Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da

Bộ giáo dục đào tạo Bộ y tế Trường đại học dược hà nội Khương Thị Mai Lan Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Luận văn thạc sĩ dược học chuyên ngành : Công nghệ dược phẩm Bào chế Mã số : 60.73.01 Cán hướng dẫn khoa học TS Nguyễn Trần Linh Hà Nội - 2007 Bộ giáo dục đào tạo Bộ y tế Trường đại học dược hà nội Khương Thị Mai Lan Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Luận văn thạc sĩ dược học Hà Nội 2007 Lời cảm ơn Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: TS Nguyễn Trần Linh Người thầy tận tâm dìu dắt đường nghiên cứu khoa học, trực tiếp hướng dẫn tạo điều kiện cho hoàn thành luận văn Nhân đây, xin bày tỏ lòng biết ơn tới thầy cô, cán kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế tạo điều kiện giúp đỡ trình làm thực nghiệm môn Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban giám hiệu, Phòng sau đại học, toàn thể thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội dìu dắt tạo điều kiện cho suốt trình học tập Cuối xin ghi nhớ cảm ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp quan tâm, động viên, ủng hộ hoàn thành luận văn Hà Nội, ngày 20 tháng 12 năm 2007 Học viên Khương Thị Mai Lan CHỮ VIẾT TẮT BP 2005 : Bristish Pharmacopoeia 2005 (Dược điển Anh 2005) CT : Công thức Cs : Cộng DĐVN : Dược điển Việt Nam DMSO : Dimethyl sulfoxyd IPM : Isopropyl myristat Isp : Isopropanol HPLC : High Performance Liquid Chromatography (sắc ký lỏng hiệu cao) LHCT : Lão hóa cấp tốc MeOH : Methanol NaDC : Natri diclofenac NaLS : Natri laurylsulfat PG : Propylen glycol Spic : Diện tích pic USP 29 : United State Pharmacopoeia 29 (Dược điển Mĩ 29) VNT : Vi nhũ tương MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Đại cương vi nhũ tương 1.1.1 Định nghĩa vi nhũ tương 1.1.2 Ưu nhược điểm vi nhũ tương 1.1.3 Sự khác nhũ tương vi nhũ tương 1.1.4 Thành phần vi nhũ tương 1.1.5 Phương pháp bào chế vi nhũ tương 1.1.6 Giản đồ pha 1.1.7 Các yếu tố ảnh hưởng tới vi nhũ tương 1.1.8 Một số đặc tính vi nhũ tương tiêu đánh giá 10 1.2 Đại cương natri diclofenac 11 1.2.1 Công thức – tên khoa học 11 1.2.2 Tính chất 11 1.2.3 Định tính, định lượng 11 1.2.4 Độ ổn định 12 1.2.5 Hệ số phân bố 12 1.2.6 Dược động học 13 1.2.7 Tác dụng 13 1.2.8 Chỉ định 14 1.2.9 Tác dụng phụ 14 1.2.10 Chống định 14 1.2.11 Thận trọng lúc dùng 14 1.2.12 Liều lượng cách dùng 15 1.3 Một số nghiên cứu dạng bào chế vi nhũ tương dùng qua da 15 1.3.1 Các nghiên cứu diclofenac chất chống viêm phi steroid 15 1.3.2 Các nghiên cứu thuốc khác 20 22 Chương ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 22 2.1.1.Đối tượng 22 2.1.2 Nguyên liệu 22 2.1.3 Phương tiện nghiên cứu 22 2.2 Nội dung nghiên cứu 23 2.3 Phương pháp nghiên cứu 24 2.3.1 Phương pháp thiết kế thí nghiệm 24 2.3.2 Phương pháp bào chế vi nhũ tương 24 2.3.3 Phương pháp đánh giá số tiêu chất lượng vi nhũ tương 24 2.3.4 Tối ưu hóa cơng thức 27 2.3.5 Bước đầu xây dựng tiêu chuẩn chất lượng 27 2.3.6 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định 28 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 29 3.1 Kết nghiên cứu 29 3.1.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan diện tích pic nồng độ khảo sát 29 3.1.2 Thiết kế thí nghiệm đánh giá yếu tố ảnh hưởng đến khả giải phóng hoạt chất 30 3.1.3 Tối ưu hóa cơng thức 38 3.1.4 Bước đầu xây dựng tiêu chuẩn sở cho vi nhũ tương natri diclofenac 41 3.1.5 Bước đầu nghiên cứu độ ổn định vi nhữ tương natri diclofenac 45 3.2 Bàn luận 53 3.2.1.Vi nhũ tương natri diclofenac thành phần có cơng thức 53 3.2.2 Nghiên cứu khả giải phóng natri diclofenac in vitro qua màng cellulose acetat 55 3.2.3 Lựa chọn công thức tối ưu 57 3.2.4 Bước đầu xây dựng tiêu chuẩn chất lượng 57 3.2.5.Bước đầu nghiên cứu độ ổn định 58 Chương KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 59 4.1 Kết luận 59 4.2 Đề xuất 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Trang Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất dùng cho nghiên cứu 22 Bảng 3.2 Mối tương quan nồng độ natri dilofenac diện tích pic 29 Bảng 3.3 Ký hiệu mức thay đổi biến độc lập 31 Bảng 3.4 Ký hiệu yêu cầu biến phụ thuộc 32 Bảng 3.5 Thiết kế công thức thực nghiệm 32 Bảng 3.6 Kết giải phóng dược chất qua màng cellulose acetat 34 Bảng 3.7 Các thơng số q trình tối ưu hóa 38 Bảng 3.8 Thành phần công thức tối ưu vi nhũ tương natri diclofenac 38 Bảng 3.9 Dự đốn khả giải phóng dược chất công thức tối ưu 38 Bảng 3.10 Kết đánh giá số tiêu vật lí cơng thức tối ưu 39 Bảng 3.11 Kết giải phóng natri diclofenac qua màng 40 Bảng 3.12 Kết định lượng natri diclofenac mẫu tối ưu 41 Bảng 3.13 Các tiêu vật lí dự kiến 41 Bảng 3.14 Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp định lượng natri diclofenac mẫu vi nhũ tương 44 Bảng 3.15 Kết khảo sát độ phương pháp định lượng natri diclofenac mẫu vi nhũ tương 45 Bảng 3.16 Kết đánh giá số tiêu vật lí mẫu LHCT 46 Bảng 3.17 Kết giải phóng qua màng mẫu LHCT 50 Bảng 3.18 Kết định lượng natri diclofenac mẫu LHCT 51 DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1 Sơ đồ bào chế vi nhũ tương Hình 1.2 Giản đồ pha phối hợp hai chất diện hoạt Hình 1.3 Các loại cấu trúc vi nhũ tương thường gặp 10 Hình 2.4 Hệ thống giải phóng dược chất qua màng 23 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc diện tích píc nồng độ natri diclofenac 29 Hình 3.6 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng Tween 80 Span 80 tới % giải phóng natri diclofenac sau 4h 35 Hình 3.7 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng Isopropanol DMSO tới % giải phóng natri diclofenac sau 4h 36 Hình 3.8 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng dầu Crodamol nước tới % giải phóng natri diclofenac sau 4h 37 Hình 3.9 Đồ thị so sánh khả giải phóng natri diclofenac cơng thức tối ưu so với dự đoán 40 Hình 3.10 Sắc ký đồ natri diclofenac 43 Hình 3.11 Một số hình ảnh mẫu LHCT 49 Hình 3.12 Đồ thị so sánh khả giải phóng natri diclofenac số mẫu LHCT 51 Hình 3.13 Biểu đồ hàm lượng natri diclofenac sau khoảng thời gian LHCT 52 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện giới, nhóm thuốc chống viêm giảm đau khơng steroid nhóm thuốc lâu đời sử dụng nhiều Trong đó, diclofenac dược chất sử dụng rộng rãi tác dụng chống viêm, giảm đau tương đối mạnh sâu Nhiều dạng bào chế pellet, vi nang, dạng thuốc tác dụng kéo dài, dạng kem bơi ngồi da, gel áp dụng với dược chất mang lại hiệu cao điều trị Trong năm gần đây, với phát triển mạnh mẽ khoa học, công nghệ, công nghiệp bào chế dược phát triển cách nhanh chóng Rất nhiều dược chất đời, với phát triển dạng bào chế khơng giúp điều trị có hiệu mà khai thác tốt dược chất sử dụng từ lâu Vi nhũ tương dạng bào chế có nhiều ưu điểm so với dạng thuốc khác, nhiên Việt Nam nghiên cứu dạng bào chế giới ngày nhiều báo cáo khoa học dạng vi nhũ tương Việc ứng dụng vi nhũ tương với dược chất diclofenac hướng mới, hứa hẹn khai thác tốt dược chất điều trị thương mại, tiến tới tiền đề cho việc áp dụng vi nhũ tương vào dược chất khác Do thực đề tài “Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da” với mục tiêu sau: Bào chế vi nhũ tương natri diclofenac Đánh giá ảnh hưởng yếu tố công thức bào chế đến hình thành giải phóng hoạt chất từ vi nhũ tương tìm cơng thức bào chế có khả giải phóng dược chất tốt Bước đầu nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn chất lượng đánh giá độ ổn định vi nhũ tương natri diclofenac 51 Hàm lượng NaDC (%) 40 35 30 25 20 15 10 0 0.5 Ban đầu 1.5 LHCT tháng 2.5 3.5 LHCT th¸ng 4.5 thêi gian (h) LHCT th¸ng Hình 3.12 Đồ thị so sánh khả giải phóng NaDC số mẫu LHCT Nhận xét: Mức độ giải phóng natri diclofenac từ vi nhũ tương không thay đổi sau khoảng thời gian bảo quản, nhiên để thu kết xác cần phải đánh giá thêm khoảng thời gian dài 3.1.5.3 Định lượng Bảng 3.18 Kết định lượng NaDC mẫu LHCT Mẫu đánh giá Lần Lần Lần (%) (%) Mẫu ban đầu 101,46 LHCT tuần SD (%) Trung bình (%) RSD (%) 102,06 101,26 101,59 0,416 0,409 101,44 100,98 102,05 101,49 0,536 0,529 LHCT tuần 101,13 100,74 101,51 101,12 0,385 0,380 LHCT tuần 100,77 100,83 102,00 101,20 0,693 0,685 52 LHCT tháng 100,30 100,90 101,31 100,83 0,508 0,504 LHCT 1,5 tháng 100,40 100,89 100,56 100,62 0,250 0,248 LHCT tháng 100,93 101,00 100,23 100,72 0,440 0,437 LHCT 2,5 tháng 100,43 100,34 99,97 100,25 0,244 0,243 LHCT tháng 99,56 99,10 100,23 99,63 0,568 0,570 Hàm lượng NaDC (%) 102 100 98 96 94 92 90 Ban đầu tuần tuần tuần tháng 1,5 tháng tháng 2,5 th¸ng th¸ng MÉu LHCT Hình 3.13 Biểu đồ hàm lượng NaDC sau khoảng thời gian LHCT Nhận xét: Hàm lượng NaDC tương đối ổn định, có giảm nhẹ sau tháng bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc kết nằm khoảng sai số thực nghiệm 53 3.2 Bàn luận 3.2.1 Vi nhũ tương natri diclofenac thành phần có cơng thức • Thành phần công thức - Pha dầu: Dầu crodamol - Chất diện hoạt: Tween 80, Span 80 - Chất đồng diện hoạt: isopropanol - Chất tăng hấp thu: Dimethyl sulfoxyd - Nước Natri diclofenac chất tan nước, có độ tan thay đổi theo pH mơi trường, natri diclofenac dễ bị thủy phân oxy hóa dẫn tới phân hủy dược chất Vì chúng tơi nghiên cứu bào chế natri diclofenac dùng ngồi dạng vi nhũ tương nhằm bảo vệ dược chất tránh tác động yếu tố ngoại cảnh cải thiện khả hấp thu qua da dược chất Với độ tan nước thấp mg/ml, để pha chế nồng độ 1% mà lượng nước công thức chiếm khoảng – 10%, Tween 80 lựa chọn sử dụng, Tween 80 chất diện hoạt thân nước không sử dụng để phối hợp với Span 80 làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha mà góp phần làm tăng độ tan natri diclofenac đáng kể pha nước, thực nghiệm cho thấy NaDC phân tán pha nước với có mặt Tween 80 hòa tan nhanh dễ dàng Ngoài Tween 80, số chất diện hoạt thân nước khác sử dụng công thức VNT NaDC như: natri lauryl sulfat [8], Brij 58 [22], PEG 40 stearat [35] Để tăng cường khả nhũ hóa cho hệ phối hợp chất diện hoạt với cần thiết Span 80 chất diện hoạt thân dầu đóng vai trò định đến việc hình thành dạng VNT N/D, phối hợp pha nước vào pha dầu Span 80 tiến tới chia nhỏ, bao lấy giọt nước phân tán chúng 54 pha dầu, nhiên sử dụng Span 80 lớn làm tăng độ nhớt VNT ảnh hưởng đến khả giải phóng hoạt chất khỏi tá dược Isopropanol sử dụng đóng vai trò chất đồng diện hoạt, định đến việc hình thành vi nhũ tương có khả phân chia pha phân tán thành hạt siêu nhỏ, nhiên Isp nên sử dụng tỷ lệ định, sử dụng nhiều làm tăng kích thước giọt, tăng khối lượng pha nước dẫn đến đảo pha phá hủy hệ thống Để tăng hấp thu dược chất qua da chúng tơi sử dụng DMSO loại dung mơi có khả làm giảm tính đối kháng da hòa tan lipid da, làm thay đổi cấu trúc lipoprotein làm tăng trình hydrat hóa da, làm cho lớp biểu bì da trở nên xốp giúp dược chất thấm qua dễ dàng hơn, ngồi DMSO số dung mơi khác sử dụng: DMF, PG, PEG 400 nhiên việc lựa chọn chất tăng hấp thu cho công thức bào chế phụ thuộc nhiều vào thành phần khác có cơng thức cho phối hợp chúng đem lại hiệu cao Theo Gulten Kantarci Cs nghiên cứu khả thấm natri diclofenac từ công thức VNT qua da thỏ [22] cho thấy rằng: Đối với VNT sử dụng isopropanol làm chất đồng diện hoạt phối hợp với chất tăng hấp thu propylen glycol (PG) hiệu phối hợp với DMSO Ngược lại, VNT sử dụng chất đồng diện hoạt propanol phối hợp với chất tăng hấp thu DMSO tốt phối hợp với PG Trong nghiên cứu chúng tôi, thời gian có hạn nên chưa có điều kiện nghiên cứu so sánh kiểm chứng chất tăng hấp thu PG Cũng với nghiên cứu này, Dương Nhật Quang Đặng Thị Hiền xây dựng thành công hai công thức VNT natri diclofenac với pha dầu dầu đậu tương, có sử dụng hai cặp chất diện hoạt NaLS/Span 80 (CT 1) Tween 80/Span 80 (CT ) Tỷ lệ NaDC giải phóng qua da thỏ công thức sau 11,4%, tỷ lệ NaDC giải phóng qua màng polysulfon cơng 55 thức sau 20,9% Trong nghiên cứu mình, chúng tơi sử dụng dầu Crodamol phối hợp với cặp chất diện hoạt Tween 80/Span 80 cho tỷ lệ NaDC giải phóng qua màng cellulose acetat sau 34,5% Từ kết gợi ý cho phải dầu Crodamol loại dầu thích hợp cho việc nghiên cứu xây dựng cơng thức VNT natri diclofenac Tuy nhiên để có kết luận xác cần phải khảo sát giải phóng loại màng tiến hành điều kiện • Các cơng thức VNT thiết kế Cùng với hỗ trợ phần mềm MODDE 5.0 pha chế thành công 17 công thức VNT natri diclofenac, nhiên thử khả giải phóng qua màng cellulose acetat cho kết khác Các công thức 18*, 19*, 20* công thức khơng có có mặt chất đồng diện hoạt cho tỷ lệ giải phóng dược chất thấp điều khơng có chất đồng diện hoạt kích thước giọt vi nhũ tương lớn, mặt khác tỷ lệ pha dầu công thức cao hẳn so với công thức khác, làm tăng độ nhớt ngăn cản trình khuếch tán dược chất khỏi hệ Các cơng thức 2, 9, 13, 14 công thức cho tỷ lệ giải phóng dược chất cao, nhìn vào thành phần công thức nhận thấy tỷ lệ Tween 80 : Span 80 : Crodamol ≈ 1:1:1 có tỷ lệ chất tăng hấp thu cao (≈ 10%) tỷ lệ nước thấp (≈ 5%) phải tỷ lệ thích hợp cho cơng thức giải phóng hoạt chất tốt, nhiên với số liệu chưa đủ lớn nên chúng tơi chưa tìm quy luật phù hợp, để có dự đốn xác cần có nhiều nghiên cứu thêm 3.2.2 Nghiên cứu khả giải phóng natri diclofenac in vitro qua màng cellulose acetat Natri diclofenac chất chống viêm, giảm đau sử dụng phổ biến, có nhiều dạng bào chế cho dược chất 56 nghiên cứu sản xuất Dạng bào chế dùng ngồi da natri diclofenac nói riêng chất giảm đau, chống viêm phi steroid nói chung nghiên cứu nhằm làm giảm tác dụng phụ kích ứng chỗ đường tiêu hóa tránh chuyển hóa qua gan lần đầu Tuy nhiên để thuốc phát huy tác dụng điều trị, trước hết dược chất phải giải phóng khỏi tá dược, từ thấm qua da hấp thu vào hệ thống tuần hồn chung Q trình thấm dược chất qua da chủ yếu theo chế khuếch tán thụ động bị ảnh hưởng lớn q trình giải phóng dược chất khỏi tá dược Mức độ giải phóng nhiều tạo điều kiện thuận lợi cho trình hấp thu vào tuần hồn Tuy nhiên, tùy thuộc vào mục đích điều trị (tác dụng nhanh hay chậm) mà yêu cầu mức độ giải phóng khác Vì vậy, việc đánh giá khả giải phóng in vitro cần thiết để định hướng chọn cơng thức có mức độ giải phóng phù hợp với yêu cầu dạng bào chế Trong nghiên cứu sử dụng màng giải phóng màng cellulose acetat, màng tổng hợp có cấu trúc khác hẳn với màng sinh học (màng phospholipid kép) mức độ thấm dược chất qua màng cellulose acetat có mối tương quan định đến khả giải phóng dược chất khỏi tá dược Một số nghiên cứu thử nghiệm giải phóng dược chất natri diclofenac qua màng sinh học da động vật: Da thỏ, da lợn, da chuột chưa có nghiên cứu chứng minh ngoại suy kết da người Mặt khác, nghiên cứu khả thấm diclofenac qua da động vật khác cho kết khác Trong nghiên cứu Amnon C Sintov Cs cho thấy tốc độ thấm natri diclofenac qua da chuột nhắt 53,35 ± 8,19 µg.cm-2.h-1, chuột nhắt cạo lơng 31,70 ± 3,83 µg.cm-2.h-1, chuột cống 31,66 ± 4,45 µg.cm-2 h-1, chuột lang cạo lơng 22,89 ± 6,23 µg.cm-2.h-1 da lợn 2,06 ± 0,08 µg.cm-2.h-1 [35] nghiên cứu lượng natri 57 diclofenac thấm qua màng cellulose acetat 162 ± 1,41 µg.cm-2.h-1, nhiên để so sánh cách xác cần nghiên cứu công thức bào chế tiến hành điều kiện Như thử nghiệm giải phóng qua màng cellulose acetat khơng phản ánh xác mức độ hấp thu dược chất natri diclofenac qua da người giúp định hướng lựa chọn công thức tối ưu cho khả giải phóng dược chất cao 3.2.3 Lựa chọn cơng thức tối ưu Với hỗ trợ phần mềm INFORM 3.2 dựa nguyên tắc mạng neuron nhân tạo, từ số liệu thực nghiệm thu phần mềm xử lí tìm cơng thức tối ưu đạt yêu cầu tốt giới hạn mong muốn người làm thí nghiệm So sánh kết thực nghiệm cơng thức tối ưu với dự đốn phần mềm cho thấy kết thực tế khơng hồn tồn giống xác với dự đốn nhìn vào đồ thị hình 3.9 ta thấy có tương quan tuyến tính định hai tập hợp giá trị, kết sai số gặp phải q trình làm thực nghiệm mà chúng tơi chưa kiểm sốt hết So với cơng thức thực nghiệm khác, công thức tối ưu cho tỷ lệ giải phóng dược chất cao nên cơng thức lựa chọn để tiếp tục nghiên cứu 3.2.4 Bước đầu xây dựng tiêu chuẩn chất lượng Trong phạm vi đề tài, vào kết nghiên cứu thực nghiệm, bước đầu đề xuất số tiêu chuẩn cho vi nhũ tương natri diclofenac (là dạng bào chế mà chưa có tiêu chuẩn thức để đánh giá) Đối với phương pháp định lượng natri diclofenac vi nhũ tương: Dựa tiêu chuẩn định lượng natri diclofenac gel dược điển BP 2005, 58 thay đổi số thông số cho phù hợp dạng bào chế điều kiện tiến hành, thay đổi tỷ lệ pha động MeOH : Đệm phosphat 2,5 từ tỷ lệ 66 : 34 sang tỷ lệ 75 : 25 nhằm rút ngắn thời gian phân tích để nâng cao hiệu suất làm việc thiết bị Thay đổi dung môi pha mẫu pha động sang isopropanol isp vừa dễ dàng hòa tan vi nhũ tương vừa độc hại cho người làm thực nghiệm Phương pháp thẩm định với tiêu: Độ tuyến tính, độ xác, độ cho thấy phương pháp hoàn toàn tin cậy 3.2.5 Bước đầu nghiên cứu độ ổn định Để có kết nghiên cứu tính ổn định dược chất bảo quản điều kiện bình thường cần phải theo dõi thời gian dài Vì chúng tơi sử dụng phương pháp lão hóa cấp tốc để bước đầu nghiên cứu độ ổn định natri diclofenac thời gian tháng Từ kết nghiên cứu cho thấy tiêu vật lí, khả giải phóng dược chất hàm lượng hoạt chất giữ tính ổn định so với bào chế Mặc dù natri diclofenac dược chất dễ bị thủy phân oxy hóa bào chế dạng vi nhũ tương dược chất bảo vệ, pha dầu cơng thức có vai trò lớp áo bao bọc xung quanh bảo vệ cho dược chất tránh tác động nhiệt ẩm Đồng thời vi nhũ tương dạng bào chế mà kích thước tiểu phân pha nội đạt tới siêu nhỏ nên đảm bảo phân tán đồng bền vững pha ngoại khơng bị tách lớp thời gian bảo quản dài trí bền vững với tác động lực ly tâm 59 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 Kết luận Sau thời gian thực đề tài “Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da” xin rút số kết luận sau: Bào chế thành công vi nhũ tương natri diclofenac với cặp chất diện hoạt Tween 80 Span 80, chất đồng diện hoạt isopropanol, chất tăng hấp thu dimethyl sulfoxyd dầu Crodamol Đánh giá ảnh hưởng thành phần tới khả giải phóng dược chất qua màng cellulose acetat: Tween 80, isopropanol, DMSO công thức tăng làm tăng khả giải phóng dược chất qua màng cellulose acetat Span 80, dầu Crodamol làm giảm lượng dược chất giải phóng qua màng, lượng nước cơng thức ảnh hưởng khơng đáng kể tới khả giải phóng hoạt chất Tuy nhiên, thành phần công thức tăng hay giảm nhiều mà phải phụ thuộc vào thành phần khác vi nhũ tương hình thành Cấu trúc vi nhũ tương tạo ảnh hưởng đến khả giải phóng hoạt chất hệ Xây dựng công thức vi nhũ tương cho khả giải phóng dược chất cao Natri diclofenac : 1,0 % Tween 80 : 22,2 % Span 80 : 21,4 % Isopropanol : 16,0 % DMSO : 11,2 % Nước cất : 5,2 % Dầu crodamol : 23,0 % 60 Bước đầu xây dựng tiêu chuẩn sở cho vi nhũ tương natri diclofenac điều kiện trang thiết bị phòng thí nghiệm có Bước đầu nghiên cứu độ ổn định vi nhũ tương natri diclofenac điều kiện lão hóa cấp tốc thời gian tháng Sau thời gian nghiên cứu, thấy tiêu vật lý, khả giải phóng dược chất qua màng hàm lượng dược chất vi nhũ tương tương đối ổn định, nhiên để có kết luận xác đầy đủ cần có thêm thời gian nghiên cứu 4.2 Đề xuất - Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định vi nhũ tương natri diclofenac điều kiện thường điều kiện khắc nghiệt khác để có kết hoàn chỉnh độ ổn định dược chất natri diclofenac dạng bào chế vi nhũ tương - Tiến hành nghiên cứu thử tác dụng chống viêm in vivo mơ hình gây viêm thực nghiệm chuột so sánh với số dạng bào chế da khác lưu hành phổ biến thị trường TÀI LIỆU THAM KHẢO I Tài liệu tiếng việt Bộ môn Bào chế (2004), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc - tập1, Nhà xuất Y học, trang 248 – 256 Bộ y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, trang 371 – 374 Bộ y tế (2003), Dược điển Việt Nam III, Nhà xuất Y học, trang 97 Đặng Văn Giáp (2002), Thiết kế tối ưu hóa cơng thức quy trình, Nhà xuất Y học Đặng Thị Hiền (2007), Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da, Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ khoá 2002 – 2007, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Trần Linh (2004), Một số phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hoá ứng dụng bào chế, Chuyên đề chuyên sâu nghiên cứu sinh Trần Quang Lục (2000), Nghiên cứu kỹ thuật sản xuất viên nén diclofenac bao tan ruột, Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Dương Nhật Quang (2006), Nghiên cứu bào chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da, Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ khoá 2001 – 2006, Trường Đại học Dược Hà Nội II Tài liệu tiếng Anh Pieter van der Bijl, Ianda Viljoen (2003), “Transmucosal permeation of topically applied diclofenac and piroxicam”, The Journal of Applied Research, Vol 3, p 505 – 511 10 Carmen Gonalez Blanco, Licesio J Rodriguez, and M Mercedes Velazquez (1999), “Effect of the solvent on the water properties of water/oil microemulsions” Journal of Colloid and Interface Science, 211, p 380-386 11 British Pharmacopoeia (2005), 3, p 2407 - 2408 12 Huabing Chen, Xueling Chang, Danrong Du, Jin Li, Huibi Xu, Xiangliang Yang (2006), “Microemulsion- based hydrogel formulation of ibuprofen for topical delivery”, International Journal of Pharmaceutics, 315, p 52- 58 13 Huabing Chen, Xueling Chang, Ting Weng, Xhiaozhi Zhao, Zhonghong Gao, Yajiang Yang, Huibi Xu, Xiangliang Yang (2004), “A study of microemulsion systems for transdermal delivery of triptolide”, Journal of Controlled Release, 98, p 427-436 14 J.A Corderco, L Alarcon, E Escribano, R Obach and J Domenech (1996), “A comparative study of the transdermal penetration of a series of Nonsteroid Antiinflammatiry Drug”, Journal of Pharmaceutical Sciences – Vol.86, p.503 – 508 15 Ljiljana Djordjevic, Marija Primorac, Mirjara Stupar (2005) “In vitro release of diclofenac diethylamine from caprylocaproyl macrogolglycerides based microemulsions” International Journal of Pharmaceutics, 296, p 73-79 16 Gillian M Eceleston, “Emulsions and microemulsions”, Encyclopodia of Pharmaceutical Technology, Vol 2, p 1080-1083 17 Elvira Escribano, Ana Cristina Calpera, Josep Queralt, Rossend Obach, Jose Domenech (2003); “Assessment of diclofenac permeation with different formulations : anti-inflammatory study of a selected formula” European Journal of Pharmaceutical Sciences, 19, p 203-210 18 P K Ghosh, R S R Murthy (2006), “Microemulsions: a potential drug delivery system”, Current Drug Delivery, 3, p 167-180 19 Rong Guo, Xun Wei, Jiang qing Liu, Weiya Liu (2006), “Investigations of capacitance for sodium dicetyl sulfate/ benzyl alcohol/water microemulsion”, Colloids and surfaces A: Physicochem Eng Aspects, 277, p 59-62 20 K R Jadhav, I M Shaikh, K W Ambade and V J Kadam (2006), “Applications of microemulsion based drug delivery system”, Current Drug Delivery, 3, p 267-273 21 Saunders James C.J, Davis Henry I, Coetzee Linda, Botha Susan, Kruger Ansie E (1999), “A novel skin penetration enhancer: Evaluation by membrane diffusion and confocal microscope”, Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2, p 99-107 22 Gulten Khantarce, Isik Ozguney, Hatice Y Karasulu, Tamer Guneri, Gulc-in Bas-demir (2005), “In Vitro permeation of diclofenac sodium from novel microemulsion formulation through rabbit skin”, Drug Development Research, 65, p 17-25 23 Katrin Kriwet, Christel C, Miiller- Goymann (1995), “Diclofenac release from phospholipid drug systems and permeation through excised human stratum corneum”, International Journal of Pharmaceutics, 125, pp 231-242 24 Promod Kriwet, K L Mittal, “Handbook of microemulsion science and technology”, Marcel Dekker, Inc New York, p 13-27 25 M.Jayne Laurence, Ganeth D Rees (2000), “Microemulsion- based media as novel drug delivery systems”, Advanced Drug Delivery Reviews, 45, p 89-121 26 Ping Li, Anasuya Ghosh, Robert F Wagner, Steve Krill, Yatindra M Joshi, Abu T M Serajuddin (2005), “Effect of combined use of nonionic surfactant on formation of oil-in-water microemulsions”, International Journal of Pharmaceutics, 288, p 27-34 27 Xingfu Li, Hironobu Kunieda (2003), “Catanionic surfactants: microemulsion formation and solubilization”, Current Opinion in Colloid and Interface Science, 8, p 327-336 28 Walter Lund (1994), The pharmaceutical – Codex – Principles and practice of pharmaceutics – twelve edition, Pharmaceutical press p 835 - 838 29 Martindale - The extra pharmacopoeia (1993), 30th Edition, The Pharmaceutical Press 30 Zhinan Mei, Huabing Chen, Ting Weng, Yajiang Yang, Xiangliang Yang (2003), “Solid lipid nanoparticle and microemulsion for topical delivery of triptolide”, Europian Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 56, p 189 - 196 31 Indranil Nandi, Mohammad Bari, Hemant Joshi (2003), “Study of isopropyl myristate microemulsion systems containing cyclodextrins to improve the solubility of model hydrophobic drugs”, AAPS PharmSciTech, 4, Article 10 32 Elena Peira, Paola Scolari, Maria Rosa Gasco (2001), “Transdermal permeation of apomorphine through hairless mouse skin from microemulsions”, International Journal of Pharmaceutics, 226, p 47-51 33 S Peltola, P Saarinen-Savolainen, J Kiesvaara, T M Suhonen, A Urtti (2003), “Microemulsions for topical delivery of estradiol”, International Journal of Pharmaceutics, 254, p 99-107 34 Yun-Seok Rhee, Jung-Gyo Choi, Eun-Seok Park, Sang-Cheol Chi (2001), “Transdermal delivery of ketoprofen using microemulsions” International Journal of Pharmaceutics, 288, p 161-170 35 Ammon C Sintov, Shafir Botner (2006), “ Transdermal drug delivery using microemulsion and aqueuos systems: Influence of skin storage conditions on the in vitro permeability of diclofenac from aqueous vehicle systems” International Journal of Pharmaceutics, 311, p 55-62 36 Vidal (2006), CD – ROM Version 37 Yue Yuan, San-ming Li, Feng-kui Mo, Da-fang Zhong (2006), “Investigation of microemulsion system for transdermal delivery of meloxicam”, International Journal of Pharmaceutics, 321, p 117-123 38 Zabka, M – Skoviera, F (2003), “Microemulsions as vehicles for transdermal permeation of drugs”, Acta Facultatis Pharmaceuticae Universitatis Comenianae, 50, p 147-155 ... Dương Nhật Quang với đề tài Nghiên cứu bào chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da [8] bào chế thử vi nhũ tương natri diclofenac với công thức bào chế bao gồm thành phần: natri diclofenac, ... tiền đề cho vi c áp dụng vi nhũ tương vào dược chất khác Do thực đề tài Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da với mục tiêu sau: Bào chế vi nhũ tương natri diclofenac Đánh... khác nhũ tương vi nhũ tương Một số đặc điểm khác nhũ tương vi nhũ tương để phân biệt hai dạng bào chế này: - Vi nhũ tương có nhiệt động học tương đối ổn định nhũ tương nhiều Do đó, vi nhũ tương