Khảo sát tình hình sử dụng một số kháng thể đơn dòng tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu, bệnh viện bạch mai

ĐẶT VẤN ĐỀ Trên thế giới cũng như ở Việt Nam, bệnh ung thư ngày càng gia tăng về số lượng và thể loại bệnh. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, ở Việt Nam trong năm 2012 có hơn 125000 ca mới mắc ung thư và hơn một nửa trong số đó tử vong19. Cho đến nay, đã có hơn 90 hóa chất điều trị ung thư được những cơ quan quản lý dược phẩm lớn như Cục quản lý dược và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA), Cơ quan quản lý dược châu Âu (EMA) cấp phép sử dụng trên lâm sàng, song, hiệu quả điều trị lại bị cản trở bởi những độc tính giới hạn liều6. Do vậy nhu cầu tìm kiếm những điều trị mới ngày càng tăng cao. Liệu pháp mới kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies mAbs) đang góp phần làm phong phú nguyên lý đa mô thức trong điều trị ung thư nhằm cải thiện tình trạng bệnh, giảm tổng khối bướu, giảm triệu chứng, tăng thời gian sống, chuyển những trường hợp di căn thành mổ được. Với tỷ lệ được FDA cấp phép sử dụng cao gấp bốn lần các thuốc hóa học khác57, kháng thể đơn dòng ngày càng được sử dụng phổ biến trên thế giới. Tuy nhiên, hiện nay tại Việt Nam, sử dụng kháng thể đơn dòng mới được thực hiện tại một số bệnh viện ở thành phố lớn và trên những bệnh nhân được lựa chọn kỹ lưỡng. Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai là một trong những cơ sở khám và điều trị bệnh nhân ung thư đang sử dụng liệu pháp kháng thể đơn dòng. Để có cái nhìn khái quát về việc sử dụng kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: ―Khảo sát tình hình sử dụng một số kháng thể đơn dòng tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bƣớu bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu sau: Khảo sát đặc điểm sử dụng kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai về các vấn đề: Chỉ định điều trị Liều dùng cách dùng

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ THANH LƢƠNG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG MỘT SỐ KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2014 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ THANH LƢƠNG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG MỘT SỐ KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: TS. Phạm Thị Thúy Vân ThS. Nguyễn Thị Lệ Minh Nơi thực hiện: Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai HÀ NỘI – 2014 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn tới TS. Phạm Thị Thúy Vân – Phó Trưởng bộ môn Dược lâm sàng, ThS. Nguyễn Thị Lệ Minh- Dược sĩ dược lâm sàng bệnh viện Bạch Mai hai người thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em trong quá trình thực hiện và hoàn thành tốt khóa luận. Em xin chân thành cảm ơn TS. Phạm Cẩm Phương và các bác sĩ, y tá, điều dưỡng tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em để hoàn thành bản khóa luận. Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám hiệu nhà trường, Phòng Đào tạo, các thầy cô giáo Bộ môn Dược lâm sàng và các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội cùng Ban Giám đốc và toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, Phòng Kế hoạch - Tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai, đã luôn nhiệt tình, động viên và khuyến khích em trong suốt khoảng thời gian thực hiện khóa luận. Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn tới ba mẹ, những người thân trong gia đình, các thầy cô giáo và các bạn sinh viên trường Đại học Dược Hà Nội, những người luôn bên cạnh quan tâm, động viên, giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận. Hà Nội, ngày 9/5/2014 Sinh viên Phạm Thị Thanh Lƣơng MỤC LỤC DANH MỤC TÊN VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 3 1.1. Kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thƣ 3 1.1.1. Vài nét lịch sử ra đời và phát triển của kháng thể đơn dòng 3 1.1.2. Khái niêm kháng thể đơn dòng 4 1.1.3. Cơ chế tác dụng 4 1.1.4. Phân loại kháng thể trong điều trị ung thư 8 1.1.5. Dược lực học và dược động học của mAbs 9 1.1. 1.2. Một số kháng thể đơn dòng điển hình 12 1.2.1. Rituximab (Mabthera) 12 1.2.2. Bevacizumab (Avastin) 15 1.2.3. Cetuximab (Erbitux) 18 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1. Khảo sát tình hình sử dụng mAbs thông qua hồi cứu bệnh án 20 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu 20 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 20 2.1.3 . Chỉ tiêu nghiên cứu 20 2.2. Khảo sát tình hình sử dụng thuốc thông qua theo dõi tiến cứu trên bệnh nhân: 22 2.2.1. Đối tượng nghiên cứu 22 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu: 22 2.2.3. Chỉ tiêu nghiên cứu: 22 2.2.4. Phương pháp xử lý số liệu 22 CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân 23 3.1.1. Đặc điểm về độ tuổi, giới tính 23 3.1.2. Đặc điểm chẩn đoán bệnh 24 3.1.3. Đặc điểm giai đoạn bệnh 25 3.1.4. Các phương pháp điều trị đã được sử dụng 26 3.2. Đặc điểm các mAbs điều trị 27 3.2.1. Danh mục các mAbs trong mẫu nghiên cứu và tỷ lệ dùng 27 3.2.2. Chỉ định dùng thuốc và phác đồ dùng cùng 27 3.2.3. Liều dùng; chu kì điều trị 31 3.2.4. Cách dùng 34 3.2.5. Nhóm thuốc dùng kèm 36 3.2.6. Ghi nhận ADE 38 3.3. Bàn luận 42 3.3.1. Bàn luận về đặc điểm chung của bệnh nhân 42 3.3.2. Bàn luận về đặc điểm các mAbs điều trị 43 3.3.3. Liều dùng thực tế 52 3.3.4. Thuốc sử dụng trước khi truyền 53 3.3.5. Bàn luận về ADE của các phác đồ có mAbs 54 CHƢƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 57 4.1 Kết luận 57 4.1.1. Về đặc điểm của mẫu nghiên cứu 57 4.1.2. Về đặc điểm sử dụng hóa chất 57 4.2. Đề xuất 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC TÊN VIẾT TẮT ADE Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Drug Event) ASCO Hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ (American Society of Clinical Oncology) BC Bạch cầu BCTT Bạch cầu trung tính BSA Diện tích bề mặt cơ thể (Body Surface Area) CTCAE Tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho các biến cố bất lợi (Common Terminology Criteria for Adverse Events) EMA Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu (European Medicines Agency) FDA Cục Quản Lý Thực Phẩm & Dược Phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) mAbs Kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies) mCRC Ung thư đại trực tràng di căn (Metastatic colorectal cancer) NCCN National comprehensive cancer Network NCI Viện nghiên cứu ung thư hoa kì (National Cancer Institute) NSCLC Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer) NCTC Nghiên cứu tiến cứu NCHC Nghiên cứu hồi cứu DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1: Một số mốc lịch sử trong sự hình thành và phát triển mAbs. 3 Bảng 1.2: Một số kháng thể đơn dòng dùng trong điều trị ung thư. 3 Bảng 1.3: Kháng nguyên đích và kháng thể đơn dòng để điều trị ung thư 6 Bảng 1.4: Thời gian bán thải của các mAbs theo phân lớp IgG và theo loài 11 Bảng 1.5: Chỉ định và liều dùng của rituximab 12 Bảng 1.6: Tác dụng không mong muốn thường gặp của rituximab 14 Bảng 1.7: Chỉ định và liều dùng của bevacizumab 15 Bảng 1.8: Tác dụng không mong muốn mức độc tính 3-4 thường gặp của bevacizumab 17 Bảng 1.9: Chỉ định và liều dùng của cetuximab 18 Bảng 1.10: Tác dụng không mong muốn thường gặp của cetuximab 19 Bảng 3.1: Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân theo tuổi và giới 23 Bảng 3.2: Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân theo chẩn đoán bệnh 24 Bảng 3.3: Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân theo giai đoạn bệnh 25 Bảng 3.4: Danh mục và tỷ lệ dùng các mAbs 27 Bảng 3.5: Chỉ định và lựa chọn phác đồ dùng cùng bevacizumab 28 Bảng 3.6: Chỉ định và lựa chọn phác đồ dùng cùng cetuximab 29 Bảng 3.7: Chỉ định và lựa chọn phác đồ dùng cùng rituximab 30 Bảng 3.8: Đặc điểm về liều dùng trên bệnh nhân 33 Bảng 3.9: Đặc điểm thuốc sử dụng trước khi truyền 35 Bảng 3.10: Đặc điểm nhóm thuốc dùng kèm 37 Bảng 3.11: Tỷ lệ ADE theo bệnh nhân và theo số đợt 38 Bảng 3.12: Phân độ độc tính ADE theo CCTAE 39 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐỒ THỊ Tên hình Trang Hình 1.1:Cơ chế gây độc phụ thuộc kháng thể (ADDC) 4 Hình 1.2: Cơ chế gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể CDC 5 Hình 3.1: Tỷ lệ bệnh nhân theo giai đoạn bệnh (%) 26 Hình 3.2: Tỷ lệ bệnh nhân theo phương pháp điều trị (%) 26 Hình 3.3: Tỷ lệ sử dụng liều trong phác đồ theo chỉ định thuốc (%) 32 Hình 3.4: Tỷ lệ số đợt sử dụng dung môi pha loãng từng thuốc (%) 34 Hình 3.5: Tần suất gặp các ADE liên quan đến bevacizumab theo số đợt sử dụng (%) 40 Hình 3.6 : Tần suất gặp các ADE liên quan đến cituximab theo số đợt (%) 41 [...]... cái nhìn khái quát về việc sử dụng kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: Khảo sát tình hình sử dụng một số kháng thể đơn dòng tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bƣớu bệnh viện Bạch Mai với mục tiêu sau: Khảo sát đặc điểm sử dụng kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai về các vấn đề: - Chỉ định... khác[57], kháng thể đơn dòng ng y càng được sử dụng phổ biến trên thế giới Tuy nhiên, hiện nay tại Việt Nam, sử dụng kháng thể đơn dòng mới được thực hiện tại một số bệnh viện ở thành phố lớn và trên những bệnh nhân được lựa chọn kỹ lưỡng Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai là một trong những cơ sở khám và điều trị bệnh nhân ung thư đang sử dụng liệu pháp kháng thể đơn dòng Để có... trình sử dụng kháng thể đơn dòng trên bệnh nhân ung thư tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian trên Kết quả của đề tài sẽ góp phần nâng cao hiệu quả sử dụng các kháng thể đơn dòng tại bệnh viện 3 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN Kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thƣ 1.1 1.1.1 Vài nét về lịch sử ra đời và phát triển của kháng thể đơn dòng Năm 1975, Koehler và Milstein... 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu: Toàn bộ các bệnh án của bệnh nhân có sử dụng mAbs tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai từ 3/2013-10/2013 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu: - Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu mô tả hồi cứu trong khoảng thời gian 8 tháng từ 3/2013-10/2013 - Phương pháp l y mẫu: l y tất cả các bệnh án của bệnh nhân có sử dụng mAbs tại trung tâm trong thời gian trên - Phương pháp... trị ngay sau đó  Xếp loại mức độ độc tính theo CTCAE (Phụ lục 5) 2.2 Khảo sát tình hình sử dụng thuốc thông qua theo dõi tiến cứu trên bệnh nhân: 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu: - Bệnh nhân điều trị ung thư có sử dụng mAbs tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai từ 10/2/2014- 10/4/2014 - Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân từ chối tham gia nghiên cứu; bỏ dở điều trị 2.2.2 Phương pháp nghiên... ghép vùng quyết định kháng nguyên bổ sung (CDR) từ kháng thể đơn dòng của chuột sang IgG của người - Kháng thể người: các kháng thể n y có ái lực cao với các kháng nguyên Những tác nhân n y khác nhau về số lượng các thành phần mang tính lạ với hệ miễn dịch cơ thể Phản ứng quá mẫn hay các phản ứng liên quan đến truyền thuốc thường thể hiện rõ nhất ở kháng thể chuột, và ít nhất ở kháng thể nhân bản Dạng... xuất kháng thể đơn dòng bằng kỹ thuật hybridomas từ chuột Nhưng phải đến năm 1994 kháng thể đơn dòng đầu tiên dùng cho điều trị ung thư (edrecolomab) mới được phê duyệt ở Đức và tiếp theo đó là rituximab được cấp phép vào năm 1997 tại Hoa Kỳ[31] Tính đến năm 2013, trên toàn thế giới có hơn 20 kháng thể đơn dòng được sử dụng trong điều trị ung thư có trên thị trường[30] Bảng 1.1: Một số mốc lịch sử trong... thể có bản chất là glycoprotein, còn gọi là globulin miễn dịch (immunoglobulin - Ig) sinh ra trong quá trình đáp ứng miễn dịch Kháng thể nhận diện và loại bỏ những chất lạ như vi khuẩn hay virus Kháng thể đơn dòng (mAbs) là kháng thể do một dòng tế bào lympho B sinh ra, để chống lại một epitope của kháng nguyên duy nhất[50] 1.1.3 Cơ chế tác dụng MAbs có một số cơ chế g y chết tế bào ung thư sau: 1.1.1.1... –Hodgkin và 10% ở bệnh bạch cầu lymphocytic mạn tính[72] Rituximab là kháng thể đơn dòng dạng khảm chuột/người[72]; rituximab gắn đặc hiệu vào kháng nguyên xuyên màng CD20 g y chết tế bào theo nhiều cơ chế: độc tính tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC), độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC), và g y chết tế bào tự nhiên Hơn nữa rituximab có thể làm tế bào nh y cảm với tác dụng của các hóa chất trị liệu ung. .. đầu tiên được sử dụng điều trị cho con người là mAbs của chuột, nhưng hầu hết các mAbs sử dụng ng y nay là mAbs khảm, nhân bản, hoặc kháng thể người[22]: - Kháng thể chuột: được tạo ra từ công nghệ lai bằng cách g y miễn dịch chuột - Kháng thể khảm: thu được nhờ gắn kết vùng biến đổi, gắn kết kháng nguyên của kháng thể đơn dòng chuột với các vùng không biến đổi của người - Kháng thể nhân bản: được . dòng tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bƣớu bệnh viện Bạch Mai với mục tiêu sau: Khảo sát đặc điểm sử dụng kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu. BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ THANH LƢƠNG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG MỘT SỐ KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA. BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ THANH LƢƠNG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG MỘT SỐ KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA