Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da

Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da

Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da T VN Hin trờn th gii, nhúm thuc chng viờm gim au khụng steroid l mt nhng nhúm thuc lõu i v c s dng nhiu nht Trong ú, diclofenac l mt dc cht c s dng rng rói tỏc dng chng viờm, gim au tng i mnh v sõu Nhiu dng bo ch mi nh pellet, vi nang, dng thuc tỏc dng kộo di, dng kem bụi ngoi da, gel ó c ỏp dng vi dc cht ny v ó mang li hiu qu cao iu tr Trong nhng nm gn õy, vi s phỏt trin mnh m ca khoa hc, cụng ngh, cụng nghip bo ch dc cng phỏt trin mt cỏch nhanh chúng Rt nhiu cỏc dc cht mi i, cựng vi s phỏt trin ca cỏc dng bo ch mi khụng nhng giỳp iu tr cú hiu qu m cũn khai thỏc tt nhng dc cht ó c s dng t lõu Vi nh tng l mt dng bo ch mi cú nhiu u im so vi cỏc dng thuc khỏc, nhiờn Vit Nam hin hu nh rt ớt nghiờn cu v dng bo ch mi ny mc dự trờn th gii ngy cng nhiu cỏc bỏo cỏo khoa hc v dng vi nh tng Vic ng dng vi nh tng vi dc cht diclofenac l mt hng i mi, hn s khai thỏc tt hn na dc cht ny iu tr cng nh thng mi, tin ti l tin cho vic ỏp dng vi nh tng vo cỏc dc cht khỏc Do vy chỳng tụi thc hin ti Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da vi mc tiờu sau: Bo ch c vi nh tng natri diclofenac ỏnh giỏ c nh hng ca cỏc yu t cụng thc bo ch n s hỡnh thnh v gii phúng hot cht t vi nh tng v tỡm cụng thc bo ch cú kh nng gii phúng dc cht tt Bc u nghiờn cu xõy dng tiờu chun cht lng v ỏnh giỏ n nh ca vi nh tng natri diclofenac Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da CHNG TNG QUAN 1.1 i cng v vi nh tng 1.1.1 nh ngha v vi nh tng Vi nh tng c khỏm phỏ khỏ sm, t nhng nm 40 ca th k XX, hai nh khoa hc Hoar v Schuman sau hai ụng tỡnh c hũa nh tng sa vo hexanol T ú n ó cú rt nhiu nghiờn cu v vi nh tng, cú rt nhiu nh ngha c a tin cho vic nghiờn cu dng bo ch ny [25] Theo Danielsson v Lindman vi nh tng cú th c nh ngha nh sau: Vi nh tng l h phõn tỏn vi d th, gm pha du v pha nc phõn tỏn ng nht vo v c n nh bi phõn t cỏc cht din hot trờn b mt phõn cỏch hai pha, cú tớnh ng hng v mt quang hc, n nh v mt nhit ng hc ging mt dung dch lng Nh vy thnh phn ca vi nh tng cú hai pha du v nc, cú cỏc cht din hot úng vai trũ tỏc nhõn hỡnh thnh v n nh vi nh tng bng cỏch gim sc cng b mt phõn cỏch hai pha nh ngha ny cng yờu cu vi nh tng cú tớnh n nh v mt dc ng hc (bn v khụng b phõn lp), ng hng v mt quang hc (tc l sut hoc m, ỏnh sỏng cú th i qua d dng) 1.1.2 u nhc im ca vi nh tng u im: - H vi nh tng lm tng kh nng hũa tan ca dc cht h, c bit vi dc cht ớt tan nc, ú lm tng sinh kh dng ca thuc, c bit l cỏc dng thuc khỏc cú cựng ớch tỏc dng Vỡ vy vi nh tng cú th ỏp dng vo mt s dng bo ch c nh viờn nang, thuc dựng ngoi da Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da - Cht din hot v cht ng din hot VNT cú th lm gim tớnh i khỏng ca hng ro khuch tỏn ca biu bỡ bi hot tớnh tng tớnh thm ca chỳng ú dc cht thm qua da d dng hn [34] - Cú kh nng bo v dc cht cao, c bit vi cỏc dc cht d b phõn hy [16] - Hỡnh thc vi nh tng trong, p hn so vi nh tng - L dng thuc cú n nh v nhit ng hc cao, bn vng, khụng b phõn lp sau thi gian bo qun di - Cú th dựng vi nh tng bo ch cỏc thuc cú tỏc dng kộo di - K thut bo ch n gin Nhc im: - Vic xỏc nh t l cỏc thnh phn cụng thc to thnh vi nh tng l rt khú khn - Giỏ thnh cao - S dng lng cht din hot khỏ cao so vi bỡnh thng 1.1.3 S khỏc gia nh tng v vi nh tng Mt s c im khỏc c bn gia nh tng v vi nh tng cú th phõn bit hai dng bo ch ny: - Vi nh tng cú nhit ng hc tng i n nh cũn nh tng thỡ kộm hn nhiu Do ú, vi nh tng cú th lõu m khụng b phõn lp cũn nh tng thng khụng bn, d b phõn lp Tuy nhiờn ngy cú nhiu loi nh tng thng ỏp dng cụng ngh tt cú th bn lõu m khụng b tỏch lp - V mt hỡnh thc, vi nh tng trong, ỏnh sỏng cú th i qua d dng, nh tng c hn nhiu so vi vi nh tng Vỡ kớch thc tiu phõn ca vi nh tng khong 10 nm - 140 nm cũn nh tng thụng thng cú kớch thc tiu phõn khong 100 - 600 nm [16] - Vi nh tng bo ch mt cỏch khỏ n gin, cũn nh tng cn cú lc phõn tỏn to thnh [25] Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da 1.1.4 Thnh phn ca vi nh tng Thnh phn c bn ca vi nh tng bao gm: - Pha du: Gm nhng cht lng khụng phõn cc nh du lc, du u tng, du hng dng, isopropyl myristat, triglycerid mch cacbon trung bỡnh, acid oleic v cỏc cht hũa tan hay ng tan vo chỳng nh menthol, terpen, tinh du - Pha nc: Gm nhng cht lng phõn cc hay dựng bo ch nh: nc, ethanol, propyle glycol v cỏc cht d hũa tan hay ng tan vo chỳng - Cht din hot: L cỏc cht cú kh nng lm gim sc cng b mt pha, qua ú giỳp hỡnh thnh vi nh tng Mt s cht din hot hay dựng bo ch nh natri lauryl sulfat, polyoxyethylen oleyl ether (Brij 97), Cremophor EL [1] - Cht ng din hot: L thnh phn cho thờm vo cụng thc, cú vai trũ quan trng vic hỡnh thnh vi nh tng Mt s cht ng din hot hay dựng nh isopropanol, n-propanol, alcol benzylic, glyceryl caprylat, tetraglycol Ngoi ra, vi nh tng cũn cú thờm mt s thnh phn khỏc nh cht tng hp thu, cht to mựi, cht bo qun 1.1.5 Phng phỏp bo ch vi nh tng Vi nh tng cú phng phỏp bo ch n gin c th hin s hỡnh 1.1 Phi hp cỏc cht thuc pha nc vi nhau, phi hp cỏc cht din hot tan nc Phi hp cỏc cht thuc pha du vi nhau, phi hp cỏc cht din hot tan du Cht ng din hot + Khuy nh Vi nh tng Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da Hỡnh 1.1 S bo ch vi nh tng Tuy nhiờn vi nh tng l h cú kh nng t nh húa vỡ vy trỡnh t phi hp cỏc cht hu nh khụng nh hng ti s hỡnh thnh ca h nhng ụi li nh hng n thi gian hỡnh thnh H Chen v Cs quỏ trỡnh bo ch VNT triptolid ó thy rng phi hp cht din hot Tween 80 vo hn hp pha du (acid oleic) v cht ng din hot (propylen glycol) ri thờm dn nc vo thỡ phi mt - 3h mi thu c vi nh tng trong, cũn hũa Tween80 vo nc ri mi phi hp vo hn hp acid oleic v propylen glycol thỡ vi nh tng hỡnh thnh rt nhanh nhng c hai trng hp thỡ cỏc c tớnh pha u nh ng thi nghiờn cu ny, cỏc tỏc gi cng chng minh rng propylen glycol hũa tan pha du hoc pha nc sau ú phi hp vi pha cũn li thỡ thi gian hỡnh thnh cng nh c tớnh lý húa ca VNT khụng thay i [13] 1.1.6 Gin pha Gin pha l phng tin thng c dựng nghiờn cu vi nh tng tỡm vựng cú cu trỳc khỏc nh vựng to vi nh tng (D/N, N/D), vựng to nh tng Gin pha ba thnh phn cú hỡnh tam giỏc, mi nh ng vi cỏc thnh phn du, nc, cht din hot vi lng tng ng 100% cụng thc Trong trng hp cụng thc cú nhiu hn thnh phn thỡ mt nh ca gin pha s gm hai thnh phn nh cht din hot/ng din hot, nc/hot cht vi cỏc t l xỏc nh [18], [25] Ping Li, Anasuya Ghosh v Cs ó nghiờn cu tỏc ng ca vic s dng phi hp hai cht din hot khụng ion húa trờn cỏc c tớnh ca vi nh Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da tng Gin pha c s dng vi pha du l Capmul PG8, hai cht din hot khụng ion húa l Tween 20 v Cremophor EL, nc So sỏnh vựng to vi nh tng trờn gin pha cho thy din tớch vựng vi nh tng gin pha cú phi hp hai cht din hot tng lờn rt nhiu so vi s dng n cht din hot Thi gian hỡnh thnh vi nh tng v kớch thc tiu phõn gim phi hp hai cht din hot [26] (1 : 1) Hỡnh 1.2 Gin pha phi hp hai cht din hot 1.1.7 Cỏc yu t nh hng ti vi nh tng Vi nh tng c hỡnh thnh mt cỏch d dng phi hp hai pha du v nc li vi S hỡnh thnh ca vi nh tng cú c l s ng khụng ngng ca cỏc pha, ú úng vai trũ quyt nh l hot ng ca cỏc phõn t cht din hot cng nh cht ng din hot Loi pha du, pha nc, loi cht din hot, t l cỏc thnh phn, nhit cng l yu t nh hng ti s hỡnh thnh ca vi nh tng 1.1.7.1 Cht din hot L nhng cht cú kh nng lm gim nng lng b mt gia hai pha nh tng [1] Trong cụng thc vi nh tng, t l cỏc cht din hot khỏ cao so vi nh tng thụng thng Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da Mt cht din hot in hỡnh l nhng hp cht lng thõn, tc l cht phõn t cú cha nhng nhúm thõn nc v thõn du (u phõn cc v u khụng phõn cc) Phn thõn nc ca cht din hot cú mụ men lng cc tnh in v thng c cu to bi cỏc nhúm carboxy COO-, sulfit SO32- Phn thõn du thng l gc hydrocacbon khụng cú mụ men lng cc rừ rng vỡ vy nú cú bn cht gn ging mụi trng khụng hoc ớt phõn cc Ch cú cht din hot m phõn t cú hai thnh phn ny khụng cõn bng mi cú th lm gim nng lng t b mt pha, t ú lm gim sc cng b mt phõn cỏch pha Khi cho cht din hot vo hn hp pha nc v pha du, phõn t cht din hot s t sp xp trờn b mt hai pha, to thnh cu trỳc t liờn kt nh micell hỡnh cu, micell dng hỡnh ng, dng bn mng, micell o [25] S phi hp cht din hot hay c s dng bo ch vi nh tng to c vi nh tng cú kớch thc phõn t rt nh, tng hm lng dc cht cụng thc v tng n nh vt lớ iu ny giỳp cho vic ng dng vi nh tng lm h phõn phi thuc cho cỏc cht khú tan nc [26] S phi hp ny, c bit gia cht din hot ion húa v khụng ion húa thng cú hiu qu vic tng din tớch vựng to vi nh tng [18], [25] X Li v Cs ó nghiờn cu nh hng ca hn hp ng lng cht din hot cation v anion c cho vo cụng thc s lm tng kh nng hũa tan ca pha nc v pha du vi nh tng [27] Cỏc cht din hot hay dựng dc phm gm loi: Cht din hot anion, cht din hot cation, cht din hot lng tớnh, cht din hot khụng ion húa Giỏ tr cõn bng du - nc HLB (Hydrophyle Lipophyle Balance) ca cht din hot [1]: l mt s c th phn ỏnh mi tng quan gia hai phn thõn du v thõn nc mt phõn t cht din hot Khi mt phõn t khụng b thay i cu trỳc húa hc thỡ giỏ tr ny khụng i Theo h thng Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da phõn loi HLB ca W.Griffin, mi cht din hot cú mt giỏ tr HLB xỏc nh, cao nht l natri laurylsulfat (40), thp nht l acid oleic (1) Cỏc cht din hot cũn li cú HLB trung gian Da vo ch s HLB, ngi ta s xỏc nh c kh nng s dng cht din hot ú Vớ d: Cht din hot cú HLB t 6: Nh húa cho nh tng nc/du Cht din hot cú HLB t 7- 9: Dựng lm cht gõy thm Cht din hot cú HLB t - 13: Nh húa cho nh tng du/nc Cht din hot cú HLB t 13 - 15: Dựng lm cht ty Cht din hot cú HLB t 15 - 18: H tr lm tng tan 1.1.7.2 Cht ng din hot Trong cụng thc vi nh tng hin i, cỏc nh bo ch thng cho thờm mt thnh phn na cú vai trũ tng t nh cht din hot, gi l cht ng din hot (cosurfactant) Cht ng din hot bn cht ging nh mt cht din hot, l mt cht lng thõn Khi cho vo nh tng, cỏc phõn t cht ng din hot s cú mt trờn b mt phõn cỏch pha, trờn c mng mng cht din hot to trờn b mt phõn cỏch pha Cỏc cht ng din hot l cht din hot khụng ion húa, cỏc alcol, cỏc acid alkanoic v cỏc alkyl amin, cú tr s HLB trung bỡnh Trong mt s trng hp, bn thõn cỏc phõn t dc cht cng úng vai trũ nh cht ng din hot [25] Thụng thng nu s dng mt mỡnh cht din hot thỡ khụng m bo s gim nng lng b mt to vi nh tng v cng khụng to c thnh cu trỳc vi mụ c trng ca vi nh tng Khi cho thờm cht ng din hot s lm cho cỏc mng mng m cht din hot to linh hot nhanh chúng bao ly cỏc git vi nh tng, ng thi lm gim s tng tỏc ca c phn u phõn cc v u khụng phõn cc [16] Cỏc cht ng din hot cũn cú vai trũ lm gim bt s khỏc bit gia hai cht din hot chớnh cụng thc, c bit l cụng thc cú hai cht din hot cú ch s HLB khỏc xa nhau, giỳp phỏt huy tt vai trũ ca cht din hot cụng thc Ngoi ra, mt s Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da cht ng din hot cng cú kh nng nh húa ging cht din hot thụng thng [24], [25] 1.1.7.3 Pha du Thnh phn pha du nh hng n b mt phõn cỏch pha s xuyờn thm v gn vo u khụng phõn cc ca cht din hot [18] Yue Yuan v Cs nghiờn cu cỏc loi du khỏc (acid oleic, ethyl oleat, IPM) i vi s hỡnh thnh vi nh tng meloxicam thu c kt qu: IPM, mt cht c nghiờn cu lm tng tớnh thm qua da rt tt, cho din tớch vựng to vi nh tng D/N ln nht trờn gin pha, acid oleic c xem l mt cht tng hp thu v hũa tan tt dc cht nhng vựng to vi nh tng D/N li nh nht, ú l s chờnh lch v HLB gia pha du v cht din hot [37] 1.1.7.4 Loi vi nh tng S liờn kt gia cht din hot, cht ng din hot vi hai pha du, nc to cho vi nh tng cú nhiu cu trỳc vi mụ khỏc Cú loi cu trỳc thng gp nht sau [25]: VNT du/nc, VNT hai pha liờn tc, VNT nc/du VNT du/nc VNT nc/du VNT hai pha liờn tc Hỡnh 1.3 Cỏc loi cu trỳc vi nh tng thng gp Tựy thuc vo c tớnh ca dc cht v thnh phn cụng thc m loi vi nh tng no s cho mc hp thu dc cht cao hn Mei v Cs ó nghiờn cu bo ch vi nh tng triptolid dựng ti ch Vi nh tng c bo ch c dng D/N, N/D So sỏnh mc gii phúng Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da dc cht qua da chut nht thu c cụng thc vi nh tng gii phúng tt nht l loi N/D bao gm: 40% isopropyl myristat, 50% Tween 80/1,2 propylen glycol (5/1) v nc, dng dung dch cho kh nng gii phúng thp nht [30] 1.1.8 Mt s c tớnh ca vi nh tng v ch tiờu ỏnh giỏ Vic mụ t cu trỳc vi mụ ca vi nh tng l rt cn thit, nú th hin cỏc c tớnh ca vi nh tng Cu trỳc vi mụ quyt nh mc gii phúng dc cht dng thuc tỡm hiu cu trỳc vi mụ ca vi nh tng ta cn quan tõm n cỏc c tớnh v mụ ca nú [18], [25] c tớnh v mụ - Cm quan: Trong sut hoc m, ỏnh sỏng cú th i qua - khỳc x ỏnh sỏng: ỏnh giỏ bng khỳc x k - nht: ỏnh giỏ bng mỏy o nht (nht k) - Tớnh dn in: Cho phộp quyt nh vi nh tng l dng du liờn tc hay dng nc liờn tc cng nh vic kim tra v tớnh chy hay s o pha ỏnh giỏ bng cỏch o dn in ca vi nh tng c tớnh vi mụ - Kớch thc tiu phõn: Vi nh tng cú kớch thc tiu phõn khong 10 nm - 140 nm, ỏnh giỏ bng cụng ngh cng hng t ht nhõn, hoc kớnh hin vi in t 1.2 i cng v natri diclofenac 1.2.1 Cụng thc - tờn khoa hc Tờn khoa hc: Mononatri - 2-(2,6 - dicloroanilin) phenylacetat Cụng thc húa hc CH2COONa NH Cl Cl Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da bn Khụng Khụng Khụng Khụng Khụng pha tỏch lp tỏch lp tỏch lp tỏch lp tỏch lp T trng 0,980 0,979 0,977 0,983 0,981 0,978 khỳc x 1,449 1,448 1,450 1,450 1,450 Cm Trong, Trong, Trong, Trong, Trong, quan mu mu mu mu mu vng vng vng vng vng bn Khụng Khụng Khụng Khụng Khụng pha tỏch lp tỏch lp tỏch lp tỏch lp tỏch lp (g/ml) Ch s thỏng 1,449 T trng (g/ml) 0,001 0,978 0,974 0,979 0,977 0,980 0,980 1,449 1,448 1,449 1,450 1,449 Ch s khỳc x 0,002 0,003 1,449 0,001 Hỡnh 3.11 Mt s hỡnh nh ca mu LHCT A: Mu LHCT thỏng, B: Mu LHCT thỏng, C: Mu LHCT thỏng Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da Nhn xột: Sau thỏng bo qun iu kin lóo húa cp tc, hỡnh thc ca vi nh tng trong, khụng b tỏch lp, ch s khỳc x n nh, ớt thay i iu ú chng t khụng cú s thay i hay phỏ v cu trỳc ca h bi nhit v m iu kin kho sỏt 3.1.5.2 ỏnh giỏ kh nng gii phúng qua mng Chỳng tụi tin hnh th kh nng gii phúng ca mu VNT NaDC sau mi khong thi gian LHCT l mu th Bng 3.17 Kt qu gii phúng qua mng ca mu LHCT (n = 3) % gii phúng Mu ỏnh giỏ Y1 SD Y2 SD Y3 SD Y4 SD (%) (%) (%) (%) Mu ban u 12,2 1,05 22,7 1,95 30,2 2,83 34,5 3,12 LHCT tun 12,2 0,72 23,0 1,76 30,0 2,36 34,0 2,50 LHCT tun 11,9 1,10 22,7 2,30 29,7 2,60 33,9 2,30 LHCT tun 12,4 1,26 23,5 2,15 29,6 2,75 34,0 2,83 LHCT thỏng 11,6 0,62 22,0 1,56 28,2 2,00 33,4 3,30 LHCT 1,5 thỏng 11,4 0,60 22,4 0,85 28,7 1,18 33,1 1,12 LHCT thỏng 12,0 1,00 23,1 2,50 29,2 2,59 33,2 2,59 LHCT 2,5 thỏng 12,3 1,10 23,5 2,40 29,2 2,53 33,4 1,00 LHCT thỏng 12,1 1,08 22,4 1,98 28,9 2,32 33,1 2,35 Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da Hàm l-ợng NaDC (%) 40 35 30 25 20 15 10 0 0.5 Ban đầu 1.5 LHCT tháng 2.5 3.5 LHCT tháng 4.5 thời gian (h) LHCT tháng Hỡnh 3.12 th so sỏnh kh nng gii phúng NaDC ca mt s mu LHCT Nhn xột: Mc gii phúng natri diclofenac t vi nh tng hu nh khụng thay i sau cỏc khong thi gian bo qun, nhiờn thu c kt quỏ chớnh xỏc cn phi ỏnh giỏ thờm khong thi gian di hn 3.1.5.3 nh lng Bng 3.18 Kt qu nh lng NaDC cỏc mu LHCT Mu ỏnh giỏ Ln Ln Ln (%) (%) Mu ban u 101,46 LHCT tun SD (%) Trung bỡnh (%) RSD (%) 102,06 101,26 101,59 0,416 0,409 101,44 100,98 102,05 101,49 0,536 0,529 LHCT tun 101,13 100,74 101,51 101,12 0,385 0,380 LHCT tun 100,77 100,83 102,00 101,20 0,693 0,685 LHCT thỏng 100,30 100,90 101,31 100,83 0,508 0,504 Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da LHCT 1,5 thỏng 100,40 100,89 100,56 100,62 0,250 0,248 LHCT thỏng 100,93 101,00 100,23 100,72 0,440 0,437 LHCT 2,5 thỏng 100,43 100,34 99,97 100,25 0,244 0,243 LHCT thỏng 99,56 99,10 100,23 99,63 0,568 0,570 Hàm l-ợng NaDC (%) 102 100 98 96 94 92 90 Ban đầu tuần tuần tuần tháng 1,5 tháng tháng 2,5 tháng tháng Mẫu LHCT Hỡnh 3.13 Biu hm lng NaDC sau cỏc khong thi gian LHCT Nhn xột: Hm lng NaDC tng i n nh, mc dự cú gim nh sau thỏng bo qun iu kin lóo húa cp tc nhng kt qu ny ch nm khong sai s thc nghim Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da 3.2 Bn lun 3.2.1 Vi nh tng natri diclofenac v cỏc thnh phn c bn cú cụng thc Thnh phn c bn cụng thc - Pha du: Du crodamol - Cht din hot: Tween 80, Span 80 - Cht ng din hot: isopropanol - Cht tng hp thu: Dimethyl sulfoxyd - Nc Natri diclofenac l cht ớt tan nc, cú tan thay i theo pH mụi trng, hn na natri diclofenac d b thy phõn v oxy húa dn ti phõn hy dc cht Vỡ vy chỳng tụi nghiờn cu bo ch natri diclofenac dựng ngoi dng vi nh tng nhm bo v dc cht trỏnh s tỏc ng ca yu t ngoi cnh cng nh ci thin kh nng hp thu qua da ca dc cht ny Vi tan nc thp mg/ml, pha ch c nng 1% m lng nc cụng thc ch chim khong 10%, Tween 80 c chỳng tụi la chn s dng, Tween 80 l mt cht din hot thõn nc khụng ch s dng phi hp vi Span 80 lm gim sc cng b mt phõn cỏch pha m nú cũn gúp phn lm tng tan ca natri diclofenac ỏng k pha nc, thc nghim cho chỳng tụi thy rng NaDC phõn tỏn pha nc vi s cú mt ca Tween 80 s hũa tan rt nhanh v d dng Ngoi Tween 80, mt s cht din hot thõn nc khỏc cng c s dng cỏc cụng thc VNT NaDC nh: natri lauryl sulfat [8], Brij 58 [22], PEG 40 stearat [35] tng cng kh nng nh húa cho h thỡ s phi hp cỏc cht din hot vi l cn thit Span 80 l mt cht din hot thõn du úng vai trũ quyt nh n vic hỡnh thnh dng VNT N/D, phi hp pha nc vo pha du Span 80 s tin ti chia nh, bao ly cỏc git nc v phõn tỏn chỳng pha du, nhiờn nu s dng Span 80 ln quỏ s lm tng nht ca VNT Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da v nh hng n kh nng gii phúng hot cht tỏ dc Isopropanol c s dng úng vai trũ l cht ng din hot, quyt nh n vic hỡnh thnh vi nh tng vỡ nú cú kh nng phõn chia pha phõn tỏn thnh cỏc ht siờu nh, nhiờn Isp cng ch nờn s dng mt t l nht nh, nu s dng nhiu quỏ s lm tng kớch thc git, tng lng pha nc dn n o pha hoc phỏ hy h thng tng hp thu dc cht qua da chỳng tụi s dng DMSO l loi dung mụi cú kh nng lm gim tớnh i khỏng ca da vỡ nú hũa tan cỏc lipid da, lm thay i cu trỳc ca cỏc lipoprotein v lm tng quỏ trỡnh hydrat húa ca da, lm cho lp biu bỡ da tr nờn xp hn giỳp dc cht thm qua d dng hn, ngoi DMSO mt s dung mụi khỏc cng c s dng: DMF, PG, PEG 400 nhiờn vic la chn cht tng hp thu cho mt cụng thc bo ch cũn ph thuc rt nhiu vo cỏc thnh phn khỏc cú cụng thc cho s phi hp gia chỳng em li hiu qu cao nht Theo Gulten Kantarci v Cs nghiờn cu kh nng thm ca natri diclofenac t cỏc cụng thc VNT qua da th [22] cho thy rng: i vi VNT s dng isopropanol lm cht ng din hot phi hp vi cht tng hp thu propylen glycol (PG) hiu qu hn l phi hp vi DMSO Ngc li, VNT s dng cht ng din hot l propanol phi hp vi cht tng hp thu DMSO tt hn l phi hp vi PG Trong nghiờn cu ca chỳng tụi, thi gian cú hn nờn cha cú iu kin nghiờn cu so sỏnh kim chng i vi cht tng hp thu PG Cng vi nghiờn cu ny, Dng Nht Quang v ng Th Hin ó xõy dng thnh cụng hai cụng thc VNT natri diclofenac vi pha du l du u tng, cú s dng hai cp cht din hot l NaLS/Span 80 (CT 1) v Tween 80/Span 80 (CT ) T l NaDC gii phúng qua da th ca cụng thc sau gi l 11,4%, t l NaDC gii phúng qua mng polysulfon ca cụng thc sau gi l 20,9% Trong nghiờn cu ca mỡnh, chỳng tụi s dng du Crodamol phi hp vi cp cht din hot Tween 80/Span 80 cho t l NaDC gii phúng qua mng cellulose acetat sau gi l 34,5% T cỏc kt qu ny Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da ó gi ý cho chỳng tụi rng phi chng du Crodamol l loi du thớch hp cho vic nghiờn cu xõy dng cụng thc VNT natri diclofenac Tuy nhiờn cú mt kt lun chớnh xỏc cn phi kho sỏt gii phúng trờn cựng mt loi mng v tin hnh cựng mt iu kin Cỏc cụng thc VNT thit k Cựng vi s h tr ca phn mm MODDE 5.0 chỳng tụi ó pha ch thnh cụng 17 cụng thc VNT natri diclofenac, nhiờn th kh nng gii phúng qua mng cellulose acetat cho cỏc kt qu khỏc Cỏc cụng thc 18*, 19*, 20* l nhng cụng thc khụng cú s cú mt ca cht ng din hot cho t l gii phúng dc cht rt thp iu ny cú th khụng cú cht ng din hot kớch thc git vi nh tng ln, mt khỏc t l pha du cỏc cụng thc ny cao hn hn so vi cỏc cụng thc khỏc, ú s lm tng nht v ngn cn quỏ trỡnh khuch tỏn dc cht h Cỏc cụng thc 2, 9, 13, 14 l nhng cụng thc cho t l gii phúng dc cht khỏ cao, nhỡn vo thnh phn ca nhng cụng thc ny chỳng tụi nhn thy t l Tween 80 : Span 80 : Crodamol 1:1:1 v cú t l cht tng hp thu cao ( 10%) cng nh t l nc thp ( 5%) phi chng ú l nhng t l thớch hp cho cụng thc gii phúng hot cht tt, nhiờn vi s liu cũn cha ln nờn chỳng tụi cha tỡm c quy lut phự hp, cú d oỏn chớnh xỏc cn cú nhiu nghiờn cu thờm 3.2.2 Nghiờn cu kh nng gii phúng natri diclofenac in vitro qua mng cellulose acetat Natri diclofenac l cht chng viờm, gim au hin ang c s dng rt ph bin, cú nhiu dng bo ch cho dc cht ny ang c nghiờn cu v sn xut Dng bo ch dựng ngoi da i vi natri diclofenac núi riờng v cỏc cht gim au, chng viờm phi steroid núi chung c nghiờn cu nhm lm gim tỏc dng ph kớch ng ti ch trờn ng tiờu húa cng nh trỏnh c chuyn húa qua gan ln u Tuy nhiờn thuc phỏt huy tỏc Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da dng iu tr, trc ht dc cht phi c gii phúng tỏ dc, ri t ú thm qua da v hp thu vo h thng tun hon chung Quỏ trỡnh thm ca dc cht qua da ch yu theo c ch khuch tỏn th ng ú b nh hng rt ln bi quỏ trỡnh gii phúng dc cht tỏ dc Mc gii phúng cng nhiu s cng to iu kin thun li cho quỏ trỡnh hp thu vo tun hon Tuy nhiờn, tựy thuc vo mc ớch iu tr (tỏc dng nhanh hay chm) m yờu cu mc gii phúng khỏc Vỡ vy, vic ỏnh giỏ kh nng gii phúng trờn in vitro l cn thit nh hng chn cụng thc cú mc gii phúng phự hp vi yờu cu ca dng bo ch Trong nghiờn cu ny chỳng tụi s dng mng gii phúng l mng cellulose acetat, mc dự l mt mng tng hp cú cu trỳc khỏc hn vi mng sinh hc (mng phospholipid kộp) nhng mc thm ca dc cht qua mng cellulose acetat cng cú mi tng quan nht nh n kh nng gii phúng dc cht tỏ dc Mt s nghiờn cu th nghim gii phúng dc cht natri diclofenac qua mng sinh hc l da ng vt: Da th, da ln, da chut nhng cha cú mt nghiờn cu no chng minh cú th ngoi suy cỏc kt qu ny i vi da ngi Mt khỏc, nghiờn cu kh nng thm ca diclofenac qua da ca nhng ng vt khỏc thỡ cho kt qu cng rt khỏc Trong nghiờn cu ca Amnon C Sintov v Cs cho thy rng tc thm ca natri diclofenac qua da chut nht l 53,35 8,19 g.cm-2.h-1, chut nht co lụng l 31,70 3,83 g.cm-2.h-1, chut cng l 31,66 4,45 g.cm-2 h-1, chut lang co lụng l 22,89 6,23 g.cm-2.h-1 v da ln l 2,06 0,08 g.cm-2.h-1 [35] cũn nghiờn cu ca chỳng tụi lng natri diclofenac thm qua mng cellulose acetat l 162 1,41 g.cm-2.h-1, nhiờn so sỏnh mt cỏch chớnh xỏc cn nghiờn cu trờn cựng mt cụng thc bo ch v tin hnh cựng mt iu kin Nh vy th nghim gii phúng qua mng cellulose acetat khụng phn ỏnh chớnh xỏc mc hp thu dc cht natri diclofenac qua da ngi nhng Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da giỳp chỳng tụi nh hng v la chn c cụng thc ti u cho kh nng gii phúng dc cht cao 3.2.3 La chn cụng thc ti u Vi s h tr ca phn mm INFORM 3.2 da trờn nguyờn tc mng neuron nhõn to, t s liu thc nghim thu c phn mm ny s x lớ v tỡm cụng thc ti u t yờu cu tt nht gii hn mong mun ca ngi lm thớ nghim So sỏnh kt qu thc nghim ca cụng thc ti u vi d oỏn ca phn mm cho thy kt qu thc t khụng hon ton ging chớnh xỏc vi d oỏn nhng nhỡn vo th hỡnh 3.9 ta thy cú s tng quan tuyn tớnh nht nh gia hai hp giỏ tr, kt qu ny cú th nhng sai s gp phi quỏ trỡnh lm thc nghim m chỳng tụi cha kim soỏt ht c So vi cỏc cụng thc thc nghim khỏc, cụng thc ti u cho t l gii phúng dc cht cao nờn ú cng l cụng thc chỳng tụi la chn tip tc nghiờn cu 3.2.4 Bc u xõy dng tiờu chun cht lng Trong phm vi ca ti, cn c vo kt qu nghiờn cu thc nghim, chỳng tụi ch bc u xut mt s tiờu chun cho vi nh tng natri diclofenac (l mt dng bo ch mi m cha cú mt tiờu chun chớnh thc ỏnh giỏ) i vi phng phỏp nh lng natri diclofenac vi nh tng: Da trờn tiờu chun nh lng natri diclofenac gel ca dc in BP 2005, chỳng tụi thay i mt s thụng s cho phự hp dng bo ch cng nh iu kin tin hnh, thay i t l pha ng MeOH : m phosphat 2,5 t t l 66 : 34 sang t l 75 : 25 nhm rỳt ngn thi gian phõn tớch nõng cao hiu sut lm vic ca thit b Thay i dung mụi pha mu l pha ng sang isopropanol vỡ isp va d dng hũa tan vi nh tng va ớt c hi cho ngi lm thc nghim Phng phỏp ny c thm nh vi ch tiờu: tuyn Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da tớnh, chớnh xỏc, ỳng cho thy phng phỏp ny cú th hon ton tin cy c 3.2.5 Bc u nghiờn cu n nh cú c kt qu nghiờn cu v tớnh n nh ca dc cht bo qun iu kin bỡnh thng cn phi theo dừi mt thi gian di Vỡ vy chỳng tụi s dng phng phỏp lóo húa cp tc bc u nghiờn cu v n nh ca natri diclofenac thi gian thỏng T kt qu nghiờn cu trờn cho thy cỏc ch tiờu vt lớ, kh nng gii phúng dc cht v hm lng hot cht gi c tớnh n nh so vi mi bo ch Mc dự natri diclofenac l dc cht d b thy phõn v oxy húa nhng bo ch dng vi nh tng dc cht c bo v, bi pha du cụng thc cú vai trũ nh mt lp ỏo bao bc xung quanh bo v cho dc cht trỏnh c s tỏc ng ca nhit v m ng thi vi nh tng l mt dng bo ch m kớch thc tiu phõn ca pha ni t ti siờu nh nờn m bo s phõn tỏn ng nht v bn vng pha ngoi ú khụng b tỏch lp mt thi gian bo qun di thm trớ bn vng vi c s tỏc ng ca lc ly tõm Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da CHNG KT LUN V XUT 4.1 Kt lun Sau thi gian thc hin ti Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da chỳng tụi xin rỳt mt s kt lun sau: Bo ch thnh cụng c vi nh tng natri diclofenac vi cp cht din hot Tween 80 v Span 80, cht ng din hot isopropanol, cht tng hp thu dimethyl sulfoxyd v du Crodamol ỏnh giỏ c nh hng ca cỏc thnh phn trờn ti kh nng gii phúng dc cht qua mng cellulose acetat: Tween 80, isopropanol, DMSO cụng thc tng s lm tng kh nng gii phúng dc cht qua mng cellulose acetat Span 80, du Crodamol lm gim lng dc cht gii phúng qua mng, cũn lng nc cụng thc nh hng khụng ỏng k ti kh nng gii phúng hot cht Tuy nhiờn, mi thnh phn cụng thc khụng th tng hay gim quỏ nhiu m phi ph thuc vo cỏc thnh phn khỏc thỡ vi nh tng mi hỡnh thnh c Cu trỳc ca vi nh tng to cng s nh hng n kh nng gii phúng hot cht ca h Xõy dng c cụng thc vi nh tng cho kh nng gii phúng dc cht cao Natri diclofenac : 1,0 % Tween 80 : 22,2 % Span 80 : 21,4 % Isopropanol : 16,0 % DMSO : 11,2 % Nc ct : 5,2 % Du crodamol : 23,0 % Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da Bc u xõy dng c tiờu chun c s cho vi nh tng natri diclofenac cn c trờn iu kin trang thit b ca phũng thớ nghim hin cú Bc u nghiờn cu c n nh ca vi nh tng natri diclofenac iu kin lóo húa cp tc thi gian thỏng Sau thi gian nghiờn cu, chỳng tụi thy rng cỏc ch tiờu vt lý, kh nng gii phúng dc cht qua mng cng nh hm lng dc cht vi nh tng tng i n nh, nhiờn cú mt kt lun chớnh xỏc v y cn cú thờm thi gian nghiờn cu 4.2 xut - Tip tc nghiờn cu n nh ca vi nh tng natri diclofenac iu kin thng cng nh cỏc iu kin khc nghit khỏc cú mt kt qu hon chnh v n nh ca dc cht natri diclofenac dng bo ch vi nh tng - Tin hnh nghiờn cu th tỏc dng chng viờm in vivo trờn mụ hỡnh gõy viờm thc nghim trờn chut v so sỏnh vi mt s dng bo ch ngoi da khỏc hin ang lu hnh ph bin trờn th trng Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da T VN CHNG TNG QUAN 1.1 i cng v vi nh tng 1.1.1 nh ngha v vi nh tng 1.1.2 u nhc im ca vi nh tng 1.1.3 S khỏc gia nh tng v vi nh tng 1.1.4 Thnh phn ca vi nh tng 1.1.5 Phng phỏp bo ch vi nh tng 1.1.6 Gin pha 1.1.7 Cỏc yu t nh hng ti vi nh tng 1.1.7.1 Cht din hot 1.1.7.2 Cht ng din hot 1.1.7.3 Pha du 1.1.7.4 Loi vi nh tng 1.1.8 Mt s c tớnh ca vi nh tng v ch tiờu ỏnh giỏ 10 1.2 i cng v natri diclofenac 10 1.2.1 Cụng thc - tờn khoa hc 10 1.2.2 Tớnh cht 11 1.2.3 nh tớnh, nh lng 11 1.2.2.1 nh tớnh 11 1.2.2.2 nh lng 11 1.2.4 n nh 11 1.2.5 H s phõn b 11 1.2.6 Dc ng hc 12 1.2.6.1 Hp thu 12 1.2.6.2 Phõn b - chuyn hoỏ 12 1.2.6.3 Thi tr 12 1.2.7 Tỏc dng 13 1.2.8 Ch nh 13 1.2.9 Tỏc dng ph 13 1.2.10 Chng ch nh 13 1.2.11 Thn trng lỳc dựng 14 1.2.12 Liu lng v cỏch dựng 14 1.3 Mt s nghiờn cu v dng bo ch vi nh tng dựng qua da 14 1.3.1 Cỏc nghiờn cu v diclofenac v cỏc cht chng viờm phi steroid 14 1.3.1.1 Diclofeac 14 1.3.1.2 Cỏc cht chng viờm phi steroid khỏc 17 1.3.2 Cỏc nghiờn cu v nhng thuc khỏc 19 CHNG I TNG, NI DUNG V PHNG PHP NGHIấN CU 21 Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da 2.1 i tng nghiờn cu 21 2.1.1 i tng 21 2.1.2 Nguyờn liu 21 2.1.3 Phng tin nghiờn cu 21 2.2 Ni dung nghiờn cu 22 2.3 Phng phỏp nghiờn cu 22 2.3.1 Phng phỏp thit k thớ nghim 22 2.3.2 Phng phỏp bo ch vi nh tng 23 2.3.3 Phng phỏp ỏnh giỏ mt s ch tiờu cht lng ca vi nh tng 23 2.3.3.1 bn pha 23 2.3.3.2 nht 23 2.3.3.3 Ch s khỳc x ỏnh sỏng 23 2.3.3.4 Xỏc nh t trng 24 2.3.3.5 Phng phỏp th nghim gii phúng dc cht qua mng 24 2.3.3.6 Phng phỏp nh lng natri diclofenac vi nh tng 25 2.3.4 Ti u húa cụng thc 26 2.3.5 Phng phỏp xõy dng tiờu chun cht lng 26 2.3.6 Phng phỏp nghiờn cu n nh 27 CHNG KT QU NGHIấN CU V BN LUN 28 3.1 Kt qu nghiờn cu 28 3.1.1 Xõy dng ng chun biu th mi tng quan gia din tớch pic v nng dc cht 28 3.1.2 Thit k thớ nghim v ỏnh giỏ cỏc yu t nh hng n kh nng gii phúng hot cht 29 3.1.2.1.Thit k thớ nghim 29 3.1.2.2 Phõn tớch cỏc yu t nh hng n kh nng gii phúng ca dc cht qua mng 34 3.1.3 Ti u húa cụng thc 36 3.1.3.1 ỏnh giỏ mt s ch tiờu vt lý ca cụng thc ti u 37 3.1.3.2 ỏnh giỏ kh nng gii phúng qua mng ca mu ti u 39 3.1.3.3 nh lng dc cht natri diclofenac mu ti u 40 3.1.4 Bc u xõy dng tiờu chun c s cho vi nh tng natri diclofenac 40 3.1.4.1 Cỏc ch tiờu vt lớ 40 3.1.4.2 nh lng 41 3.1.5 Bc u nghiờn cu n nh ca VNT NaDC 44 3.1.5.1 ỏnh giỏ cỏc ch tiờu vt lý 44 3.1.5.2 ỏnh giỏ kh nng gii phúng qua mng 48 3.1.5.3 nh lng 49 3.2 Bn lun 51 3.2.1 Vi nh tng natri diclofenac v cỏc thnh phn c bn cú cụng thc 51 Nghiờn cu bo ch vi nh tng natri diclofenac dựng qua da 3.2.2 Nghiờn cu kh nng gii phúng natri diclofenac in vitro qua mng cellulose acetat 53 3.2.3 La chn cụng thc ti u 55 3.2.4 Bc u xõy dng tiờu chun cht lng 55 3.2.5 Bc u nghiờn cu n nh 56 CHNG KT LUN V XUT 57 4.1 Kt lun 57 4.2 xut 58 ... chống vi m phi steroid Vi c nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da hướng đắn, nhằm đem lại hiệu cao điều trị Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da CHƯƠNG... diện hoạt + Khuấy nhẹ Vi nhũ tương Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Hình 1.1 Sơ đồ bào chế vi nhũ tương Tuy nhiên vi nhũ tương hệ có khả tự nhũ hóa trình tự phối hợp... trình nghiên cứu diclofenac dùng qua da: Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da  Saunders James C.J, Davis Henry J., Coetzee Linda, Botha Susan, Kruger Ansie E, nghiên cứu