol reagent”, / Biol Chem., 193, pp 265-275 28 Marquis p, M asseyeff R (2002), “Evaluating an internal quality control procedure: application to multidimensional control”, Ann Biol Clin (Paris), 60(5), pp 607-616 29 Medicines control agency (2001), “Quality Control”, Rulers and guidance fo r pharmaceutical manufacturers and distributors 1997, The stationery office, London, pp 79-83 30 Michel M.L., Pontisso p., Solezak E., Malpiece Y., Streeck R.E., Tiollais T (1984), “Synthesis in animal cells of hepatitis B surface antigen particles caưying a receptor for polymerized human serum albumin”, Proc Nath Acad Sci USA., 81, pp 7780 31 Mishra A c (1984), Monitoring o f the vectors o f J E proceeding o f the national conference on JE, Pune, pp 62-69 32 Richard E F., Stanley L H., Joe L w , David E., Mark A s., Anita c R., Euphemie a D (1997), “Invitro absorption of aluminium - containing vaccine adjuvants using 33 Vaccine, vol.l5, No 12/13, pp 1314-1318 Ringold G., Dieckmann B., Lee F (1981), “Coexpression and amplification of dihydrofolate reductase cDNA and Escherichia coli xGPRT gene in Chinese hamster ovary cells”, J Mol Appl Genet 1, pp 165 34 Ronald W.E (1993), Hepatitis B vaccine in clinical practice, Merck Research 71 Laboratories W est Point, Pensylvania 35 I Rosen L., Shroyer D.A (1980), “Transovarial transmission of JE virus by c tritaer”, Am J Med Hyg 29, pp I l l - I l l 36 Sanford w , Kubek D and Sitrin R.D (1991), “Silica chromatography for purification of recombinant hepatitis B preS2+S surface antigen”, Abstr Am Inst Chem Eng., 1991 Meeting, Abtract, pp 2751 37 Sandford Bolton (1997), “Quality control”, Pharmaceutical statistics: practical and clinical applications, third edition, Marcel Dekker, Inc, New York, pp 445-454 38 Sucharit s., Surathin K (1989), “Vector of JE virus: Species complexes of vectors” , Southeast Asia J Trop Med Heaalth, 20(4), pp 627-628 39 Tabor E et al (1983), “Inactivation of Hepatitis B virus by three methods: treatment with pepsin, urea or formalin”, Journal o f medical virology, 11, pp 1-9 40 Theodore F T., Yong X.Y (1994), “Japanese encephalitis vaccines”, Vaccines, CDC, pp 671-713 41 Tillman H.L., Michitaka K., W alker D., Boker K., Ringer B., Pichimayr R., Mann M.p (1993), “Sequences analysis of HBV - genom in pre-core region before and after liver transplantation”, Scientific Prog, and Abs Vol o f International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease, Tokyo, pp 122 42 W ampler D.E., Buynak E.B., Harder B.J., Herman A.C., Hillman M.R., M cAller W.J., Scolnick E.M (1984), “Hepatitis B vaccine purification by immunoaffinity chromatography”, Mordern Approaches to vaccines, (R Chanock and R Lerner, eds), Cold Spring Laboratories, Cold Spring 72 Harbor, New York, pp 251 43 W orld Health Organizaton I (1988), Hepatitis B immunization strategy, WHO/EPI, Gen., pp.5 44 W orld Health Organizaton (1997), “Standardiztion in vaccine potency testing”, M anual o f laboratory methods fo r testing o f vaccines used in WHO Expanded Programme on Immunization, Geneva, pp 15-17 ... thành phần hóa học vaccin viêm gan B VNNB để đánh giá chất lượng mặt hóa học hai lo i vaccin Vì vậy, việc nghiên cứu đề t i: Đánh giá độ ổn định thành phần hóa học vaccin viêm gan B vaccin VNNB sản. .. i u trị hữu hiệu ng i việc dự phòng vaccin Được chuyển nhượng kỹ thuật Nhật b n, công ty Vaccin Sinh phẩm số (VABIOTECH) sản xuất thành công hiệu vaccin viêm gan B làm từ huyết tương ngư i vaccin. .. sản xuất Công ty Vaccin Sinh phẩm s ổ 1, Viện Vệ sinh dịch tễ trung ương” ỉầ cần thiết, có tính thực tiễn cao Mục tiêu đề t i là: Xác định thành phần hóa học i vaccin viêm gan B vaccin VNNB sản