Điều chế gel nhũ tương diclofenac diethylamin

Nhóm kháng viêm không Steroid được sử dụng rộng rãi từ trước đến nay, ngoài tác dụng giảm đau còn có tác dụng kháng viêm. Trong đó diclofenac được ưa chuộng do có hoạt tính kháng viêm mạnh hơn so với một số hoạt chất khác cùng nhóm như Aspirin, Piroxicam, Indomethacin… Hiện nay, các dạng bào chế chứa diclofenac rất đa dạng nhưng do tác dụng phụ thường gặp là độc tính trên đường tiêu hóa, do vậy trong các trường hợp cần có một tác dụng kháng viêm tại chỗ thì các thuốc dùng ngoài lại hiệu quả hơn và hạn chế được tác dụng phụ. Với sự tiến bộ của công nghệ dược phẩm, sự ra đời của các tá dược mới, các chế phẩm dùng ngoài đa dạng và tiện dụng hơn. Các dạng gel dùng ngoài ngày càng được ưa chuộng vì ít gây cảm giác khó chịu và dễ rửa. Tuy nhiên, tác dụng của thuốc dùng qua da bị ảnh hưởng của nhiều yếu tố, nhất là thành phần công thức và kỹ thuật bào chế. Đề tài: “Điều chế gel nhũ tương diclofenac diethylamin” được tiến hành nhằm: Nghiên cứu công thức và phương pháp điều chế gel nhũ tương diclofenac diethylamin. Khảo sát khả năng phóng thích diclofenac diethylamin in vitro từ gel điều chế.

Chương 1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhóm kháng viêm không Steroid được sử dụng rộng rãitừ trước đến nay, ngoài tác dụng giảm đau còn có tácdụng kháng viêm Trong đó diclofenac được ưa chuộng docó hoạt tính kháng viêm mạnh hơn so với một số hoạtchất khác cùng nhóm như Aspirin, Piroxicam, Indomethacin…Hiện nay, các dạng bào chế chứa diclofenac rất đa dạngnhưng do tác dụng phụ thường gặp là độc tính trênđường tiêu hóa, do vậy trong các trường hợp cần cómột tác dụng kháng viêm tại chỗ thì các thuốc dùngngoài lại hiệu quả hơn và hạn chế được tác dụng phụ Với sự tiến bộ của công nghệ dược phẩm, sự ra đờicủa các tá dược mới, các chế phẩm dùng ngoài đadạng và tiện dụng hơn Các dạng gel dùng ngoài ngàycàng được ưa chuộng vì ít gây cảm giác khó chịu và dễrửa Tuy nhiên, tác dụng của thuốc dùng qua da bị ảnhhưởng của nhiều yếu tố, nhất là thành phần côngthức và kỹ thuật bào chế Đề tài: “Điều chế gel nhũtương diclofenac diethylamin” được tiến hành nhằm:

- Nghiên cứu công thức và phương pháp điều chế gelnhũ tương diclofenac diethylamin

- Khảo sát khả năng phóng thích diclofenac diethylamin

in vitro từ gel điều chế.

2.1.GEL VÀ NHŨ TƯƠNG

• Gel là 1 hệ rắn hoặc bán rắn, có ít nhất 2 thànhphần là một khối rắn trương nở trong 1 chất lỏng Khilượng chất lỏng nhiều, gel được gọi là jelly Khi mất hết

chất lỏng, phần còn lại của gel gọi là xerogel

Phân loại các gel dùng ngoài phụ thuộc chất lỏng vàsố lượng các pha Dược điển Anh phân loại gel tùy theotính sơ nước hay thân nước của chất lỏng tạo gel, dượcđiển Hoa Kỳ phân loại theo số lượng các pha trong gel

[13 ]

• Nhũ tương là hệ phân tán cơ học vi dị thể được cấutạo bởi một chất lỏng ở dạng tiểu phân rất nhỏ (0,1 –vài chục micromet) phân tán trong một chất lỏng kháckhông đồng tan Để giúp nhũ tương dễ hình thành và cóđộ bền vững nhất định, thường cần đến chất trung gianđặc biệt được gọi là chất nhũ hóa Tùy theo bản chấtcủa chất nhũ hóa mà hình thành một trong hai kiểu nhũ

tương dầu trong nước (D/N) hay nước trong dầu (N/D) [2]

dùng ngoài da:

Hầu hết các thuốc dùng ngoài dưới dạng gel nhũ tươngcó thành phần tương đối phức tạp vì có nhiều loại tádược khác nhau Các tá dược này có thể là không cótác dụng trị liệu hoặc có nhưng không đáng kể, tuynhiên những tính chất lý hoá của những chất nàyđóng góp phần lớn vào hiệu quả trị liệu của thuốc.Ngoài các tác dụng thông thường như tạo màng bảo vệ,làm dịu da, làm mềm da… một số tá dược có thểgiúp giải phóng thuốc ra khỏi dạng thuốc tốt hơn và

giúp cho thuốc hấp thu qua da [13]

2.1.2.1 Chất tạo gel tổng hợp: thường là các polymer

như carbomer, poloxamer, polyacrylamid,… Nhóm carbomer

được sử dụng nhiều nhất trong các gel dùng ngoài

Carbomer [8, 17]

- Tên khác: acritamer, acrylic acid polymer, carbopol,carboxyvinyl polymer, carboxy polymethylen, polyacrylic acid

- Công thức - trọng lượng phân tử:

Carbomer là polymer có trọng lượng phân tử cao tổng hợptừ nhiều đơn vị acid acrylic và allyl sucrose hay allylpentaerythritol Trong phân tử có 56 – 68% nhóm _COOH tính trêntrọng lượng khô

n

C H

H

C C

H

O OH

Acrylic acid monomer

Có nhiều loại: carbomer 910, 934, 934P, 940, 941, 971P và974P Những loại này khác nhau về độ nhớt và trọnglượng phân tử Ví dụ: Carbomer 934 có trọng lượng phântử khoảng 3 x 106, độ nhớt của dung dịch 0,5% là 30,5 –39,5ctp Carbomer 941 có trọng lượng phân tử là 1 x 106 vàđộ nhớt của dung dịch 1% là 4 – 11ctp Những carbomercó tận cùng bằng chữ “P” là những carbomer sử dụngđược cho các chế phẩm đường uống Theo lý thuyết,trọng lượng phân tử của carbomer khoảng 700.000 – 4 tỷđơn vị.

Tính chất: carbomer ở dạng bột trắng, có tính acid, dễhút ẩm, mùi nhẹ đặc trưng Carbomer ở nồng độ 0,5%trong nước, có pH 2,7 - 3,5 Carbomer ở nồng độ 1% trongnước, có pH 2,5 - 3

Tan trong nước, và sau khi trung tính, tan trong ethanol 95% vàglycerin

Công dụng của carbomer:

+ Tá dược dính, chất bao viên

+ Có khả năng nhũ hóa dầu trong nước ở nồng độ 0,1– 0,5%

+ Chất làm tăng độ nhớt

+ Tạo gel ở nồng độ 0,5 – 2%

Carbomer được dùng để bào chế các dạng thuốc lỏnghoặc bán rắn với vai trò tăng độ nhớt và nhũ hóa.Các dạng bào chế này bao gồm: cream, gel thuốc mỡ,thuốc nhỏ mắt, thuốc đạn …

Carbomer cũng có thể được sử dụng như chất nhũ hóa ởchế phẩm dùng ngoài (nhũ tương dầu trong nước) Khi sửdụng với mục đích này carbomer phải được trung tính một

phần với NaOH và một phần với amin có phân tử lượngcao như stearylamin.

Carbomer còn được sử dụng trong mỹ phẩm

**

Điều chế gel có carbomer: bột carbomer phải được phân

tán đều trong nước, khuấy mạnh để làm ướt thật nhanh,tuyệt đối không để vón cục Sau một thời gian, trung tínhhóa hỗn hợp bằng kiềm, gel sẽ được tạo thành

Các chất sử dụng để trung tính carbomer: acid amin, borat,KOH, NaOH, NaHCO3, hợp chất hữu cơ phân cực nhưtriethanolamin, hợp chất kém phân cực như lauryl haystearylamin 0,4g NaOH trung tính khoảng 1g carbomer 934 Gelsau khi trung tính có pH = 6 –11

Độ nhớt của gel carbomer thay đổi nhiều khi gel có pH < 3hay pH > 12 hoặc khi có sự hiện diện của chất điện giảimạnh Gel bị mất độ nhớt với tác dụng của tia UV Điềunày có thể giảm thiểu nếu thêm vào gel chất chốngoxi hóa

- Tương kỵ

Carbomer bị mất màu bởi resorcinol Carbomer tương kỵ vớiphenol, polyme cationic, acid mạnh, chất điện giải mạnh.Tránh dùng hoặc dùng chất kháng khuẩn ở nồng độthấp Vết ion hay kim loại có thể tiếp xúc làm giảm sựphân tán của carbomer trong hỗn hợp Carbomer khi tiếpxúc kiềm mạnh như NH4+, KOH, NaOH tỏa năng lượng lớn

2.1.2.2 Tá dược thân dầu:

Dầu parafin, dầu thực vật, sáp có thể được dùng làmchất dẫn cho các thuốc thân dầu hoặc làm tướng dầu

trong thuốc mỡ kiểu nhũ tương Ngoài chức năng làdung môi, các chất này còn điều chỉnh độ nhớt, làmmềm da và làm tăng khả năng bám dính của thuốc

trên da [13 ]

2.1.2.3 Chất nhũ hoá diện hoạt:

Các chất diện hoạt được phân loại không ion hoá (nhưcác ester của polyoxyethylen), cation (như benzalkoniumchlorid), hoặc anion (như natri dodecylsulfat) Các chất nàyđược dùng với các chức năng nhũ hoá cho nhũ tươngN/D hoặc D/N, tạo độ nhớt, phân tán, tẩy rửa, gâythấm, trợ tan…Nhờ chức năng này, nên các chất nhũhoá diện hoạt được dùng nhiều trong các crem, thuốc

mỡ và các thuốc dạng lỏng dùng ngoài [13]

Cetomacrogol 1000: [8, 15]

CH3(CH2)x(OCH2CH2)yOH [x=15 hoặc 17; y = 20-24]

Hợp chất thuộc nhóm polyoxyethylene alkyl ether, là chấtdiện hoạt không ion hóa, được tạo ra bởi sự polyethoxylhoá alcol béo mạch dài Số “1000” để chỉ trọng lượngphân tử trung bình của chuỗi polymer

Cetomacrogol 1000 có thể chất rắn, dẻo như sáp, trắngđục, nóng chảy ở nhiệt độ ≥ 380C, tan trong nước, acetonvà alcol

Trong ngành dược, cetomacrogol 1000 được dùng chủ yếulàm chất nhũ hóa, tạo nhũ tương kiểu D/N, chất gâythấm, chất trung gian hoà tan tinh dầu vào nước

Cetomacrogol 1000 được dùng điều chế các sáp nhũ hoákhông ion hoá (wax, nonionic emulsiying ) Các sáp nhũhoá này tạo các nhũ tương D/N, các nhũ tương này bềnvới các chất điện giải và dãy pH rộng.

Các polyoxyethylene alkyl ether ổn định trong những điềukiện acid mạnh hay kiềm mạnh

Nhược điểm: Các polyoxyethylene alkyl ether bị đổi màuhoặc kết tủa khi có sự hiện diện của muối thủy ngân,muối iodid, các hợp chất phenolic, salicylat, sulfonamid vàtannin Cetomacrogol 1000 tạo phức với clororésol và hấpphụ bismustcarbonat

2.1.2.4 Tá dược thân nước:

Các tá dược thân nước thướng là nước, ethanol,isopropanol, propylen glycol, glycerin, dung dịch sorbitol 70%hoặc là hỗn hợp của các chất này Trong các chếphẩm gel, các tá dược là dung môi pha loãng hoặcđồng dung môi Với một nồng độ thích hợp ethanol,isopropanol và propylen glycol có tác dụng như chất bảoquản Glycerin và sorbitol có tác dụng như chất tạo độẩm trên da, ngược lại những chất có áp suất hơi cao tạo

cảm giác mát khi bôi trên da [13]

Propylen glycol: [6, 8,11,14]

Propylen glycol đồng tan với nước, aceton, chloroform, ethanol

90o ở mọi tỉ lệ; tan trong ether, hòa tan được tinh dầunhưng không đồng tan với dầu béo Propylen glycol được sửdụng trong nhiều lĩnh vực của bào chế và được xem nhưmột nguyên liệu không độc

Trong bào chế, propylen glycol được sử dụng như một dungmôi do có khả năng hòa tan nhiều loại hoạt chất khácnhau như các corticosteroid, phenol, barbiturat, vitamin (A + D),phần lớn alkaloid và các thuốc gây tê tại chỗ Nhờ ưuđiểm này, propylen glycol được sử dụng nhiều hơn glycerin Propylen glycol có tính chất sát trùng ngoài da, và tácdụng kháng nấm mốc tương tự glycerin Hoạt tính ức chếphát triển nấm mốc và men của propylen glycol tương tựethanol, nhưng hiệu lực yếu hơn ethanol

Ở nồng độ 15-30%, propylen glycol có tác dụng bảoquản cho chế phẩm là dung dịch, dạng bán rắn Vớinồng độ 15% propylen glycol đóng vai trò chất giữ ẩm chocác chế phẩm dùng ngoài da Propylen glycol còn là mộtđồng dung môi (cosolvant) rất tốt với nước làm gia tăngtính thấm của hoạt chất qua da

Trong mỹ phẩm và công nghệ thực phẩm, propylen glycolcũng được sử dụng như một tướng ngoại trong nhũ tương.Propylen glycol là chất dẫn để làm giảm tốc độ bay hơicủa các hương liệu, vì vậy nó là dung môi thích hợp hơnethanol trong trường hợp giữ mùi

Tương kỵ: propylen glycol tương kỵ với các chất có tính oxyhóa như KMnO4 do bị oxy hóa thành các sản phẩm nhưpropionaldehyd, acid lactic, acid pyruvic và acid acetic

Isopropanol: [8, 11,14]

Isopropanol là chất lỏng trong suốt, không màu, linh động,bay hơi, dễ cháy sinh ra khói độc Có mùi rượu tương tựmùi hỗn hợp ethanol và aceton, Nhiệt độ sôi 81 – 83oC.Tính tan: hỗn hoà với benzen, chloroform, ether, ethanol,glycerin và nước Tan trong aceton, không tan trong các dungdịch muối

Ứng dụng : isopropanol được sử dụng trong mỹ phẩm vàđóng vai trò chủ yếu là dung môi trong các chế phẩmdùng ngoài Isopropanol có tính sát khuẩn ở nồng độlớn hơn 70% (thể tích/thể tích), hiệu lực kháng khuẩn mạnh hơncác alcol, nhưng bị vô hiệu hóa bởi sự đề kháng củabào tử vi khuẩn

Độc tính của isopropanol gấp 2 lần ethanol, vì thế khôngnên sử dụng bằng đường uống

Tương kỵ: Isopropanol tương kỵ với chất oxy hóa như H2O2; cóthể bị hóa muối khi trộn lẫn với NaCl, Na2SO4 và mộtvài muối khác hoặc HCl Isopropanol nên được bảo quảnnơi kín, mát, khô

2.2.ĐẠI CƯƠNG VỀ DICLOFENAC DIETHYLAMIN [4, 5, 9]

C18H22Cl2N2O2Diethylammonium 2-((2,6-dichloro anilin) phenyl) acetat

Bột tinh thể màu trắng hoặc nâu sáng

Độ tan: hơi tan trong nước và aceton, dễ tan trong ethanol

96o, không tan trong NaOH

Tan chảy ở 154oC và bị phân hủy

Dung dịch diclofenac diethylamin 1% trong cồn 10% có pH 6,4-8,4

diethylamin :

- Chuẩn độ điện thế, chuẩn độ trong môi trường khan,sắc ký lỏng hiệu năng cao

Hấp thu, chuyển hóa, thải trừ

-Hấp thu: lượng diclofenac hấp thu qua da tỷ lệ với thờigian và diện tích vùng da tiếp xúc với thuốc Tỷ lệ nàycòn phụ thuộc vào liều dùng và tình trạng ngậm nước

của da Nếu da được băng kín thì sự hấp thu qua da sẽtăng gấp 3 lần trong 10 giờ.

-Phân phối: Sau khi bôi lên da, diclofenac có thể tìm thấytrong huyết tương, hoạt dịch và mô hoạt dịch, diclofenacgắn với protein huyết thanh chủ yếu là gắn với albumin.-Chuyển hóa sinh học chỉ xảy ra một phần là do sựglucuronide của phân tử nguyên vẹn nhưng chủ yếu là dosự thủy phân một lần hay nhiều lần, tạo ra các chấtchuyển hóa có gốc phenol Hai trong số các chất nàycòn có tác dụng sinh học yếu hơn nhiều so với diclofenac.-Thải trừ: Hệ số thanh thải toàn phần của diclofenactrong huyết tương là 263 – 56ml/phút Thời gian bán hủylà 1 – 2giờ, diclofenac và các chất chuyển hóa đào thảichủ yếu là qua thận

Tác dụng dược lý:

- Giảm các cơn đau ngoại biên, đặc biệt là đau cơ, đaukhớp

- Tác động kháng viêm do ức chế không hồi phụccyclooxygenase, vì vậy ức chế tổng hợp prostaglandin, ứcchế bạch cầu dính vào mô bị thương, ức chế sự di trúcủa bạch cầu hạt và đại thực bào vào ổ viêm, ổn địnhmàng lysosom

Độc tính – tác dụng phụ:

- Phản ứng tại chỗ: viêm da tiếp xúc dị ứng hoặckhông dị ứng (ngứa, đỏ da, phù, nổi sần, mụn nước, cóvẩy)

- Phản ứng toàn phần: trường hợp cá biệt nổi mẩn, henphế quản dị ứng cảm quan

Bảng 1: Một số thuốc mỡ diclofenac diethylamin trên thị trường:

chế

Hãng sản xuất

Acetyl salicylic acid

Gel dung dịch Meddline

2.3.1 Xác định thể chất thuốc mỡ :

Phương pháp đo độ dàn mỏng: Độ dàn mỏng của thuốcmỡ biểu thị bằng thể tích tản ra của một lượng thuốcmỡ nhất định khi cho tác động lên nó những trọng lượngkhác nhau

2.3.2 Xác định hệ số phân bố: [3,7]

Hệ số phân bố của một dược chất trong 2 pha lỏngkhông đồng tan, chẳng hạn như trong dầu và trong nước,là tỷ số độ tan bão hòa của nó trong 2 pha ở cùngđiều kiện.

Hệ số phân bố có liên quan với sự hấp thu của thuốcqua da Da được cấu tạo bởi nhiều lớp thân dầu, thânnước xen kẽ nhau Vì thế nếu dược chất chỉ thân dầuhay thân nước (tức K>>1 hoặc K<<1) thì sẽ khó thấmthuốc qua da Theo lý thuyết, các chất sẽ được hấp thuqua da tốt nhất nếu các chất có hệ số phân bố dầu –nước xấp xỉ bằng 1 Do đó, cần phối hợp thêm một sốtá dược khác để tăng độ hấp thu thuốc qua da

Trong thực tế, người ta thường sử dụng phương pháp thựcnghiệm để xác định hệ số phân bố của một dược chấtbằng cách sử dụng nước (pha nước) và octanol hoặcisopropyl myristat (pha dầu) Hệ số phân bố dầu – nướccủa dược chất có ý nghĩa quan trọng bởi vì nó liên quantrực tiếp tới năng lượng để dược chất đi từ pha này sangpha khác và có thể được sử dụng làm thước đo để lựachọn tá dược cho dạng thuốc hấp thu qua da

Nếu 2 pha có sự tiếp xúc, một chất tan có khả nănghòa tan trong cả 2 pha, nó sẽ được phân bố để khi sựthăng bằng đạt tới nồng độ tới hạn Tại trạng thái cânbằng, điện hóa học của nó trong một pha này bằng vớiđiện hóa học của nó trong pha còn lại Nếu 1 pha lànước (W) và 1 pha là dầu (0):

o o

W

Wθ + RT ln a = µθ + RT ln a

µ

Sắp xếp lại :

o

W W

(hòa tan, khuếch tán) của hoạt chất từ các chế phẩm dùng qua da: [17]

Nguyên tắc: thuốc mỡ được đặt trong dung môi có sựchuyển động liên tục bằng cách sử dụng cánh khuấy:sau từng thời gian, lượng hoạt chất giải phóng từ thuốc

mỡ phân tán đều khắp trong dung môi được xác địnhbằng phương pháp định lượng thích hợp.

2.3.3.1 Phương pháp nghiên cứu sự phóng thích hoạt chất không có sự kiểm soát của màng [10, 12]

Nguyên tắc: thuốc mỡ được đặt nổi trên dung môi phâncực Bên dưới lớp dung môi phân cực là lớp dung môirất kém phân cực Hai lớp dung môi này không trộn lẫnvào nhau và được khuấy liên tục bằng cánh khuấy Hoạtchất giải phóng từ thuốc mỡ qua lớp dung môi phâncực đến lớp dung môi kém phân cực Ranh giới giữa lớpdung môi phân cực và lớp dung môi kém phân cực môphỏng cho đặc tính cản trở sự xuyên thấm của lớpsừng Lượng hoạt chất trong lớp dung môi kém phân cựcsau từng khoảng thời gian được định lượng bằng phươngpháp thích hợp

2.3.1.2 Phương pháp nghiên cứu sự phóng thích hoạt chất có sự kiểm soát của màng [3, 10, 12]

Nguyên tắc: thuốc mỡ được đặt lên màng, phía trênmàng là tướng cho (donor), phía dưới là tướng nhận(receptor) Sau từng khoảng thời gian, hoạt chất khuyếchtán, xuyên thấm qua màng và tướng nhận Hàm lượng

hoạt chất trong tướng nhận được xác định bằng phươngpháp định lượng thích hợp.

Vật liệu màng: giấy lọc, cellulose acetat, polydimethylsiloxan,collagen, celophan, silicon

Yêu cầu của phương pháp được lựa chọn:

- Phương pháp thử phải đồng nhất

- Phương pháp thử phải đủ nhạy để có thể phát hiệnnhững thay đổi trong quá trình sản xuất ảnh hưởngđến sản phẩm

- Phương pháp thử phải đơn giản, tin cậy, độ lặp lạicao và có thể được tự động hóa

So sánh giữa phương pháp có sử dụng màng và phương pháp không sử dụng màng:

Phương pháp không sử dụng màng có ưu điểm: thời giangiải phóng hoạt chất nhanh hơn, lượng thuốc phóng thích

ra nhiều hơn; nhưng nhược điểm là không phản ánh đượctình trạng cản trở sự xuyên thấm của hoạt chất qua dakhi sử dụng thuốc

Ý nghĩa của phương pháp xác định khả năng giải

phóng hoạt chất in vitro qua màng cellulose acetat:

[12]

Khả năng giải phóng hoạt chất từ các chế phẩm dùngqua da qua màng cellulose acetat được FDA quy định là mộtphương pháp thử tương đương sinh học có giá trị tương tự

như phương pháp xác định nồng độ thuốc trong máu đối

với các thuốc hấp thu dùng đường uống hoặc tiêm [17

]

Ngoài ra, sự phóng thích hoạt chất qua màng celluloseacetat còn được xem là thông số kỹ thuật kiểm soátchất lượng thuốc trong kiểm định độ đồng nhất của mỗilô

PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

3.1.NGUYÊN LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ

 Diclofenac diethylamin lô số DFD M003, Cty Yung Zip (ĐàiLoan) cung cấp

 Voltaren Emulgel lô số 0106002, hạn dùng 11/04; lô số

0006006, hạn dùng 10/03; lô số 0106004, hạn dùng12/04

 Carbomer 934, công ty Namsiang (Thái Lan) cung cấp

 Cetomacrogol 1000 được cung cấp bởi công ty Roussel(lô số 5G1819)

 Isopropanol NF

 Dầu parafin (Trung Quốc)

 Propylen glycol (Trung Quốc)

 Diethylamin (Trung Quốc)

 Nước cất: đạt tiêu chuẩn dược điển Việt Nam

 Màng cellulose acetat 0,45 µm

 Máy khuấy từ: Protamag 10

 Tế bào khuyếch tán (diffusion cell)

 Nồi cách thủy

 Máy lắc

3.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP KHẢO SÁT THÀNH PHẦN TÁ DƯỢC ĐỂ TẠO GEL NHŨ TƯƠNG:

3.2.1 Điều chế gel:

Cách điều chế: Rắc carbomer 934 vào trong nước, khuấymạnh bằng máy khuấy từ để phân tán đều trong nướcvà ngâm carbomer 934 để trương nở hoàn toàn trong 12giờ Sau đó trung hòa pH đến 7 bằng diethylamin để tạogel

Đánh giá bằng cảm quan

Độ dàn mỏng của gel tạo thành:

Nguyên tắc và phương pháp: Cân một lượng chế phẩm

đặt giữa hai tấm kính, lần lượt đặt lên đó những quảcân có khối lượng tăng dần: 50g, 100g, 200g, 500g

Đánh giá: đo đường kính chế phẩm đã dàn mỏng (D50,

D100, D200, D500) và diện tích thuốc mỡ đã dàn mỏng (S)

3.2.2 Điều chế nhũ tương:

Khảo sát tỉ lệ của tướng dầu và tỉ lệ của chất nhũhoá là cetomacrogol 1000 Điều chế các nhũ tương vớinồng độ tướng dầu và cetomacrogol 1000 khác nhau

Đánh giá độ bền của nhũ tương

Dựa vào khả năng tách lớp của nhũ tương khi ly tâm

1000 vòng/phút x 5phút Nhũ tương càng ổn định khi vậntốc tách của nhũ tương càng bé

So sánh độ đục của nhũ tương đã điều chế và mẫuVoltaren Emulgel khi pha loãng 10 lần

3.2.3 Xác định hệ số phân bố của diclofenac diethylamin:

Mục tiêu: Khảo sát ảnh hưởng propylen glycol đến hệ sốphân bố của diclofenac diethylamin

Chọn pha dầu là isopropyl myristat

Pha nước là hỗn hợp nước và propylen glycol với nồngđộ propylen glycol trong pha nước 10%, 20%, 30%, 40%, 50%(KL/KL).

Isopropyl myristat không trộn lẫn với propylen glycol vàthích hợp cho việc ước đoán sự phân bố của thuốc tronglớp sừng

Cách tiến hành:

Bão hòa Isopropyl myristat và propylen glycol trước (48 giờ) 1,16g diclofenac diethylamin được hòa tan trong hỗn hợpnước và propylen glycol vừa đủ100g Định lượng nồng độdiclofenac diethylamin lúc ban đầutrong pha nước (Ctot) Lấy10g pha nước có diclofenac diethylamin, thêm 10ml isopropylmyristat, trộn lẫn và lắc trong 48 giờ ở nhiệt độ phòng.Để tách lớp hoàn toàn, xác định lại nồng độ diclofenacdiethylamin trong pha nước (Caq)bằng phương pháp quangphổ tử ngoại

Công thức tính hệ số phân bố (P) của diclofenacdiethylamin:

aq

aq tot

C

C C

Mục tiêu: Đánh giá về mặt sinh dược học của công thứcnghiên cứu

Xác định khả năng giải phóng hoạt chất qua màng cellulose acetat

Nguyên tắc: diclofenac diethylamin trong chế phẩm sẽ

khuếch tán qua màng cellulose acetat vào ô nhận

Phương pháp: dùng ô khuếch tán,với màng cellulose

acetat 0,45µm

Đánh giá: định lượng diclofenac diethylamin vào ô nhận sau

từng khoảng thời gian xác định bằng phương pháp đoquang phổ tử ngoại

Chương 4

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

4.1 XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG DICLOFENAC DIETHYLAMIN TRONG CHẾ PHẨM BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐO QUANG PHỔ TỬ NGOẠI

4.1.1 Xác định bước sóng cực đại hấp thu:

Khảo sát dung môi thích hợp: Hòa tan diclofenac diethylaminvào dung môi là nước, ethanol, methanol Tìm bước sónghấp thu cực đại Kết quả:

Diclofenac diethylamin không hòa tan hoàn toàn trong nước.Diclofenac diethylamin tan trong ethanol cho bước sóng hấpthu cực đại ở vùng tử ngoại nhưng với nồng độ rất cao(10%) Vì vậy, không thể định lượng được chế phẩm (chếphẩm có nồng độ 1,16%)

Diclofenac diethylamin trong methanol và hỗn hợp methanol:nước (60:40) cho bước sóng hấp thu cực đại ở 281ηm Đểhạn chế sự bay hơi,chọn dung môi là hỗn hợp methanol:nước (60:40)

Kết quả xác định bước sóng cực đại hấp thu cho thấy:

Phổ 1: λmax của diclofenac diethylamin chuẩn, dung môi làhỗn hợp MeOH : H2O (60 : 40) là 281ηm (Phụ lục 1)

Phổ 2: λmax của diclofenac diethylamin trong Voltaren emulgel,dung môi là hỗn hợp MeOH : H2O (60 : 40) là 281 ηm (Phụ

lục 2)

Phổ 3: λmax của diclofenac diethylamin trong công thức A,dung môi là hỗn hợp MeOH : H2O (60 : 40) là 281 ηm (Phụ

lục 3)

Phổ 4: λmax của diclofenac diethylamin trong công thức B,dung môi là hỗn hợp MeOH : H2O (60 : 40) là 281 ηm (Phụ

lục 4)

Vì vậy, chọn λmaxø là 281 ηm

4.1.2 Xây dựng đường chuẩn của diclofenac diethylamin ở λmax 281ηm:

Tiến hành:

Cân 116mg diclofenac diethylamin chuẩn hòa tan trong 1000

ml dung môi là hỗn hợp MeOH : H2O (60 : 40) Sau đó phaloãng dung dịch trên thành các nồng độ 1, 2, 4, 6, 8, 10,

12, 15, 16, 20, 25, 30 (µg/ml) Xác định bằng phương pháp đo

quang phổ tử ngoại ở λmax= 281ηm

Bảng 2: Độ hấp thu của diclofenac diethylamin ở λ max 281 η m

Nồng độ

( µ g/ml)

Độ hấp thu

Nồng độ ( µ g/ml)

Độ hấp thu