Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da

Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da

Bộ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DƯƠNG NHẬT QUANG NGHIÊN CỨU CHẾ THỬ VI NHŨ TƯƠNG NATRI DICLOPHENAC DÙNG QUA DA ( KHOÁ LUẬN TỐT NGHỆP DUỢC sĩ KHOÁ 2001-2006) Ngưòd hướng dẫn Nơi thực hiện Thời gian thực hiện : PGS-TS. Võ Xuân Minh TS. Nguyễn Trần Linh : Bộ môn Bào chế : 2/2006- 5/2006 / ế ù ĩ ự ử / k A / r í ĩ ể ẩ ợ í n à ¿ / ¿ Ì i ứ t Ẳ Ô t í J ẩ e , e n t æ ù t í ỉ í t i / Ể ỷ u ỉ Ể A ỉ / e ả m 0 ' f t eAâềt /Ammâ tiÂâ? ~ Ể^. ^ / ĩ ĩXf/àềt Off. ^/f/f/z/Z/t Q rầ ề t >£f»A tt ^ íỉữ / /A ầ ự đ a Ỉrỉííe f/é ịi A /f'á'ftự f/ứM , e A / AÄ? i ĩ à A ề i /S ề tự ạ /iỉ^ íts ^ e m A ^ à ề i f A à ^ ^ ể i/ t / ỉá / i t ị M t S m ở/ĩểtạ^ d f /n ạ ứ / A ỉ / e á m Ở 'H f ỉ e ỉ t ớ áở f  / ĩ ự e d ạ / á í f f e á e e á ề t / m ử ĩ / ử ỉ / ậ / ờ/ẻM m é f t ( S à t ì e á e / ý^ n jfft üf£M ỀiM ự /m t n ấ » đ ỉ / ạ ở đ ỉ / f í & ìê j t /  ii â ề t / ể f / e A f l e m r f í i á f ^ n / t . / A ạ ỉ e A / ề n M ở à / / í ậ ề t . ử ìfftự, e n t æ/*t ự tỉ'//ê '/ e á m ỚH ế^M ÿ /a M ftA , nạe/íờt ĩA âềt tsià A ạ/f St¿^ ề ỉ A ữ n ạ n ự u í ỳ ỉ í l ứ / ư â t t / ư f i ể f ỉ ỉ ể ỉ ỹ A Ạ , ợ f l i f t f t n ^ i » à f t / A à ề t ử ^ ờ á / f í ậ j t . ^ ộ / /A/íềtị^ 3 ềtà m 2 ỚỚỐ ỉỉùtA eùềH ^f/íff ĩnữ QiiếĩMữ MỤC LỤC T rang ĐẶT VẤN ĐỂ 1 PHẦN 1: TỔNG QUAN 2 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ VI NHŨ TUƠNG 2 1.1.1 Khái niệm về vi nhũ tương 2 1.1.2 ưu nhược điểm 2 1.1.3 Sự khác nhau giữa vi nhũ tương và nhũ tưcmg 3 1.1.4 Thành phần của vi nhũ tương 4 L1.5 Một sô chỉ tiêu đánh giá vi nhũ tương 4 1.1.6 Phưoỉng pháp bào chế vỉ nhũ tương 5 1.1.7 Sự hình thành và các yếu tố ảnh hưảìig tói vi nhũ tương 5 1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ DICLOFENAC 10 1.2.1 Công thức tên khoa học 10 1.2.2 Định tính-định lượng 10 1.2.3 Tính chất 10 1.2.4 Dược động học 11 1.2.5 Tác dụng 12 1.2.6 Tác dụng phụ 13 1.2.7 Chống chỉ định 13 1.2.8 Liều 13 1.2.9 Một số nghiên cứu vể dạng bào chế natri diclofenac dùng qua d a 13 PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 16 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHUƠNG PHÁP NGHIÊN cúu 16 2.1.1 Nguyên vật liệu 16 2.1.2 Phưotig tiện nghiên cứu 16 2.1.3 Phưong pháp thực nghiệm 17 2.2 KẾT QUẢ NGHIÊN c ú u 20 2.2.1 Xây dựng đường chuẩn 20 2.2.2 Xác định công thức cơ bản 21 2.2.3 Xây dựng công thức tối ưu 25 2.2.4 Đánh giá một sô chỉ tiẽu chất lượng của vi nhũ tương 35 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XƯÂT 40 TÀI LIÊU THAM KHẢO CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT BP British pharmacopoeia (Dược điển Anh) DĐVN3 Dược điển Việt Nam 3 DMSO Dimethyl sulfoxid Isp Isopropanol NaD Natri diclofenac NaLS Natri lauiylsulfat PG Propylen glycol THT Täng hấp thu ĐẶT WAN ĐỀ Trong những năm gần đây, cùng với sự phát triển nhanh chóng của khoa học, công nghệ, công nghiệp bào chế cũng phát triển một cách mạnh mẽ. Hàng loạt các dược chất mới ra đời, cùng với đó là sự xuất hiện của các dạng bào chế mới, không những giúp điều trị các bệnh mới hiệu quả mà còn hứa hẹn sẽ khai thác tốt những dược chất đã được sử dụng từ lâu. Vi nho tương là một dạng bào chế mới có nhiều ưu điểm so với các dạng thuốc khác, tuy nhiên ở Việt Nam hiện nay có rất ít nghiên cứu về dạng bào chế mới này dù rằng trên thế giới ngày càng nhiều cấc báo cáo khoa học về dạng vi nhũ tương. Nhóm thuốc chống viêm, giảm đau không steroid là một trong những nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất trên thế giới hiện nay. Trong đó, diclofenac là một dược chất sử dụng rộng rãi do tác dụng chống viêm và giảm đau của dược chất tương đối mạnh và sâu. Hàng loạt các dạng bào chế mód như pellet, vi nang, dạng thuốc tác đụng kéo dài, dạng kem bôi ngoài da, gel, đã được áp dụng với được chất này và đã mang lại hiệu quả cao trong điều trị. Việc ứng dụng vi nhũ tương với dược chất diclofenac là một hướng đi mới, hứa hẹn sẽ khai thác tốt hơn nữa dược chất diclofenac ừong điều trị cũng như trong thương mại, xa hơn nữa là việc áp dụng vi nhũ tưoíng vào các dược chất khác. Do vậy chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da” vdfi mục tiêu sau: 1. Bào chế được vi nhũ tương nalri diclofenac. 2. Đánh giá được ảnh hưởng của các yếu tố trong công thức bào chế đến sự hình thành và giải phóng dược chất từ vi nhũ tưcfng. 3. Tìm ra được cồng thức bào chế có khả năng giải phóng dược chất cao. PHẦN 1: TổNG QƯAN 1.1 ĐẠI CƯ3NG VỀ VI NHŨ TUÖNG 1.1.1/ Định nghĩa vi nhũ tương Vi nhũ tưofng được khám phá sớm, từ những năm 40 của thế kỷ 20, do hai nhà khoa học Hoar và Schuman sau khi hai ông tình cờ hoà nhũ tương sữa vào trong hexanol. Từ đó đến nay đã có rất nghiên cứu về vi nhũ tưcfng, có rất nhiều định nghĩa được đưa ra nhằm tiện cho công việc nghiên cứu về dạng bào chế này. Theo Danielsson và Lindman [22], [25], vi nhũ tưcfng có thể được định nghĩa như sau: “ Vĩ nhũ tương là hệ phán tán vỉ dị thể, gồm pha đầu vứ pha nước phân tán đồng nhất vào nhau vứ được ổn định bởi phân tử các chất diện hoạt trên bê mặt phân cách hai phũy có tính đẳng hướng về mặt quang học, ổn định về mặt nhiệt động học giống mật dung dịch lỏng” Như vậy trong thành phần của vi nhũ tưcíng có hai pha dầu và nước, có các chất diện hoạt đóng vai ứò tác nhân hình thành và ổn định vi nhũ tương bằng cách giảm sức căng bề mặt phân cách hai pha. Định nghĩa này cũng yêu cầu vi nhũ tương có tính ổn định về mặt dược động học (bền và không bị phân lớp), đẳng hướng về mật quang học (tức là trong suốt hoặc trong mờ, ánh sáng có thể đi qua dễ dàng). 1.1.2 ưu nhược điểm ưu điểm: • Hệ vi nhũ tương làm tăng khả năng hoà tan của các dược chất trong hệ, đặc biệt là với dược chất ít tan ừong nước, do đó làm tăng sinh khả dụng của thuốc, đặc biệt là so vói các dạng thuốc khác cùng đích tác dụng. Vì vậy vi nhũ tưoíng có thể áp dụng vào một sô' dạng bào chế cũ như viên nang, thuốc dùng ngoài da, thuốc uống • • Có khả năng bảo vệ dược chất cao, đặc biệt là với các dược chất dễ bị phân huỷ [25]. • Hình thức vi nhũ tưoíng trong, đẹp hơn so với nhũ tương. • Kỹ thuật bào chế đcfn giản. Nhược điểm: • Việc xác định tỉ lệ các thành phần trong công thức để tạo thành vi nhũ tưofng là rất khó khăn. • Giá thành cao. • Sử dụng lượng chất diện hoạt khá cao so với bình thường. 1.1.3 Sự khác nhau giữa nhũ tương và vi nhũ tưtmg Giữa vi nhũ tưcfng và nhũ tưcmg có một số đặc điểm khác nhau cơ bản, có thể dùng chúng để phân biệt hai loại này : ^ Vi nhũ tưofng có nhiệt động học cơ bản tưcfng đối ổn định còn nhũ tương thì kém hcfn nhiều. Do đó, vi nhũ tưoíng có thể để lâu mà không bị phân phân lớp (tách pha) còn nhũ tương thường khồng bền, dễ bị phân lớp. Tuy nhiên, ngày nay có nhiều loại nhũ tưcmg thường do áp dụng công nghệ tốt vẫn có thể bền lâu mà không bị tách lớp. ^ Về mặt hình thức, vi nhũ tương trong, ánh sáng có thể đi qua dễ dàng, nhũ tưcmg thì đục hofn nhiều so với vi nhũ tưcfng. Lý do là vi kích thước tiểu phân của vi nhũ tưcmg khoảng 10nm-140nm, còn nhũ tưcfng thông thường có kích thước từ lOOnm đến lOOOOnm, nhũ tương bào chế tốt cũng chỉ có thể có kích thước tiểu phân khoảng 100-600nm. ^ Vi nhũ tưcfng bào chế một cách khá đoín giản còn nhũ tương thì tạo thành khó hơn. 1.1.4 Thành phần của vi nhũ tương Thành phần cơ bản của vi nhũ tưcttig bao gồm : Pha đầu : Gồm những chất lỏng không phân cực như dầu lạc, dầu đậu tưcfng, dầu hướng dương, cloroform, và các chất hoà tan hay đồng tan vào chúng như menthol Pha nước : Gồm những chất lỏng phân cực, hay dùng trong bào chế như nước, ethanol, propylenglycol và các chất dễ hoà tan hay đổng tan vào chúng. Chất diện hoạt: Là các chất có khả năng làm giảm sức căng bề mặt pha, qua đó giúp hình thành vi nhũ tương. Một số chất diện hoạt hay dùng trong bào chế như sorbitan monooleat (Span 80), sorbitan monostearat (Span 60), natri laurylsulfat, polyoxyethylen oleyl ether ( Brij 97), Cremophor EL Chất đồng diện hoạt : Là thành phần cho thêm vào trong công thức, có vai trò quan trọng trong sự hình thành của vi nhũ tưcfng, Một số chất đổng diện hoạt hay dùng như isopropanol, alcol benzylic, glyceryl caprylat, tetraglycol Ngoài ra, vi nhũ tưoTig còn có thêm một vài thành phẩn như chất tăng hấp thu, chất tạo mùi 1.1.5 Một sô chỉ tiêu đánh giá vi nhũ tương - Cảm quan: Vi nhũ tưofng phải trong hoặc trong mờ, ánh sáng có thể đi qua. Vi nhũ tương phải bền vững, không bị tách lớp. - Kích thước tiểu phân: Đánh giá bầng kính hiển vi điện tử. Kích thước tiểu phân phải nằm trong khoảng lOnm - 140nm. - Độ khúc xạ ánh sáng : Đánh giá bằng máy đo khúc xạ ánh sáng - Độ nhớt: Đánh giá bằng máy đo độ nhớt (nhớt kế). - Độ ổn định vật lý; Có thể đánh giá bằng cảm quan (xem cố phân lớp hay không, có đục hay không), đánh giá cấp tốc bàng máy ly tâm. Ngoài ra còn có một số chỉ tiêu khác như định tính, định lượng, độ giải phóng dược chất 1.1,6 Phương pháp bào chế vi nhũ tương Vi nhũ tưcíng có phưoíng pháp bào chế đơn giản, có thể miêu tả trong sơ đồ dưới đây : 1.1.7 Sự hình thành và các yếu tố ảnh hưởng tói vi nhũ tương Vi nhũ tưoíng hình thành một cách khá dễ dàng khi phối hợp hai pha dầu và nước lại với nhau. Sự tự hình thành của vi nhũ tương có được là do sự vận động không ngừng của các pha, trong đó đóng vai trò quyết định là hoạt động của các phân tử chất diện hoạt cũng như đổng diện hoạt. Loại pha đầu, pha nước, loại chất diện hoạt, tỉ lệ các thành phần, nhiệt độ cũng là những yếu tố ảnh hưởng tới sự hình thành của vi nhũ tưcíng. l . u . l Chất điện hoạt Là những chất có khả năng làm giảm năng lượng bề mặt giữa hai pha trong nhũ tương. Trong công thức vi nhũ tương, tỉ lệ các chất diện hoạt là khá cao so với nhũ tưoíng thông thường [1], Một chất diện hoạt điển hình là những hợp chất lưỡng thân, tức là những chất mà trong phân tử có chứa các nhóm thân nước và thân dầu (đầu phân cực và đầu không phân cực). Phần thân nước của chất diện hoạt có momen lưỡng cực tĩnh điện và thường được cấu tạo bởi các nhóm carboxy -COO ’ , sulfit S03^ Phần thân dầu thường là gốc hydrocarbon không có momen lưỡng cực rõ ràng vì vậy nó có bản chất gần giống mồi trường không hoặc ít phân cực. [...]... Không dùng cho trẻ em, 1.2.9 Một số nghiên cứu về dạng bào chế natri diclofenac dùng qua da > Nhóm các nhà nghiên cứu thuộc trưòíng đại học EGE - Thổ Nhĩ Kỳ nghiên cứu khả năng giải phóng của vi nhũ tương diclofenac qua da thỏ [17] cho thấy: Kích thước giọt vi nhũ tưoíng có sự khác nhau khi cho dược chất và không có dược chất, khi sử dụng isopropanol và propanol là chất đồng diện hoạt Đường kính giọt vi. .. Với vi nhũ tương mà thành phần có nhiều chất, tương ứng với mỗi đỉnh sẽ là một cặp chất như dược chất/nước, dầu/nước, chất diện hoạt/nước Tập hợp nhiều điểm có thể tạo thành vi nhũ tương cho ta một vùng tạo vi nhũ tưcfng Vùng tạo vi nhũ tương nếu được xây dựng một cách hoàn chỉnh sẽ là một phưcttig tiện quan trọng để nghiên cứu yếu tố ảnh hưởng tới sự hình thành của vi nhũ tương Sự hình thành vi nhũ. .. thành vi nhũ tương là công thức 1 và công thức 8,11 công thức còn lại đều cho ta vi nhũ tương trong và ổn định, về cảm quan, công thức 6 là công thức trong nhất, vi nhũ tưcmg ổn định rất nhanh Công thức mờ nhất là công thức 3, tuy nhiên vi nhũ tưottig vẫn bền, không bị tách iớp sau trên 1 tuần theo dõi d Đánh giá khả năng giải phống dược chất qua da thỏ Đem các công thức sơ bộ tạo được vi nhũ tương đi thử. .. trong đó Phương tiện hay được sử dụng trong nghiên cứu thành phần vi nhũ tưcttig là giản đồ pha Hinh 3 : Giản đồ vàng tạo vi nhũ tương của hệ gồm pha dầu, pha nước và chất diện hoạt Giản đồ pha là một công cụ rất hữu hiệu trong vi c nghiên cứu về sự hình thành của vi nhũ tưcíng, các yếu tố ảnh hưỏrng tới hình thành của vi nhũ tưoíng, xác định được vùng tạo vi nhũ tưcmg Giản đồ pha thông thưòíig có hình... nào tạo thành vi nhũ tucfng, ngay cả nhũ tương tạo thành cũng không bền, phân lớp ngay sau khoảng 0,5 giờ Riêng với cặp chất diện natri lauryisulfat và Span 80, tạo được nhũ tưoíng đục, nhũ tương này không bền và phân lớp ngay sau đó khoảng 1 ngày Qua khảo sát sơ bộ 9 công thức trên và đánh giá qua sự hình thành vi nhũ tương, chúng tôi quyết định lựa chọn thành phần cơ bản của vi nhũ tương NaD như... khả nãng nhũ hoá giống chất diện hoạt thồng thường [22], [21], 1.1.7.3 Sự hình thành vi nhũ tương - Giản đồ pha Trong vi nhũ tương, các phân tử chất diện hoạt sẽ tạo thành lớp màng mỏng trên bề mặt phân tách hai pha, có xu hướng tạo thành các giọt hình cầu (cấu trúc có năng lượng tự do nhỏ nhất) Các giọt vi nhũ tương càng nhỏ, vi nhũ tưcfng càng bền Điều quan trọng trong sự hình thành vi nhũ tương là... nhiều yếu tố khác Theo Xingfu Li, Hironobu Kunieda và các cộng sự ở trường đại học Saskatchewan-Canada nghiên cứu ảnh hưởng của các chất diện hoạt cation tói vi nhũ tương [23], kết quả là các chất diện hoạt cation có khả năng ảnh hưởng tói công thức và khả náng hoà tan của vi nhũ tương Hai ông chỉ ra rằng, với vi nhũ tương sử dụng chất diện hoạt ion hoá thì vi c cho thêm các chất diện hoạt cation hay anion,... nhũ tương (700 ỊẤ g/20h) Nghiên cứu cũng cho thấy có sự khác biệt của kích thước tiểu phân giữa các dạng bào chế: Vi nhũ tương có kích thước tiểu phân nhỏ nhất, chính vì vậy mà khả năng hấp thu qua da là cao nhất, tiếp đến là dạng dung dịch, cuối cùng là nhũ tưcfng (vì các phân tử có kích thước >10-20//m khó hấp thu qua màng còn phân tử có kích thước < 3//m hấp thu dễ dàng) > Saunders James CJ, Davis... được VNT Ký tự vi t tắt trong bảng: DS, natri diclofenac; DĐT, dầu đậu tương; T80, TweenSO; T60, Tween60; S8Ö, SpanSO; NaLS, natri ĩauryỉSulfat; CR, CremophorEL; NaDe, natri deoxychoỉate; Isp, ỉsopropanoỉ; AB, aỉcoỉ benzylic; NT, nhữ tương; VNT, vi nhũ tương Nhận xét: Khi sử dụng spaii 80 phối hợp với các chất diện hoạt còn lại, chỉ có natri laurylsuifat là kết hợp tốt với Span 80 cho vi nhũ tưcmg Khi... alcol benzylic để lựa chọn chất đồng diện hoạt tốt nhất Do vi nhũ tương có kích thước các giọt rất nhỏ (cỡ nm) nên khi vi nhũ tưcfng tạo thành sẽ phải trong hoặc hơi mờ đục, không bị tách lớp sau khi bào chế Nếu sản phẩm tạo thành đục hoặc phân lớp thì vi nhũ tương không tạo thành Vì vậy, có thể sử dụng cảm quan để nhận định sơ bộ sự hình thành vi nhũ tưcfng có xẩy ra hay không Bảng 4: Các cóng thức thực . dùng cho trẻ em, 1.2.9 Một số nghiên cứu về dạng bào chế natri diclofenac dùng qua da. > Nhóm các nhà nghiên cứu thuộc trưòíng đại học EGE - Thổ Nhĩ Kỳ nghiên cứu khả năng giải phóng của vi. 1: TỔNG QUAN 2 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ VI NHŨ TUƠNG 2 1.1.1 Khái niệm về vi nhũ tương 2 1.1.2 ưu nhược điểm 2 1.1.3 Sự khác nhau giữa vi nhũ tương và nhũ tưcmg 3 1.1.4 Thành phần của vi nhũ tương . chất diclofenac ừong điều trị cũng như trong thương mại, xa hơn nữa là vi c áp dụng vi nhũ tưoíng vào các dược chất khác. Do vậy chúng tôi thực hiện đề tài Nghiên cứu chế thử vi nhũ tương natri