Meloxicam là thuốc kháng viêm nonsteroid thuộc họ oxicam, ức chế COX2 ưu thế hơn COX1, có hoạt tính chống viêm khớp mạnh nhưng ít gây kích ứng dạ dày. Tuy nhiên, độ tan trong nước kém của meloxicam làm cho sinh khả dụng của thuốc thấp. Kỹ thuật tạo phức hợp giữa meloxicam với betacyclodextrin cho phép tăng độ tan của meloxicam trong nước và từng phân tử meloxicam được phóng thích vào niêm mạc dạ dàyruột, thay vì ở dạng tinh thể kém tan. Mặt khác, cyclodextrin làm tăng tính thấm của các thuốc bằng cách làm cho thuốc hiện diện tại bề mặt của các hàng rào sinh học, từ đó thuốc đi vào trong màng mà không gây phá vỡ các lớp lipid màng. Vên nén chứa meloxicam đã được sản xuất trong nước nhưng chưa có biệt dược nào chứa phức hợp meloxicamcyclodextrin. Đề tài này nghieân cöùu áp dụng phöông phaùp nghiền ướt để taïo phöùc hôïp meloxicamcyclodextrin, töø ñoù tạo nguyên liệu để điều chế vieân meloxicam coù sinh khaû duïng cao, giaù thaønh reû phuø hôïp vôùi ñieàu kieän nghieân cöùu trong nöôùc. 2. NGUYEÂN LIEÄU VAØ PHÖÔNG PHAÙP 2.1. Nguyeân lieäu Meloxicam (Trung Quoác) ñaït tieâu chuaån BP 2003 vaø cyclodextrin (Phaùp) ñaït tieâu chuaån Ph. Eur 2002. Caùc hoùa chaát vaø dung moâi söû duïng ñeàu ñaït chuaån daønh cho phaân tích. 2.2. Phương pháp 2.2.1. Định lượng meloxicam trong phức hợp Định lượng meloxicam (ME) trong phức hợp meloxicam βcyclodextrin (ME – β CD) theo phương pháp đo quang phổ UV ở bước sóng 362 nm. Phương pháp định lượng được thẩm định về độ tuyến tính, về độ chính xác và độ đúng. 2.2.2. Điều chế phức hợp MEβCD ở quy mô labo Nghiên cứu tạo phức theo các tỉ lệ mol của ME và βCD lần lượt là 1:1, 1:1,5, 1:2 ở quy mô labo 100 gammẻ theo 2 phương pháp phương pháp trộn đơn thuần và phương pháp nghiền ướt. Tiếp tục khảo sát các yếu tố khác như loại và lượng dung môi, thời gian trộn. 2.2.3. Đánh giá sự hình thành phưc hợp Phaân tích nhieät vi sai (DSC) : Döïa treân söï thay ñoåi nhieät ñoä noùng chaûy vaø cöôøng ñoä của caùc ñænh noäi nhieät, möùc ñoä tạo phức hợp ñöôïc xaùc ñònh. Phaân tích phoå hoàng ngoaïi: Phaân tích vaø ñaùnh giaù söï thay ñoåi cuûa caùc ñænh ñaëc hieäu cuûa ME nguyeân lieäu so vôùi caùc ñænh cuûa ME chöùa trong phöùc. Xaùc ñònh ñoä tan: Độ tan cuûa ME nguyeân lieäu vaø cuûa ME trong caùc phöùc được xác định ôû moâi tröôøng ñeäm pH 7.4 baèng phöông phaùp ño quang phoå UV taïi böôùc soùng 362 nm. Xác định độ hòa tan: Độ hòa tan của ME nguyên liệu và ME trong các phức được tiến hành trong các điều kiện sau: máy thử độ hòa tan kiểu cánh khuấy, môi trường 900 mL dung dịch đệm phosphat pH 7,4, tốc độ cánh khuấy 50 vòngphút, nhiệt độ: 37 ± 0,5 oC.
Trang 1Nghiên cứu điều chế phức hợp meloxicam- β -cyclodextrin
Nguyễn Thị Thùy Linh, Huỳnh Văn Hóa
Khoa Dược, Đại học Y Dược Tp HCM
TĨM TẮT
Meloxicam là thuốc kháng viêm non-steroid cĩ hoạt tính chống viêm khớp mạnh nhưng ít gây kích ứng dạ dày Tuy nhiên, độ tan trong nước kém của meloxicam làm cho sinh khả dụng của thuốc thấp Kỹ thuật tạo phức hợp giữa meloxicam với beta-cyclodextrin cho phép cải thiện độ tan của meloxicam trong nước Đề tài này nghiên cứu áp dụng phương pháp nghiền ướt để tạo phức hợp meloxicam- β -cyclodextrin, từ đó tạo nguyên liệu để điều chế viên meloxicam có sinh khả dụng cao Độ hịa tan của ME trong phức cao nhất khi điều chế phức với tỉ lệ mol của ME và β-CD là 1:2, dịch làm ẩm là nước và dung mơi B với lượng bằng 40 % so với nguyên liệu rắn, thời gian trộn ướt là 30 phút Sự tạo thành phức hợp đã được chứng minh bằng phân tích nhiệt vi sai và phân tích phổ hồng ngọai Phức hợp ME-β-CD được điều chế trên máy trộn Erweka LK5
cỡ lơ 3 kg cĩ độ hịa tan khơng khác với phức được điều chế bằng chày cối.
SUMMARY
Trang 2Nghiên cứu điều chế phức hợp meloxicam- β -cyclodextrin
Nguyễn Thị Thùy Linh, Huỳnh Văn Hóa
Khoa Dược, Đại học Y Dược Tp HCM
1 MỞ ĐẦU
Meloxicam là thuốc kháng viêm non-steroid thuộc họ oxicam, ức chế COX-2 ưu thế hơn COX-1, cĩ hoạt tính chống viêm khớp mạnh nhưng ít gây kích ứng dạ dày Tuy nhiên, độ tan trong nước kém của meloxicam làm cho sinh khả dụng của thuốc thấp Kỹ thuật tạo phức hợp giữa meloxicam với beta-cyclodextrin cho phép tăng độ tan của meloxicam trong nước và từng phân tử meloxicam được phĩng thích vào niêm mạc dạ dày-ruột, thay vì ở dạng tinh thể kém tan Mặt khác, β -cyclodextrin làm tăng tính thấm của các thuốc bằng cách làm cho thuốc hiện diện tại bề mặt của các hàng rào sinh học, từ đĩ thuốc đi vào trong màng mà khơng gây phá vỡ các lớp lipid màng Vên nén chứa meloxicam đã được sản xuất trong nước nhưng chưa cĩ biệt dược nào chứa phức hợp meloxicam- β -cyclodextrin Đề tài này nghiên cứu áp dụng phương pháp nghiền ướt để tạo phức hợp meloxicam- β -cyclodextrin, từ đó tạo nguyên liệu để điều chế viên meloxicam có sinh khả dụng cao, giá thành rẻ phù hợp với điều kiện nghiên cứu trong nước
2 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
2.1 Nguyên liệu
Meloxicam (Trung Quốc) đạt tiêu chuẩn BP 2003 và β - cyclodextrin (Pháp) đạt tiêu chuẩn Ph Eur 2002 Các hóa chất và dung môi sử dụng đều đạt chuẩn dành cho phân tích.
2.2 Phương pháp
2.2.1 Định lượng meloxicam trong phức hợp
Định lượng meloxicam (ME) trong phức hợp meloxicam - β-cyclodextrin (ME – β -CD) theo phương pháp đo quang phổ UV ở bước sĩng 362 nm Phương pháp định lượng được thẩm định về độ tuyến tính, về độ chính xác và độ đúng
2.2.2 Điều chế phức hợp ME-β-CD ở quy mơ labo
Nghiên cứu tạo phức theo các tỉ lệ mol của ME và β-CD lần lượt là 1:1, 1:1,5, 1:2 ở quy
mơ labo 100 gam/mẻ theo 2 phương pháp phương pháp trộn đơn thuần và phương pháp
nghiền ướt Tiếp tục khảo sát các yếu tố khác như loại và lượng dung mơi, thời gian trộn
2.2.3 Đánh giá sự hình thành phưc hợp
Phân tích nhiệt vi sai (DSC) : Dựa trên sự thay đổi nhiệt độ
nóng chảy và cường độ của các đỉnh nội nhiệt, mức độ tạo phức hợp được xác định.
Phân tích phổ hồng ngoại: Phân tích và đánh giá sự thay
đổi của các đỉnh đặc hiệu của ME nguyên liệu so với các đỉnh của ME chứa trong phức
Xác định độ tan: Độ tan của ME nguyên liệu và của ME trong
các phức được xác định ở môi trường đệm pH 7.4 bằng phương pháp đo quang phổ UV tại bước sóng 362 nm
Xác định độ hịa tan: Độ hịa tan của ME nguyên liệu và ME trong các phức được tiến
hành trong các điều kiện sau: máy thử độ hịa tan kiểu cánh khuấy, mơi trường 900 mL dung dịch đệm phosphat pH 7,4, tốc độ cánh khuấy 50 vịng/phút, nhiệt độ: 37 ± 0,5 oC.
Trang 33 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1 Đánh giá sự hình thành phức hợp
Phân tích nhiệt vi sai
Hình 3.1 Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai của ME, β-CD và
phức ME-β-CD điều chế bằng phương pháp nghiền ướt
Phân tích phổ hồng ngọai(IR)
Kết quả phân tích phổ IR của mẫu ME nguyên liệu, β-CD và phức ME-β-CD điều chế bằng phương pháp nghiền ướt được trình bày trong Hình 3.2
Phổ IR của ME cho thấy sự hiện diện: dao động co dãn của amid bậc 2 (– NH) tại 3122,8
cm-1 (ME tồn tại dạng đa hình có thể chuyển đổi qua lại), đỉnh 1655,85 cm-1 tương ứng với nhóm chức carbonyl amid (-CONH-) trong phân tử.
Kết quả phân tích nhiệt vi sai của ME
nguyên liệu, β-CD và phức ME-β-CD
điều chế bằng phương pháp nghiền ướt
được trình bày trong Hình 3.1
Nhiệt đồ của ME tinh khiết cho thấy
đỉnh nội nhiệt đặc trưng ở 264,63 0C.
Phổ phân tích nhiệt vi sai của β-CD
không thấy xuất hiện bất kỳ đỉnh nội
nhiệt nào trong vùng điểm chảy của ME,
sự mất nước kết tinh của β-CD được
quan sát thấy ở nhiệt độ thấp hơn là
116,21 0C.
Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai của phức
ME-β-CD bằng phương pháp nghiền
ướt cho thấy có dạng tương tự nhiệt đồ
của β-CD và có sự tồn tại đỉnh nội nhiệt
của ME nhưng đỉnh này rất nhỏ và giảm
mạnh về cường độ đồng thời dịch
chuyển từ nhiệt độ 264,63 0C xuống
257,06 0C Kết quả này chứng tỏ rằng
có sự tương tác giữa ME và β-CD, các
phân tử ME đã chui vào trong khoang
của β-CD và hình thành phức
ME-β-CD
Trang 4Phổ hồng ngoại của β-CD cho thấy một dải băng hấp thu tại 3218,17 cm-1 đặc trưng cho các liên kết – OH mà không phải là đỉnh nhọn do β-CD có rất nhiều nhóm – OH trong phân tử.
Hình 3.2 Phổ IR của ME, β-CD và phức ME-β-CD điều chế bằng phương pháp nghiền ướt
Phổ hồng ngoại của phức ME-β-CD cho thấy có những thay đổi hoặc khác so với phổ của
ME nguyên liệu và β-CD: dao động co dãn của amid bậc 2 (– NH) tại 3122,80 cm-1 của
ME đã biến mất, điều này có thể do sự xảy ra đồng thời của dải băng – NH với dải băng –
OH có cường độ mạnh tại 3221,46 cm-1 Đồng thời, có sự dịch chuyển nhẹ của – OH từ 3218,17 cm-1 trong β-CD xuống 3221,46 cm-1 trong phức hợp có thể do sự tương tác của
ME với các nhóm hydroxyl của β-CD để hình thành các liên kết hydrogen Hơn nữa, một
số đỉnh của ME biến mất (1537 cm-1) và xuất hiện cường độ đỉnh mới (1545,13 cm-1) hoặc
Meloxicam
β-CD
ME-β-CD
Trang 5bị che khuất (1116,56 cm-1, 995,60 cm-1, 887,06 cm-1) bởi các đỉnh của β-CD (1098,34 cm
-1, 981,05 cm-1, 893,53 cm-1) Tất cả những thay đổi trên chứng tỏ rằng có sự tương tác giữa
ME với các nhóm hydrogen của β-CD Như vậy, kết quả phân tích phổ hồng ngoại góp phần khẳng định: có sự hình thành phức hợp của ME-β-CD
Độ tan
Kết quả khảo sát độ tan của ME nguyên liệu và ME trong các phức trong môi trường đệm phosphat pH 7,4 ở 25 oC được trình bày trong Bảng 3.1
Bảng 3.1 Độ tan của ME nguyên liệu và ME trong các phức ME-β-CD
Độ tan (mg/mL) ± RSD (%)
n =3
Hiệu quả gia tăng độ tan (lần)
ME nguyên liệu 0,58 ± 0,63
Kết quả cho thấy độ tan của ME trong phức nghiền ướt cao hơn ME nguyên liệu 2,93 lần
và độ tan của ME trong phức trộn khô cao hơn ME nguyên liệu 2,74 lần, độ tan của phức nghiền ướt và trộn khô khác nhau có ý nghĩa (p = 0,0026 < 0,05)
Độ hòa tan
Kết quả khảo sát độ hòa tan của ME nguyên liệu và ME trong các phức ME-β-CD bằng phương pháp trộn đơn thuần (PM) và nghiền ướt (KS) với các tỉ lệ mol của ME và β-CD lần lượt là 1:1, 1:1,5, 1:2 được trình bày trong Bảng 3.2 và đồ thị biểu diển độ hòa tan theo thời gian được trình bày trong Hình 3.3
Bảng 3.2 Độ hòa tan của ME nguyên liệu và ME trong các phức ME-β-CD
Kết quả cho thấy có sự khác nhau giữa độ hòa tan của ME trong nguyên liệu và các phức ME-β-CD (p = 7,85E-14 < 0,05) Độ hòa tan của các phức đều cao hơn độ hòa tan của ME nguyên liệu Trong 10 phút đầu tiên, độ hòa tan của ME được cải thiện gấp 2 lần khi ME được trộn đơn giản với β-CD, tăng lên hơn 3, 4, 5 lần khi ME được tạo phức bằng phương pháp nghiền ướt với β-CD lần lượt ở các tỉ lệ 1:1, 1:1,5 và 1:2 Độ hòa tan cao nhất thu được khi ME tạo phức với β-CD bằng phương pháp nghiền ướt ở tỉ lệ mol 1:2 Do đó,
Trang 6phương pháp nghiền ướt với tỉ lệ mol của ME và β-CD 1:2 sẽ được chọn để tiếp tục khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tạo phức.
Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của ME nguyên liệu và ME trong các phức ME-β-CD Ảnh hưởng của lọai dung môi
Các phức hợp nghiền ướt tỉ lệ 1:2 được điều chế với 3 dung môi khác nhau: nước, hỗn hợp nước và dung môi A, hỗn hợp nước và dung môi B, khi đó cố định lượng dung môi và thời gian điều chế Kết quả thử độ hòa tan được trình bày trong Bảng 3.3, thể chất của phức sau khi điều chế và thời gian sấy được trình bày trong Bảng 3.4.
Bảng 3.3 Độ hòa tan của ME trong phức nghiền ướt tỉ lệ 1:2 với 3 dung môi khác nhau
Bảng 3.4 Thể chất sau khi điều chế và thời gian sấy ở 45 oC của các phức nghiền ướt ở tỉ
lệ 1:2
phải xử lý nhiệt tiếp 17 – 18 giờ Nước + dung môi A Có thể xát hạt sau khi điều chế,
không phải xử lý nhiệt 5 – 6 giờ Nước + dung môi B Có thể xát hạt sau khi điều chế,
không phải xử lý nhiệt 4 – 5 giờ
Trang 7Kết quả cho thấy độ hòa tan của 3 phức nghiền ướt tỉ lệ 1:2 điều chế bằng 3 dung môi trên khác nhau không có ý nghĩa (p = 0,057 > 0,05) Tuy nhiên phức điều chế bằng hỗn hợp nước và dung môi B có thể xát hạt ngay và thời gian sấy ngắn nhất Do đó, hỗn hợp dung môi này được chọn để điều chế phức hợp cho quá trình nghiên cứu tiếp theo.
Ảnh hưởng của thời gian điều chế
Các phức hợp nghiền ướt tỉ lệ 1:2 được điều chế ở 3 mức thời gian khác nhau: 15, 30, 45 phút, cố định lượng dung môi và loại dung môi là hỗn hợp nước và dung môi B Kết quả thử độ hòa tan được trình bày trong Bảng 3.5 và Hình 3.6.
Bảng 3.5 Độ hòa tan của ME trong các phức nghiền ướt tỉ lệ 1:2 với thời gian điều chế
khác nhau
Thời gian ME hòa tan (%)
Kết quả cho thấy: phức điều chế trong 15 và 30 phút khác nhau có ý nghĩa (p = 0,031
< 0,05), phức điều chế trong 30 và 45 phút khác nhau không có ý nghĩa (p = 0,07 < 0,05).
Vì vậy, thời gian điều chế được chọn là 30 phút để điều chế các phức cho quá trình nghiên cứu tiếp theo.
Ảnh hưởng của lượng dung môi
Các phức nghiền ướt tỉ lệ 1:2 với thời gian 30 phút được điều chế ở 3 mức dung môi lần lượt là 40, 50 và 60 % so với lượng nguyên liệu rắn Kết quả thử độ hòa tan được trình bày trong Bảng 3.6.
Bảng 3.6 Độ hòa tan của ME trong các phức nghiền ướt tỉ lệ 1:2 với lượng dung môi điều
chế khác nhau
Lượng Phần trăm ME hòa tan (%)
Kết quả cho thấy độ hòa tan của phức điều chế ở 3 mức dung môi lần lượt là 40, 50 và 60
% so với lượng nguyên liệu rắn khác nhau có ý nghĩa thống kê (p = 0,034 < 0,05) Phức điều chế với lượng dung môi là 40 % thể hiện độ hòa tan trội hơn so với hai phức còn lại.
Nâng cấp quy mô điều chế phức
Độ hòa tan của các phức ME-β-CD cỡ lô 3 kg được điều chế trên máy trộn Erweka LK5 được so sánh với các phức được điều chế bằng chày cối Kết quả được trình bày trong Bảng 3.7 và Hình 3.4
Kết quả cho thấy độ hòa tan của 3 lô phức ME-β-CD được điều chế bằng thiết bị (cỡ lô 3 kg/lô) khác nhau không có ý nghĩa (p = 0,069 > 0,05) Độ hòa tan trung bình 3 lô phức
Trang 8được điều chế bằng thiết bị và phức được điều chế bằng chày cối khác nhau không có ý nghĩa (p = 0,057 > 0,05) .
Bảng 3.6 Độ hòa tan của ME trong các phức ME-β-CD điều chế bằng thiết bị và phức
được điều chế bằng chày cối
Phức ME-β-CD ME hòa tan (%)
Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của ME trong các phức ME-β-CD được điều chế
bằng thiết bị và phức được điều chế bằng chày cối
4 KẾT LUẬN
Độ hòa tan của ME trong phức cao nhất khi điều chế phức bằng phương pháp nghiền ướt,
tỉ lệ mol của ME và β-CD là 1:2, dịch làm ẩm là nước và dung môi B với lượng bằng 40 %
so với nguyên liệu rắn, thời gian trộn ướt là 30 phút Sự tạo thành phức hợp được chứng minh bằng phân tích nhiệt vi sai và phân tích phổ hồng ngọai Phức hợp ME-β-CD cũng được điều chế trên máy trộn Erweka LK5 cỡ lô 3 kg có độ hòa tan không khác với phức được điều chế bằng chày cối.
Trang 9TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Abdoh A A., El-barghouthi M L., Zughul M B., Davies J E., Badwan A A (2007),
“Changes in the conformational structure, microscopic and macroscopic pKas of meloxicam on
complexation with natural and modified cyclodextrins”, Pharmazie, vol 62, no 1, pp 55-59.
2. Banerjee Rona, Chakraborty Hirak, Sarkar Munna (2004), “Host–Guest
Complexation of Oxicam NSAIDs with β-Cyclodextrin”, Biopolymers, Vol 75, pp 355–365.
3. Brewster Marcus E., Loftsson Thorsteinn (2007), “Cyclodextrins as pharmaceutical
solubilizers”, Advanced Drug Delivery Reviews, 59, pp 645–666.
4. Challa R., Ahuja A., Ali J., Khar R.K (2005), “Cyclodextrins in drug delivery: an
update review”, AAPS PharmSciTech , 6 (2) Article 43, pp 329-357.
5. Chinese Pharmacopoeia (2005), “Meloxicam”, Vol II, pp 507 – 508;
“Betacyclodextrin”, Vol II, pp 912 – 913.
6. European Pharmacopoeia 4 (2002), Vol I, pp 723-725.
7. Klein Sandra (2007), “Design and calibration of a dissolution test equipment”, “Selection of a dissolution test medium”, International regulatory workshop on bioequivalence and dissolution, Ho Chi Minh city.
8. Loftsson T., Brewster M.E., Masson M (2004), “Role of Cyclodextrins in Improving
Oral Drug Delivery”, Am J Drug Deliv, 2 (4), pp 261-275.
9. Loftsson Thorsteinn, Duchêne Dominique (2007), “Cyclodextrins and their
pharmaceutical applications”, International Journal of Pharmaceutics, 329, pp 1–11.
10. Naidu Buchi N., Chowdary K.P.R., Murthy K.V.R., Satyanarayana V., Hayman A.R., Becket G (2004), “Physicochemical characterization and dissolution properties of meloxicam–
cyclodextrin binary systems”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 35, pp 75–
86.
11. Nemutlu Emirhan, Kir Sedef (2004), “Validated Determination of Meloxicam in
Tablets by Using UV Spectrophotometry”, Hacettepe University, Journal of Faculty of Pharmacy, Volume 24, Number 1, pp 13-24.
12. Rawat S., Jain S K (2007), “Enhancement of intestinal adsorption of few COX-2
inhibitors through interaction with β-cyclodextrin”, Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, pp 529-534.
13. Shimpi Shyam, Chauhan Bhaskar, Shimpi Prajakta (2005), “Cyclodextrins:
application in different routes of drug administration”, Acta Pharm., 55, pp 139-156.
14. Stella Valentino J., Rao Venkatramana M., Zannou Erika A., Zia Vahid (2004),
“Mechanisms of drug release from cyclodextrin complexes”, Advanced Drug Delivery Reviews, 36, pp 3–16.
15 United States Pharmacopeia 30 (USP) (2007), U.S Pharmacopeial Convention, Inc.
Rockville, MD, CD-ROM.
Nghiên cứu điều chế viên nén chứa phức hợp meloxicam- β -cyclodextrin
Nguyễn Thị Thùy Linh, Huỳnh Văn Hóa
Khoa Dược, Đại học Y Dược Tp HCM
TĨM TẮT
Trang 10Meloxicam là thuốc kháng viêm non-steroid cĩ hoạt tính chống viêm khớp mạnh nhưng ít gây kích ứng dạ dày.Tuy nhiên, độ tan trong nước làm cho sinh khả dụng của thuốc này thấp Việc tạo phức hợp giữa meloxicam (ME) với β- cyclodextrin (β-CD) giúp cải thiện
độ tan của ME trong nước, cho phép từng phân tử họat chất phĩng thích vào niêm mạc dạ dày-ruột thay vì ở dạng tinh thể kém tan, nhờ vậy giúp xuất hiện sớm nồng độ thuốc trong huyết tương Đề tài nghiên cứu xây dựng cơng thức tối ưu để điều chế viên nén meloxicam 7,5 mg cĩ độ hịa tan cao từ phức hợp ME-β-CD Độ hịa tan của viên nghiên cứu tương đương với độ hịa tan của phức ME-β-CD nguyên liệu So sánh với biệt dược được ưa chuộng là viên Mobic 7,5 mg cho thấy viên nén nghiên cứu cĩ độ hịa tan cao hơn
SUMMARY
Nghiên cứu điều chế viên nén chứa phức hợp meloxicam- β -cyclodextrin
Nguyễn Thị Thùy Linh, Huỳnh Văn Hóa
Khoa Dược, Đại học Y Dược Tp HCM
1 MỞ ĐẦU