Triển khai kỹ thuật đánh giá tương đương sinh học của viên nang cephalexin 500mg sản xuất ở việt nam

I n BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC ị Dược HÀ NỘI LẠI VIỆT HÀ TRIỂN Khai KỸ THUậT Đá n H Giá TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN Nan G CEPHALEXIN 500MG Sản xu ấ t VIỆT Nam LUẬN VĂN THẠC sĩ Dược HỌC C h u yên n g n h : KlỂM NGHIỆM M ã số Dược PHẨM - ĐỘC CHẤT HỌC : 030205 Hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Tử An Ths N gu yễn Thị K iều Anh Hà nội - 2003 I LÒ I CÁM ơũ^ Sau thời gian thực hoàn thành luận văn m ình, tơi xin bày tỏ biết ơn sâu sắc chân thành tới ( p g s ^ s ‘Trần JLn, người hưóỉng dẫn tơi, người giúp nhiều việc thực luận văn Tôi xin chân thành cám ơn ‘TẮy ỈNguyễn lJ iị % iều ý ỉn íi hướng dẫn tận tình cho tơi bước ban đầu Tơi xin cám ofn thầy cô cán m ơn Phân tích - độc chất giúp đỡ tạo m ọi điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành luận văn N hân dịp xin gửi lời cám ơn đến nhà tiirờng phòng chức giúp đỡ để tơi hồn thành luận văn thời hạn H nội, ngày 22 tháng 09 năm 2003 H o c v iê n Lại V iệt Hà CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril AUC Diện tích đường cong nồng độ - thời gian c„ ^max N ồng độ dược chất cực đại m áu CPM P ủ y ban chế phẩm thuốc độc quyền châu Âu DAD D etector m ảng diod DĐH Dược động học EDTA Acid etylendiam intetracetic FDA Cục quản lý thuốc thực phẩm Mỹ HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao KDSH K dụng sinh học LOD Giới hạn phát LOQ Giới hạn định lượng M eO H M ethanol PA Tinh khiết phân tích RSD Độ lệch chuẩn tương đối SD Độ lệch chuẩn TB Trung bình TĐSH Tương đương sinh học ^max Thời gian thuốc đạt cực đại m áu tl /2 Thời gian bán thải thuốc U SP24 Dược điển M ỹ 24 W HO Tổ chức y tế giới (O.M S) MỤC LỤC Trang phụ bìa T n g Lời cám ơn Chữ viết tắt M ục lục Danh m ục bảng Danh m ục hình vẽ, đồ thị Phụ lục CHƯƠNG 1.1 ĐẶT VẤN ĐỂ TỔNG QUAN Đại cương tương đương sinh học (TĐSH) 1.1.1 Đ ịnh nghĩa TĐSH (Bioequivalence) 1.1.2 Lý đặt vấn đề nghiên cứu TĐSH 1.1.3 Tình hình nghiên cứu TĐSH nước phát triển 1.4 N ghiên cứu TĐSH V iệt Nam 1.1.5 Các phưcỉng pháp nghiên cứu TĐSH thuốc 1.1.6 Các thuốc không cần nghiên cứu TĐSH 1.1.7 Các thuốc cần nghiên cứu TĐSH 1.2 N ghiên cứu TĐ SH thuốc tác dụng toàn thân 10 1.2.1 Chọn đối tượng thử nghiệm 10 12 C hế phẩm nghiên cứu chế phẩm chuẩn \\ 1.2.3 Bố trí thí nghiệm 12 1.2.4 Các thông số đánh giá TĐSH 13 1.2.5 Lựa chọn phương pháp thẩm định phương pháp 13 1.2.6 X lý số liệu 14 1.3 Đ ại cương cep h alex in 16 1.3.1 Đ ặc điểm hóa lý cephalexin 16 1.3.2 Tác dụng dược lỷ dược động học 16 1.3.3 Đ ịnh lượng cephalexin dịch sinh học HPLC 1g ĐIỂU KIỆN THựC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP 21 CHƯƠNG NGHIÊN CỨU 2.1 Điều kiện thực nghiệm 21 2.1.1 N guyên liệu 21 2.1.2 Đối tượng 21 2.1.3 Thiết bị 21 Phương pháp nghiên cứu 22 2.2.1 Thẩm định phương pháp 22 2.2.2 Chọn người tình nguyện 24 2.2.3 Bố trí thí nghiệm , lấy m ẫu 25 2.2.4 X ác định hàm lượng cephalexin chế phẩm 26 2.2 phương pháp quang phổ 2.2.5 X ây dựng đường cong dược động học 27 Phương pháp xử lý số liệu 29 2.3.1 Tính tốn thơng số dược động học 29 2.3.2 Tiêu chuẩn đánh giá tương đương sinh học 30 KẾT QUẢ THựC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN 31 X â y d ự n g p h n g p h p đ ịn h lư ợ n g 31 3.1.1 K hảo sát dung m ôi chiết cephalexin huyết tương 31 3.1.2 X ác định điều kiện sắc ký định lượng cephalexin 31 2.3 CHƯƠNG 3 huyết tưcíng 3.1.3 X ây dựng đường chuẩn huyết tương 33 T h ẩ m đ ịn h p h n g p h p đ ịn h lư ợ n g 34 3.2.1 Đ ộ (accuracy) 34 3.2.2 Đ ộ xác phưcỉng pháp (Precision) 36 3.2.3 Giới hạn định lượng (LOQ) 37 3.2.4 H àm đáp ứng 39 3.2.5 Đ ộ ổn định cephalexin m ẫu thử 39 3.3 Đánh giá độ đồng đểu hàm lượng chê phẩm chuẩn 40 chế phẩm thử phương pháp quang phổ 3.4 Lựa chọn người tình nguyện 42 Đ n h g iá tư n g đ n g sin h h ọ c 45 3.5.1 X ây dựng chương trình lấy m ẫu 45 3.5.2 X ây dựng đường cong dược động học cá thể 45 3.5.3 Phân tích số liệu AUCg 63 3.5.4 Phân tích số liệu 67 3.5.5 Phân tích số liệu 71 Bàn luận 71 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 75 4.1 K ết luận 75 4.2 Đề x u ấ t 76 3.6 CHƯƠNG TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG STT Bảng Bảng 1.1 Nội dung Trang Chương trình ÍỈPL C định lượng cephalexin 19 huyết tương Bảng 3.1 Sự phụ thuộc diện tích pic với nồng độ cephalexin 33 huyết tương Bảng 3.2 X ác định tính phưcỉng pháp 35 Bảng 3.3 X ác định độ lặp lại phưoỉng pháp 36 Bảng 3.4 X ác định độ tái phương pháp 37 Bảng 3.5 Sự phụ thuộc diện tích pic theo nồng độ 38 cephalexin Bảng 3.6 X ác định giá trị ngoại suy diện tích pic m ẫu 38 trắng Bảng 3.7 Độ ổn định cephalexin m ẫu thử 39 Bảng 3.8 K ết xác định độ đồng hàm lượng viên 40 cephalexin 500m g 10 Bảng 3.9 K ết xác định độ đồng hàm lượng viên 41 ospexin 500mg 11 Bảng 3.10 K ết kiểm tra sức khỏe 18 người tình 43 nguyện 12 Bảng 3.11 Số liệu ti/2 cephalexin huyết 45 tương sau uống m ột viên cephalexin 500m g 13 Bảng 3.12 Số liệu xây dựng đường chuẩn định cephalexin huyết tưofng cho m ẫu Tj lượng 46 14 Bảng 3.13 N ồng độ cephalexin huyết tương sau uống 47 viên cephalexin 500m g (m ẫu Tj) 15 Bảng 3.14 N ồng độ cephalexin huyết tương sau uống 49 m ột viên ospexin 500m g (mẫu T2) 16 Bảng 3.15 Số liệu dược động học m ẫu Tj 51 17 Bảng 3.16 N ồng độ cephalexin huyết tương (ỊO,g/ml) sau 52 uống viên cephalexin 500m g (6 cá thể, đợt 1) 18 Bảng 3.17 N ồng độ cephalexin huyết tương (|ig/m l) sau 53 uống viên ospexin 500m g (6 cá thể, đợt 1) 10 Bảng 3.18 Số liệu DĐ H trung bình cá thể (đợt 1) 54 20 Bảng 3.19 Nồng độ cephalexin huyết tương (fj-g/ml) sau 56 uống viên cephalexin 500m g (12 cá thể) 21 Bảng 3.20 N ồng độ cephalexin huyết tưcíng (jig/m l) sau 57 uống viên ospexin 500m g (12 cá thể) 22 Bảng 3.21 Số liệu DĐ H trung bình 12 cá thể (đợt 3) 58 23 Bảng 3.22 Giá trị trung bình nồng độ cephalexin huyết 59 tương 18 cá thể 24 Bảng 3.23 Tổng họíp kết thông số dược động học 18 61 cá thể s-R 25 Bảng 3.24 Số liêu trình tư thử R - s 26 Bảng 3.25 Số liệu InAƯCg dùng cho phân tích phương sai 64 27 Bảng 3.26 Phân tích phương sai cho InAUCg 66 28 Bảng 3.27 Số liệu trình tự thử R - s s - R cho InC^a^ 67 29 Bảng 3.28 Số liệu 68 30 Bảng 3.29 Phân tích phương sai cho lnC„,ax 31 Bảng 3.30 So sánh thông số dược động học cephalexin cho InAUCg dùng cho phân tích phương sai 63 70 71 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, Đ THỊ STT H ìn h Nội d u n g H ình 3.1 Đường chuẩn định lượng cephalexin huyết Trang 33 tương H ình 3.2 Đường chuẩn định lượng cephalexin huyết 46 tưcfng (mẫu T2) H ình 3.3 Đường cong DĐ H m ẫu T2 51 H ình 3.4 Đường cong D Đ H trung bình cá thể (đợt 1) 54 H ình 3.5 Đường cong DĐH trung bình 12 cá thể 58 (đợt 3) H ình 3.6 Đường cong D Đ H trung bình 18 cá thể PHỤ LỤC H ình PL Sắc ký đồ m ẫu trắng H ình PL Sắc ký đồ m ẫu chuẩn cephalexin huyết tưoíng H ình PL Sắc ký đồ m ẫu thực chiết cephalexin huyết tương 60 ĐẶT VẤN ĐỂ H àng năm giới có nhiều biệt dược đưa thị trưcíng, nhiều trường hợp người ta thay đổi m ột số thành phần, dạng thuốc hình thức bên ngồi Đ iều gây khó khăn cho thầy thuốc, bệnh nhân việc lựa chọn, xác định thuốc có tác dụng tốt chọn thuốc thay có tác dụng tưcíng đương Vì vậy, nước phát triển đánh giá khả dụng sinh học (KDSH) tương đương sinh học (TĐSH) yêu cầu cần có hồ sơ đưa thuốc thị tm ờng V iệt Nam , tm ớc việc đánh giá chất lượng thuốc dựa tiêu hóa lý vi sinh Có tm ờng họfp thuốc đạt tiêu chuẩn chất lượng tác dụng điều trị không dự kiến gây ngộ độc N hiệm vụ đặt phải đánh giá chất lượng thuốc m ột cách toàn diện từ nguyên liệu đưa vào sản xuất, kiểm tra chất lượng trình bào chế, kiểm nghiệm thành phẩm đánh giá đáp ứng thể thuốc N ghiên cứu KDSH thuốc đời vào năm 60 [18] Nó giúp nhà sản xuất tìm công thức bào chế tối ưu để hoạt chất hấp thu tối đa vào thể nâng cao tác dụng thuốc M ặt khác, nhà điều trị sở đánh giá nồng độ thuốc m áu bệnh nhân để điều chỉnh liều dùng hợp lý [24] nước ta nhu cầu sử dụng kháng sinh lớn, nhóm thuốc chủ lực nhiều x í nghiệp mơ hình phát triển m ình Tuy nhiên chưa có đơn vị đặt vấn đề nghiên cứu KDSH TĐSH để chứng m inh thuốc đơn vị m ình sản xuất TĐSH với thuốc đctti vị khác, đặc biệt thuốc phát m inh sản xuất nước Các quan có trách nhiệm quản lý thuốc chưa đặt vấn đề đánh giá chất lượng thuốc thông qua số liệu KDSH TĐSH Trong hồ sơ đăng ký cấp phép lưu thơng thuốc chưa có u cầu cung cấp kết 68 4Phân tích vhươns sai: Bảne 3.28 Số liệu dùng cho phán tích phương sai Trình STT M â so X *R + S tự K s x*x T, R -S 3,0670 3,0123 6,0793 36,9575 T3 R -S 3,1622 3,3811 6,5433 42,8148 Z3 R-S 2,9152 3,0339 5,9492 35,3928 D, R -S 2,9079 2,8263 5,7342 32,8816 D3 R -S 3,0960 3,2660 6,3620 40,4756 Q3 R -S 3,4471 3,3401 6,7872 46,0657 M, R-S 2,8656 3,0204 5,8860 34,6450 M2 R -S 3,1117 3,2167 6,3283 40,0478 M3 R -S 3,2478 3,2287 6,4766 41,9460 10 T2 S-R 3,0277 2,7734 5,8011 33,6527 11 z, S-R 3,3226 3,1799 6,5024 42,2816 12 Z2 S -R 2,5794 2,6763 5,2557 27,6220 13 Đ2 S -R 3,1668 3,1465 6,3133 39,8583 14 Qi S -R 2,8938 2,9434 5,8372 34,0725 15 Q2 S -R 3,2095 3,1474 6,3570 40,4111 16 N, S -R 2,7962 2,8295 5,6257 31,6487 17 N2 S -R 3,2449 2,9978 6,2427 38,9708 18 N3 S -R 3,2358 3,1458 6,3815 40,7239 Tổng 55.2972 TB 3.0721 s s y ĩm 3.0647 110,4627 69 Ỷ R = 27,8206 V ? ỷ ^ = 26,8399 ± R = 27,4166 ^ “ 28,3255 10 ’ 10 X ( l ) = ẳ « + Ẻ ' J = 54,6605 • 18 CT - X ( ) = ẳ + ỷ « = 55,8022 >0 10 18 L - = 3 ,9 4 2x18 Giaidoan = — - CT = 0,036204 18 18 18 ỵ x :^ ỵ x , _ ^ Doiíuong = — - ^— - C T = 1,289543 ỵ"R + ỵ"s Chepham = ^ ^ C T = 0,000482 Tong(SS) = R ỉ + S ỉ + + + Sỉ^ - C T = 1,448939 ESS = Tổng (SS) - Giai đoạn - Đối tượng - C h ế p hẩm = 0,122710 70 Bảri2 3.29 Phân tích phương sai cho InCm ax' Ngn Bậcíự Tổngbìnli biến thiên o ịớ ũ lỉhương 0,80) CI2 = 1,04 (< 1,25) đáp ứng qui định USP 24, CPMP W H O đánh giá TOSH 71 3.5.5 Phân tích số liệu Kết bảng 3.23 cho thấy hai chế phẩm có giá trị = 0,95 giờ, xác nhận viên nang cephalexin 500mg có tốc độ hấp thu với viên ospexin 500mg i^Kết luận chung: Kết đánh giá ba thông số dược động học: AUCg, ^max’ tmax xác nhận hai chế phẩm viên nang cephalexin 500mg m ột xí nghiệp Dược TW sản xuất TĐSH với viên ospexin 500mg Biochemie 3.6 Bàn luận Đ ánh giá KDSH hai chế phẩm cephalexin 500mg ospexin 500mg 18 người tình nguyện lựa chọn theo yêu cầu Tổ chức y tế giới cho uống thuốc theo phương pháp m ù đôi, thử chéo hai giai đoạn, đơn liều Dựa vào chương trình Excel tính tốn thơng số dược động học thu kết sau: Bảri 3.30 Các thông s ố dược động học cephalexin 81T C hếphắm AVC {^g,h/niD Oig/iíii) t™ Jh) tí Cephalexin 34,39 ± 7,06 21,82 ± 4,21 0,95 ± 0,18 1,02 ± 0,24 33,84 ± 6,06 22,04 ± 4,52 0,95 ± 0,20 1,06 ± 0,23 SOOmg Ospexin SOOmg ' ^ N h ậ n x é t : Dựa vào bảng 3.11 3.30 chúng tơi thấy kết thu hồn tồn phù hỢp với kết tài liệu công bố, cho phép kết luận số liệu dược động học đảm bảo tin cậy 72 Trên sở thực nghiệm xây dựng m ột qui trình thử nghiệm đánh giá TĐSH chế phẩm kháng sinh bao gồm bước sau: B ước : X ác định m ục tiêu đánh giá TĐSH, chọn chế phẩm chuẩn, chọn phương pháp nghiên cứu B ước : X ây dựng thẩm định phương pháp định lượng dược chất dịch sinh vật (máu, huyết tương, nước tiểu) K ỹ thuật lựa chọn HPLC ưu việt khả tách định lượng nhiều hoạt chất Thẩm định phương pháp dựa vào tiêu: + Độ đúng, + Đ ộ xác, + Tính chọn lọc - đặc hiệu, + Giới hạn định lượng, + H àm đáp ứng, + Độ ổn định hoạt chất m ẫu thử B ước : Chọn người tình nguyện: N gồi tiêu thể lực đáp ứng trị số trung bình dân số Việt Nam , tùy theo tính chất chế phẩm thử cần có thêm m ột số yêu cầu khác Các tiêu sinh hóa thể chức hoạt động bình thường gan, thận Chúng chọn tiêu: Ure, Creatinin, SGOT, SGPT, Bilirubin N goài thử kháng sinh nên xác định thêm số lượng công thức bạch cầu nhằm loại tiir cá thể có viêm nhiễm cấp ảnh hưỏỉng ti-ực tiếp đến phân bố chuyển hóa kháng sinh B ước : X ây dựng chương trình lấy m ẫu phân tích m ẫu Dựa vào số liệu cơng bố nghiên cứu thăm dò để xây dựng chương trình lấy m ẫu đảm bảo tối thiểu có điểm pha hấp thu điểm pha đào thải khoảng thời gian 4tj/2- 73 Việc phân tích m ẫu phải đảm bảo cho kết tin cậy Một điều quan trọng phải thường xuyên kiểm tra chuẩn hóa thiết bị Hàm đáp ứng cho định lượng phương pháp tách (GC, HPLC) phải làm cho ngày Bước : Xác định thông số A c , tj/2 Bước bao gồm nội dung chính: a- Xây dựng đường cong động học cá thể dựa vào số liệu phân tích dược chất dịch sinh vật b- Xác định thông số từ đường cong dược động học Hiện có nhóm phương pháp xác định thông số phục vụ cho đánh giá TĐSH: N h ó m 1: Dựa vào số liệu thực nghiêm, tính diện tích A c (phương trình 1.1) thơng số lại (Một số tài liệu khuyến cáo tính đến thời điểm t đo thực nghiệm, m ột số khác ngoại suy đến t = oo) N h ó m : Dựa vào phần m ềm m áy tính xây dựng đường cong dược động học theo số liệu thực nghiêm tuân thủ ngun tắc bình phương nhỏ Ví dụ phần m ềm Winonlin Trong luận văn làm theo nhóm 1, có điều kiện nên so sánh với phương pháp nhóm Bước : Đánh giá TĐSH ch ế phẩm nghiên cứu so với chế phẩm chuẩn theo USP 24, CPMP khuyến cáo W H O Tiêu chuẩn đánh giá TĐSH chế phẩm thử dựa vào khoảng tin cậy AUC, so với chế phẩm chuẩn Số liệu A U C xử lý giá trị chuyển dạng logarit Tiêu chuẩn tương đương chế phẩm thử nằm giới hạn 0,80 -7- 1,25 so với chuẩn Tuy nhiên, có minh chứng số liệu lâm sàng theo CPMP giới hạn cho m rộng hcfn từ 0,75 ^ 1,33 Trong điều kiện thực tế Việt N am nên nghiên cứu để có qui định phù hợp 74 Riêng ý, trường hợp cần xử lý người ta dùng phương pháp thống kê không tham số Đ iều có nghĩa khoảng tin cậy chấp nhận rộng nhiều Sở dĩ người ta cho phép khoảng tin cậy rộng với chế phẩm thử, theo sai số số liệu trình thực nghiêm : + Đ ộ đồng hàm lượng chế phẩm đưa vào thử nghiệm : ± % + Sai số xác định hàm lượng dược chất dịch sinh vật: ± % Như chênh lệch thông số dược động học A c , chế phẩm thử chế phẩm chuẩn tối đa khoảng - 10% Chính lý này, phép thử TĐSH người tình nguyện thực thí nghiệm liên quan đến nhiều nguồn sai số Do cần thận trọng trình thử nghiệm người phân tích xử lý số liệu Với kết thu bảng 3.18 3.21 cho ta thấy cá thể thử nghiệm TĐSH cho kết khác Trị số RSD chênh lệch cá thể thời điểm thực nghiệm dao động khoảng rộng từ 10% đến 100% N guyên nhân đáp ứng cá thể thuốc khơng giống Đ ó lý phải bố trí chéo chọn nhiều cá thể để đảm bảo kết tin cậy Tuy nhiên đánh giá TĐSH phép thử tốn kém: từ bồi dưỡng người tình nguyện, chi phí hóa chất dung m thực nghiệm đến khấu hao thiết bị khoản phụ cấp khác Tổng chi phí cho m ột phép thử đến hàng trăm triệu đồng Vì hồn cảnh Việt N am cần nghiên cứu ban hành qui định thử TĐSH nên hạn ch ế tối thiểu hai mặt: + Đối tượng cần thử TĐSH, + Số lượng người tình nguyện 75 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 4.1 Kết luận Sau thực đánh giá TĐSH viên nang cephalexin 500m g so với chuẩn viên nang ospexin 500m g (Biochemie - Austria), chúng tơi rút m ột số kết luận sau: X ây dựng m ột qui trình thực nghiệm đánh giá TĐSH kháng sinh người tình nguyện Quá trình gồm bước: 1- X ác định m ục tiêu thử TĐSH, chọn ch ế phẩm chuẩn phương pháp nghiên cứu 2- Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng dược chất dịch sinh vật 3- iọ n người tình nguyện (tiêu chuẩn, số lượng) 4- Xây dựng chưng trình lấy m ẫu phân tích m ẫu 5- Xác định thông số dược động học : AUC, tj/2 6- Đ ánh giá TĐSH chế phẩm thử (tính khoảng tin cậy, tiêu chuẩn chấp nhận) Áp dụng qui trình thực nghiệm để đánh giá TĐSH viên nang cephalexin 500m g bào chế V iệt N am so với viên nang ospexin 500mg (Biochem ie - A ustria) K ết thực nghiệm khẳng định: hai chế phẩm TĐSH Bốn thông số dược động học m thu qua thử nghiệm cephalexin người tình nguyện A c , phù hợp với kết công bố tiTTỚc Trong 18 nam sinh viên tình nguyện lựa chọn tương đối đồng nhất, khỏe m ạnh kết cho đáp ứng khác cephalexin Vì bố trí thử chéo giai đoạn cần thiết để giảm thiểu tác động cá thể lên kết thử nghiệm 76 4.2 Đề xuất Trên sở nghiên cứu TĐSH cephalexin, có m đề xuất sau: TĐSH phép thử cần thiết nhằm hướng tới đánh giá tương đương điều trị chế phẩm generic Với khuynh hướng hòa nhập khu vực ASEAN giới, ngành Dược V iệt N am cần đưa phép thử TĐSH qui chế sản xuất, kiểm nghiệm cấp phép chế phẩm thuốc (nói chung quản lý dược phẩm ) Nên sớm ban hành qui chế thử thuốc người tình nguyện, tạo điều kiện thuận lợi cho phép thử TĐSH Cần nghiên cứu cẩn thận, khoa học qui định FDA, CPM P khuyến cáo W H O đánh giá TĐSH để xây dựng m ột qui chế thử TĐSH V iệt N am đảm bảo hai mặt: có nhiều chế phẩm bào chế nước sử dụng hiệu quả, an toàn đồng thời phát triển ngành Dược V iệt Nam chất lượng số lượng TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ m ôn dược lâm sàng (2000), Dược lâm sàng đại cương, Nhà xuất y học, Hà nội, tr 08-23 Bộ y tế (2002), Dược điển V iệt N a m 3, Nhà xuất y học, H nội Bộ y tế (2000), Thuốc biệt dược nước, Nhà xuất khoa học kỹ thuật, H nội Phạm G ia Huệ, Trần Tử An, Trần Tích (1998), H ố phân tích 2, Tm ờng đại học Dược H nội, tr 74-83 V õ X uân M inh (1999), Đ ại cương v ề sinh dược học, Tài liệu sau đại học, chuyên đề kỹ thuật bào chế sinh dược học, Tm ờng đại học Dược Hà nội, tr 1-17 V idal V iệt N a m (1996), tr 298 TIẾNG ANH AH FS Drug Inform ation (1998), pp 201 - 202 British PhaiTnacopoeia Com m ission (2001), British Pharm acopoeia Vol 1, pp 327 - 329 British PhaiTnacopoeia Com m ission (1998), British Pharm acopoeia Vol 1, pp 766 - 10 Com m ittee for Proprietary M edicinal Products (CPMP), (6 - 2001) N ote fo r guidance on the investigation o f Bioavailability and Bioequivalence, London http://w ww.eudra.org/em ea.htm L 11 Edw ard Lai (1998), Sim ultaneous liquid - chrom atographic analysis o f the beta - lactam antibiotics cefazolin, cefadroxil, cephalexin, ampicillin and cephradine in solution Journal o f A O A C international 1998 m ar - apr Vol 81 No 2, pp 381 - 385 12 Kovach* Paul M, R onald J Lantz and G ordon Brier (1991), High perform ance liquid chrom atographic determ ination o f loracarbef, a potential m etabolite, cefaclor and cephalexin in hum an plasm a, serum and urine Journal of Chrom atography, Vol 567, Biomedical A pplications, E lsevier Science Publishers B V., A m sterdam , pp 129 139 13 Leon Shargel, A ndrew B c Yu (1985), A pplied B iopharm aceutics and P harm acokinetics, A ppleton Century Crafts, pp 18-23, 67-87 14 Lun G., Schm uff N R (1997), H P LC M ethods fo r P harm aceutical Analysis, A W iley - Interscience Publication, John W iley & Sons, Inc, pp 317 329 15 M artindale Editorial Staff: a/ The E xtra Pharm acopoeia; 28'’' Edition (1982), pp 1123 - 1125 h /T h e E xtra Pharm acopoeia; 29'" Edition (1989), pp 174 - 175 16 M cA teer JA, H iltke MF, Silber BM, Faulkner RD, (1987) Liquid chrom atographic determ ination o f fiv e orally active cephalosporins cefixim e, cefaclor, cefadroxil, cephalexin and cephradine - in huma serum , PhaiTnacodynamics Departm ent, A m erican Cyanam id Co., Pearl River, N ew Y ork 10965 17 Proceeding Pharm a Indochina II, The 2"*^ Indochina Conference on Phaim acetical sciences, 20-23 O ctober 2001, Hanoi College of Pham acy 18 Proudfoot S G, A ssessm ent o f bioavailability, pp 174-189 19 Sanford Bolton (1997), P harm aceutical Statistics, Practical and Clinical Application, Third Edition, M arcel Dekker, Inc New York Basel, pp -4 20 The United States Pharm acopeia-24 (USP 24) (2000), pp 360-363, 946, 2056-2065 21 Thornton JR and M artin PJ (1997), P harm acokinetics o f cephalexin in cats after oral adm inistrations o f the antibiotic in table and paste fo rm , AV.Ĩ 75, pp 439 - 444 22 USP DI (1995), D rug Inform ation fo r the H ealth Care P rofessional, pp 696 697 23 W elling Peter G., Francis L s Tse, Shrikant V Dighe (1998), Pharm aceutical bioequivalence, pp 235-266 24 W inter M ichael E et al (1980), Basic C linical Pharm acokinetics, pp - TIẾNG PHÁP 25 O.M S (1998), A ssurance de la qualite des produits pharm aceutiques Vol 1, Geneve, pp 72 - 117 26 Touratier s, D Pradeau (1992), Validation d ’line m ethode analytique appliquée au dosage du medicam ent; dans A nalyse pratique du m edicam ent, coord, D Pradeau, Tec & Doc, Lavoisier, Paris, pp 115141 •t iJJ I I I I I fj'i I I I I I c I I I I I m I I I I I I in I I I I 13 I I I I I cn I I I I I u:i I I I I I I o I I I I I ( I pha động I I I in Cephalexin chuẩn Pha động VI ijJ I I LI I I I I I I I I I I in ụ I I I I I I I (p I I I I I >3? I I I I (n Huyết tương trắng thêm Huyết tưang trắng H ỉn h P L I : Sắc k ý đồ m ẫ u trắng cephalexin 5jj.2/ml Huyết tucfng thử XI r-"i Vj A' J i iO o tn Cephalexin chuẩn l,ug/ml I I I I I I I I I I I M tn SI ) Cephalexin chuẩn 5|.tg/ml I I I I I I »n I I I I I I I Cephalexin chuẩn I I I m 10}.t2/ml Cephalexin chuẩn 15us/m l H ìn h PL Sắc k ý đồ m ẫ u c h u ẩ n cephalexin h u yết tương (m ẫ u Z ị ) I I I I m I J I kL I I I I I I r-ỉ rO r * N S3 S' X I vầ -U Ì I < I f I IP I I I Ị I c* I ỉ I I I in Mẫu thực 0,25 Ị j i I I I M Í-0 Í Í M c? I I I Ỉ I in Mẫu thực 0,75 I I I I I I I *n I I I I CD I I I Mẫu thực 1,00 I m I i I Ỉ I I I ir u I I I { I CD I t I I I m Mãu thực 2,5 H ình P L Sắc k ý đồ m ẫ u thực chiết ceph alexin h u yết tương (m ẫ u Z ị ) I I I I I I (J-I I I I I I I I I I in Mẫu thực 3,5 ... thuốc, xây dựng m ô hình đánh giá TĐSH m ột chế phẩm kháng sinh sử dụng điều trị, chọn đề tài: "Triển khai k ỹ thu ật đánh giá tương đương sinh học viên nang cephalexin SOOmg sản xu ất V iệt N am... tác dụng tưcíng đương Vì vậy, nước phát triển đánh giá khả dụng sinh học (KDSH) tương đương sinh học (TĐSH) yêu cầu cần có hồ sơ đưa thuốc thị tm ờng V iệt Nam , tm ớc việc đánh giá chất lượng... kỹ thuật đánh giá TĐSH người tình nguyện cho m ột chế phẩm kháng sinh uống tác dụng toàn thân + ứ i g dụng qui trình kỹ thuật xây dựng cho chế phẩm viên nang cephalexin 500m g bào chế V iệt Nam