Đánh giá tình hình gặp sự cố bất lợi của thuốc (ADE) và hiệu quả của hoạt động giám sát tích cực ADE tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu, bệnh viện bạch mai hà nội

B ộ• GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO • • BỘ Y TÉ• TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI • • • • TRẦN Hồ NG LINH ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH GẶP s ự Cố BẤT Lợ I CỦA THUố C • • • (ADE) VÀ HIỆU QUẢ CỦA HOẠT ĐỘNG GIÁM SÁT TÍCH c ực ADE TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG • • • • BƯỚU,' BỆNH VIỆN MAI- HÀ NỘI • • BẠCH • • LUẬN VĂN THẠC s ĩ DƯỢC HỌC • • • • Chuyên ngành: Dược lý - Dưọc lâm sàng Mã số: 60 - 73 - 05 Ngưòi hướng dẫn khoa học: TS.DS TRẦN NHÂN THẮNG THS DS PHẠM THỊ THUÝ VÂN N Hà nội, 2009 C 'ì Lòi cảm ơn Cho phép tơi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người thày tận tình dạy bảo, hướng dẫn, giúp đỡ suổt thời gian học tập thực luận văn: - TS DS Trần Nhân Thắng - Phó Trưởng khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội - ThS DS Phạm Thị Thuỷ Vân - Giảng viên Bộ môn Dược Lâm Sàng, Trường Đại học Dược, Hà Nội Tôi xin trân trọng cảm ơn thày giảo Ban Giảm hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Dược lỷ, Bộ môn Dược lâm sàng - Trường Đại học Dược Hà Nội, Dược sỹ, Bác sỹ, Y tá Khoa Dược, Phòng K ế hoạch tỏng hợp, Trung tăm Y học hạt nhân Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội truyền đạt kiến thức, phương pháp nghiên cứu, phổi hợp tạo điêu kiện cho trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Tôi xin ghi nhận hợp tác, giúp đỡ nhiệt tình bệnh nhân điều trị Trung tâm Y học hạt nhân Ưng bướu, Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội góp phần quan trọng tạo nên kết thành công nghiên cứu Tôi xỉn gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè, đồng nghiệp động viên, chia sẻ, giúp đỡ sông công việc học tập đê hoàn thành đê tài nàv Hà Nội, ngày 29 thảng năm 2009 , DS Trần Hồng Linh Trang ĐẬT VÁN ĐỀ CHƯƠNG TỒNG QƯAN 1.1 PHẢN ỨNG BẤT LỢI CỦA THUỐC 1.1.1 Khái niệm phản ứng bất lợi củathuốc ỈA Phân loại ADR 1.1.3 Các yếu tố thúc đẩy ADR 1.1.4 Xác định mối quan hệ nhân với thuốc 1.2 S ự CỐ BẤT LỢI CỦA THUỐC 1.2.1 Khái niệm cố bất lợi thuốc 1.2.2 Theo dõi báo cáo phản ứng bất lợi cố bất lợi thuốc 1.3 ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT CHỐNG ƯNG THƯ 1.3.1 Vai trò điều trị hóa chất chống ung thư 1.3.2 Hóa chất điều trị ung thư 1.3.3 Nguyên tắc điều trị hóa chất ung thư 1.3.4 Độc tính hóa chất chống ung thư 1.4 ADR CỦA HĨA CHẤT CHONG UNG THƯ 1.4.1 ADR hệ tiêu hóa 1.4.2 ADR hệ tạo máu 1.4.3 ADR da, móng, tóc 1.4.4 ADR tim mạch 1.4.5 ADR phổi 1.4.6 ADR hệ thần kinh 1.4.7 ADR gan 1.4.8 ADR thận, bàng quang CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP VÀ NỘI DƯNG NGHIÊN c ứ u 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu cho khảo sát tình hình gặp ADE qua ghi nhận bệnh án 2.1.2 Đối tượng nghiên cứu để đánh giá tình hình gặp ADE qua giám sát tích cực lâm sàng số xét nghiệm cận lâm sàng 2.2 PHỮƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu cho khảo sát tình hình gặp ADE qua ghi nhận bệnh án 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu để đánh giá tình hình gặp ADE qua giám sát tích cực lâm sàng số xét nghiệm cận lâm sàng 2.3 NỘI DƯNG NGHIÊN c ứ u 2.3.1 Khảo sát tình hình gặp ADE thông qua hồi cứu bệnh án qua theo dõi tiến cứu bệnh nhân 2.3.2 Đánh giá thay đổi số số xét nghiệm cận lâm sàng sau 14 ngày chu kỳ điều trị hoá chất 3 5 5 10 10 11 13 13 14 14 17 18 19 20 21 22 22 24 24 24 24 24 24 26 27 27 28 2.3.3 So sánh tình hình gặp ADE qua hai nghiên cứu hồi cứu bệnh án tiến cứu bệnh nhân 2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU 28 28 CHƯƠNG KÉT QUẢ 29 3.1 ĐẶC ĐIỂM MẴƯ BỆNH NHÂN NGHIÊN c ứ u 29 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới 29 3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo chẩn đoán bệnh 30 3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo phác đồ hoá chất 31 3.1.4 Phân bố bệnh nhân theo đợt điều trị hóa chất 32 3.2 KẾT QUẢ KHẢO SÁT TỶ LỆ GẶP ADE THEO ĐẶC ĐIỀMBỆNH NHÂN 33 3.2.1 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE theo tuổi giới 33 3.2.2 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE theo chẩn đoán bệnh 34 3.2.3 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE theo phác đồ điều trị hóa chất 35 3.2.4 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE theo đợt điều trị hóa chất 36 3.2.5 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE số quan, tổ chức 37 3.3 KẾT QUẢ KHẢO SÁT CÁC BIÊU HIỆN ADE 38 3.3.1 Tỷ lệ phân bố ADE số quan, tổ chức 38 3.3.2 Những biểu ADE số quan, tổ chức 39 3.3.3 Kết phân loại ADE theo phân loại độc tính 45 3.3.4 Phân loại ADE theo thời gian xuất 50 3.3.5 Phân loại ADE theo biện pháp xử trí kết 50 3.4 KẾT QUẢ THEO DÕI MỘT SỐ CHỈ SỐ HUYẾT HỌC VÀ SINH HÓA 51 3.4.1 Kết khảo sát thay đổi số số huyết học sinh hóa 51 3.4.2 Tỷ lệ gặp ADE số số xét nghiệm huyết học sinh hóa 53 3.4.3 Phân độ độc tính huyết học số số sinh hoá 54 CHƯƠNG BÀN LUẬN 56 4.1 VỀ TÌNH HÌNH GẶP ADE QUA HAI KHẢO SÁT HỒI c ứ u VÀ TIẾN c ứ u 56 4.1.1 v ề đặc điểm mẫu nghiên cứu 56 4.1.2 v ề tình hình gặp ADE qua ghi nhận bệnh án giám sát tích cực 57 4.1.3 v ề khác biệt kết khảo sát tình hình gặp ADE qua ghi nhận bệnh án qua q trình giám sát tích cực 64 4.2 VỀ KẾT QUẢ THEO DÕI s ự THAY ĐỐI MỘT SỐ CHỈ SỐ XÉT NGHIỆM HUYẾT HỌC VÀ SINH HÓA 66 4.3 VỀ HIỆU QUẢ BƯỚC ĐẦU GIÁM SÁT TÍCH c ự c ADE 68 KÉT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 70 Tài liệu tham khảo Phụ lục NHỮNG CHỮ VIÉT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN ALAT: Alanin amino transferase ASAT: Aspartat amino transferase ADE: Adverse Drug Event ADN: Acid Deoxyribonucleic ADR: Adverse Drug Reaction (Phản ứng bất lợi thuốc) AE: Adverse Event (Sự cố bất lợi) ARN: Acid Ribonucleic BC: Bạch cầu BCLP: Bạch cầu Lympho BCTT: Bạch cầu trung tính BN: Bệnh nhân FDA: ME Food and Drug Administration of America Medication error (Cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ) (Sai sót sử dụng thuốc) NCI National Cancer Institution of (Viện nghiên cứu ung thư Hoa Kỳ) (Sự cố bất lợi thuốc) America WHO: World Health Organization (Tổ chức Y tế giới) Trang Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi giới 29 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo chẩn đoán bệnh 30 Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo phác đồ hoá chất điều trị ung thư 32 Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo đợt điều trị hoá chất 33 Bảng 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE theo tuổi giới 33 Bảng 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE theo chẩn đoán bệnh 34 Bảng 3.7 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE theo phác đồ hoá chất 35 Bảng 3.8 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE theo đợt điều trị hóa chất 36 Bảng 3.9 Tỷ lệ BN gặp ADE số quan, tổ chức 37 Bảng 3.10 Tỷ lệ phân bố ADE số quan, tổ chức 39 Bảng 3.11 Biểu ADE hệ tiêu hoá 40 Bảng 3.12 Biểu ADE da, móng, tóc 41 Bảng 3.13 Biểu ADE toàn thể (rối loạn tổng quát) 42 Bảng 3.14 Biểu ADE công thức máu 42 Bảng 3.15 Tỷ lệ bệnh nhân gặp 10 biểu ADE nhiều 44 Bảng 3.16 Phân loại ADE theo phân loại độc tính hóa chất chống ung thư 45 Bảng 3.17 Phân loại độc tính ADE hệ tiêu hóa 46 Bảng 3.18 Phân loại độc tính ADE da, móng, tóc 47 Bảng 3.19 Phân loại độc tính ADE rối loạn tổng quát 48 Bảng 3.20 Phân loại độc tính ADE công thức máu 49 Bảng 3.21 Phân loại ADE theo thời gian xuất 50 Bảng 3.22 Các biện pháp xử trí ADE kết trì điều trị hóa chất 51 Bảng 3.23 Sự thay đổi số số xét nghiệm công thức máu 52 Bảng 3.24 Sự thay đổi số số xét nghiệm sinh hoá máu 52 Bảng 3.25 Tỷ lệ gặp ADE số số xét nghiệm cận lâm sàng thời điểm sau điều trị hóa chất 14 ngày cuối đợt điều trị 53 Bảng 3.26 Phân độ độc tính huyết học (n=105) 54 Bảng 3.27 Phân độ độc tính số số sinh hóa (n=105) 55 Trang Hình 1.1 Mối quan hệ ME, ADE ADR Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo chẩn đoán bệnh 31 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo phác đồ hoá chất chống ung thư 32 Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ bệnh nhân gặp biểu ADE hệ tiêu hóa 40 Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ bệnh nhân gặp biểu ADE công thức máu 43 Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân gặp mười biểu ADE gặp nhiều 45 Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ phân loại độc tính biểu ADE hệ tiêu hóa 46 Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ phân loại độc tính biểu ADE cơng thức máu 49 Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ bệnh nhân gặp biểu ADE số xét nghiệm cận lâm sàng 54 ĐẶT VẤN ĐÈ Phản ứng bất lợi (phản ứng có hại, tác dụng khơng mong muốn - Adverse Drug Reaction /ADR) đặc tính vốn có thuốc Bên cạnh tác dụng phòng điều trị bệnh, thuốc gây tác dụng, phản ứng có hại, bệnh thuốc, chí gây tư vong Nguy gặp phải phản ứng bất lợi hậu khó tránh khỏi dùng thuốc Sự phát triển vượt bậc khoa học công nghệ với đời nhiều thuốc ngày ưu việt không hạn chế nguy Khơng thế, có nhiều thuốc, nguy xuất phản ứng bất lợi nhiều Phản ứng bất lợi thuốc ngày trở thành vấn đề quan trọng, ảnh hưởng đến việc sử dụng thuốc thầy thuốc lâm sàng Ước tính, ADR nguyên nhân gây tử vong đứng thứ tư đến thứ sáu Mỹ Tỷ lệ phải nhập viện ADR số nước khoảng 10% (Na-uy 11,5%, Pháp 13,0%, Anh 16,0%) [4], [31], [49] Do vậy, phòng ngừa xử trí ADR kịp thời góp phần đảm bảo sử dụng thuốc an toàn, hiệu quả, nâng cao chất lượng chăm sóc sức khoẻ người bệnh, giảm tỷ lệ mắc bệnh tử vong thuốc Hơn nữa, theo dõi chặt chẽ phản ứng bất lợi thuốc giảm tối đa nguy ADR mà cho phép phát ADR không phổ biến nghiêm trọng [11] Các hoá chất điều trị ung thư thuốc có độc tính cao, gây tác hại nhiều quan thể Việc sử dụng hóa chất chống ung thư thường liên quan đen nhiều ADR từ nhẹ đến nặng, đe dọa tính mạng, gây tử vong Tống hợp báo cáo từ bệnh viện Mỹ năm 2004 cho thấy cố bất lợi liên quan tới sử dụng thuốc điều trị ung thư xếp thứ sau nhóm thuốc corticoid thuốc chống đông máu [35] Một nghiên cứu ADR bệnh viện Kasturba, Manipal miền nam Ấn Độ, từ tháng 3/2004 đến tháng 2/2005 ghi nhận: hoá chất điều trị ung thư nhóm thuốc gây ADR nhiều (21,8%) [53] Tổng hợp ADR bệnh nhân điều trị hóa chất chống ung thư bệnh viện đào tạo Manipal, Pokhara, Nepal tháng đầu năm 2006 cho kết có tới 41,67% bệnh nhân gặp ADR [61] Trong đó, báo cáo gửi Trung tâm ADR Việt Nam liên quan đến nhóm thuốc chiếm tỷ lệ nhỏ (0,42%) [6] Từ 6/2006 đến 12/2007, Trung tâm không nhận báo cáo liên quan đến hoá chất chống ung thư [14] Thực chất công việc ghi nhận báo cáo ADR sở lâm sàng việc ghi nhận báo cáo cố bất lợi thuốc (Adverse Drug Event - ADE) Các báo cáo sau đánh giá, thẩm định để xác định mối liên quan đến thuốc khả ADR Ở Việt Nam nay, biện pháp giám sát ADR hệ thống báo cáo tự nguyện (spontanous reporting), biện pháp giám sát tích cực khác chưa áp dụng nhiều Trung tâm Y học hạt nhân ung bướu, bệnh viện Bạch Mai - Hà Nội sở khám điều trị nhiều bệnh nhân ung thư nước Tuy nhiên, theo tổng kết Khoa Dược Bệnh viện Bạch Mai, năm 2006, trung tâm Y học hạt nhân ung bướu có 01 báo cáo ADR Khi có phối hợp giám sát tích cực tháng đầu năm 2007 có 30 báo cáo Nhàm tìm hiểu tình hình gặp cố bất lợi dùng thuốc bệnh nhân điều trị hóa chất bước đầu thử nghiệm mơ hình giám sát tích cực ADE bệnh nhân sử dụng hóa chất điều trị ung thư, chúng tơi thực đề tài “Đảnh giá tình hình gặp cố bất lợi thuốc (ADE) hiệu hoạt động giám sát tích cực ADE trung tâm Y học hạt nhân ung bướu, bệnh viện Bạch Mai- Hà N ội “ với mục tiêu: Khảo sát tình hình gặp ADE qua ghi nhận bệnh án qua theo dõi bệnh nhân điều trị hóa chất chống ung thư từ 1/2007 đến 2/2009 Bước đầu đánh giá hiệu hoạt động giám sát tích cực ADE lâm sàng theo dõi số xét nghiệm cận lâm sàng bệnh nhân điều trị hóa chất chống ung thư từ 1/2008 đến 2/2009 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 PHẢN ỨNG BẤT LỢI CỦA THUỐC 1.1.1 Khái niệm phản ứng bất lợi thuốc Theo định nghĩa Tổ chức Y tể giới (World Health Orgnisation WHO), thuốc chất dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán chữa bệnh làm thay đổi chức sinh lý [4], [93], Hầu hết thuốc có hiệu lực, dù sử dụng cách khơn khéo đến gây phản ứng bất lợi thuốc (ADR), v ấ n đề nhắc đến y văn, với lịch sử sử dụng thuốc [31] Có số định nghĩa ADR: định nghĩa WHO, Karch Lasagna, Naranjo, Cơ quan quản lý thuốc thực phẩm Hoa kỳ (Food and Drug Administration - FDA) [21], [73] Năm 1972, WHO đưa định nghĩa thức ADR: “ Phản ứng bất lợi thuốc phản ứng độc hại, không định trước xuất liều thường dùng cho người đê phòng bệnh, chan đoản chữa bệnh làm thay đổi chức sinh lý ” [3], [4], [23], [31], [34] Định nghĩa không bao gồm phản ứng dùng sai thuốc, dùng sai liều, dùng liều cao có chủ định vơ tình Năm 2000, để đẩy mạnh hoạt động cảnh giác dược, WHO dùng định nghĩa khác ADR: "Phản ứng bất lợi thuốc phản ứng gây hại đáng kê bất lợi xảy sau can thiệp có liên quan đền việc sử dụng dược phâm Một phản img có hại có thê sở đê dự đoán mức độ nguy hại việc sử dụng thuốc âể phòng, điều trị, hiệu chỉnh liều, ngừng thuốc" [77] Với mục đích thu thập báo cáo ADR, FDA dùng định nghĩa sau: "Phản ứng bất lợi thuốc biến cổ bất lợi liên quan đến việc sử dụng thuốc cho người, có chim coi có liên quan đến thuốc, boo gồm: biến cổ bất lợi xảy sử dụng thuốc hoạt động y tế, biến cố bất lợi xảy dùng liều (cố ỷ vơ tình), biến cổ bất lợi xảy lạm dụng thuốc, biến cổ bat lợi xảy ngừng thuốc dấu hiệu khơng đạt tác dụng dược lý vốn có " [73] Mau báo cáo tự nguyện ADR Mỹ mẫu báo cáo cho biến cố bất lợi (Adverse Event - AE) [98] Các báo cáo quan quản lý thẩm định Mô tả chi tiết Diễn biến Ngày Xử trí Kết Theo dõi xét nghiệm : Chỉ sô Bạch cầu (G/L) BCTT (G/L) BCLP (G/L) Hồng cầu (T/L) Hemoglobin (g/L) Tiểu cầu (G/L) Trước đièu tri Sau 14 ngày Chỉ sô Ure (mmol/1) Creatinin (umol/1) Bilirubin (umol/1) ASAT (umol/1) ALAT (umol/1) Trước đièu tri Sau 14 ngày Phụ• lục 3: PHÂN LOẠI MỘT SỐ • • • Độc TÍNH HỐ CHẤT CHỐNG UNG THƯ • Độ Độ Độ Độ Độ Khơng Có thê ăn đươc Khó ăn Không thê ăn Không 2-5 Không Nôi ban chợt, đau loét mức nhe Nôi ban, đau, ăn Nơi ban, đau, khơng thể ăn 2-3 4- có ỉa chảy ban đêm chuột rút nhẹ 7-9 khơng kiểm sốt chuột rút nặng > , nuôi dưỡng qua tĩnh mạch Nhẹ Trung bình Nặng Đe doạ tính mạng Khơng thường xun, thỉnh thoảng, có cần dùng chất làm mềm phân, hay thụt tháo, điều chỉnh chế đô ăn đươc Thường xuyên, phải dùng thuốc nhuận tràng hay thụt tháo, ảnh hưởng tới sinh hoạt cá nhân Nặng cần can thiệp ngoại khoa, hạn chế sinh hoạt cá nhân Đe dọa tính mạng cần can thiệp cấp cứu Khơng Có lt khơng đau đau nhẹ Có loét, đau ăn thức ăn dạng răn Có lt, đau nặng khơng ăn thức ăn dạng rắn Không thê chịu đựng được, phải nuôi dưỡng qua tĩnh mạch Mệt mỏi Khơng Nhẹ, có thê hoạt động BT ảnh hưởng tới hoạt động BT, thời gian nằm giường < 50% lúc thức thời gian nằm giường > 50% lúc thức Sốt Không 37,1 -3 ° c 38,1 -4 °c >10°c /24h Rét run Không Cơn dài liên tuc - - Ra mồ hôi BT Nhẹ, ngăn Thỉnh thoảng, mức độ nhẹ Ra nhiều lần, ướt sũng - - Chỉ Buồn nôn Nôn - 10 > 10 (Số lần/24 giờ) Viêm miệng ỉa chảy Không (số lần/24 giờ) Chán ăn Táo bón Đau thượng vị Khơng Khơng thay đổi Cân ni dưỡng ngồi đường tiêu hố Bât động giường, khơng thể chăm sóc thân >40°c / >24h có tụt HA Mất ngủ Không Đỏ mặt Không Sam da Khơng Nhe Khó ngủ nhẹ, tỉnh giấc thức dậy sớm Khơng liên tuc Nhe Rụng tóc Khơng Rụng nhẹ Đen móng Khơng Mẩn ngứa Khơng Chống váng Khơng >=4 Bạch câu (G/l) >=2 BCTT (G/l) 0,9 - 5,2 BCLP (G/l) Hemoglobin (g/1) 120-160 150-450 Tiêu câu (G/l) BT (