Thuốc là một dạng hàng hóa đặc biệt vì nó ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe con người. Đa dạng hóa các dạng bào chế nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị cho nhiều đối tượng khác nhau là một trong các nhiệm vụ của ngành Dược. Với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học, nhiều dạng bào chế được phát triển từ qui mô phòng pha chế sang qui mô công nghiệp trong số đó phải kể đến thuốc đạn. Từ những năm 1930, ở Châu Âu thuốc đạn đã bắt đầu phát triển do những ưu điểm mà các dạng thuốc khác không có được. Thuốc đạn đã được sử dụng để thay thế thuốc uống trong các trường hợp dược chất có mùi, vị khó chịu, dễ gây nôn khi uống, dược chất dễ bị phá hủy bởi dịch vị dạ dày hoặc bị chuyển hóa nhanh ở gan, đặc biệt thích hợp cho các đối tượng trẻ em, người già, bệnh nhân bị hôn mê sau phẫu thuật, bệnh nhân rối loạn tâm thần. Đặc biệt, dạng thuốc này phù hợp với đối tượng sử dụng là trẻ em vì kết hợp được những ưu điểm của dạng thuốc uống và thuốc tiêm, đồng thời giải quyết được vấn đề “đau và vị “. Đến những năm 1960, với sự ra đời của môn sinh dược học đã xác định sinh khả dụng của thuốc đạn tương đương với đường tiêm bắp giúp thuốc đạn ngày càng được quan tâm trong trị liệu nhiều hơn. Số lượng thuốc đạn chứa các dược chất thuộc nhiều nhóm hóa trị liệu dùng cho trẻ em tăng lên đáng kể, đặc biệt là các chế phẩm chứa dược chất hạ sốt giảm đau, chống co giật như paracetamol, dẫn chất pirazolon, các barbiturat, salicylat, cafein, codein,… Để đa dạng hóa các sản phẩm và đáp ứng nhu cầu điều trị, phát triển sản phẩm trong nước thay thế hàng ngoại nhập, năm 2008, Công ty Dược – Trang thiết bị Y Tế Bình Định đã trang bị dây chuyền sản xuất thuốc đạn đầu tiên trên cả nước. Đến nay các chế phẩm thuốc đạn do Công ty sản xuất phần lớn đều ở dạng đơn chất như paracetamol, salbutamol,…nên vẫn chưa đáp ứng được nhu cầu của thị trường. Để phát triển thêm sản phẩm thuốc đạn ở dạng phối hợp, đề tài “Xây dựng công thức thuốc đạn paracetamol và promethazin hydroclorid ” được thực hiện với mục tiêu nghiên cứu công thức thuốc đạn paracetamol và promethazin hydroclorid đạt yêu cầu chất lượng theo các qui định của Dược điển Việt Nam, đồng thời đạt độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu. Nhằm đạt được mục tiêu đề ra, đề tài đã được tiến hành với các nội dung: Xây dựng phương pháp định lượng đồng thời paracetamol và promethazin hydroclorid. Điều chế và đánh giá các chỉ tiêu của thuốc đạn so với thuốc đối chiếu. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho sản phẩm.
1 Chương ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc dạng hàng hóa đặc biệt ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe người Đa dạng hóa dạng bào chế nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị cho nhiều đối tượng khác nhiệm vụ ngành Dược Với phát triển mạnh mẽ khoa học, nhiều dạng bào chế phát triển từ qui mơ phòng pha chế sang qui mơ cơng nghiệp số phải kể đến thuốc đạn Từ năm 1930, Châu Âu thuốc đạn bắt đầu phát triển ưu điểm mà dạng thuốc khác khơng có Thuốc đạn sử dụng để thay thuốc uống trường hợp dược chất có mùi, vị khó chịu, dễ gây nơn uống, dược chất dễ bị phá hủy dịch vị dày bị chuyển hóa nhanh gan, đặc biệt thích hợp cho đối tượng trẻ em, người già, bệnh nhân bị hôn mê sau phẫu thuật, bệnh nhân rối loạn tâm thần Đặc biệt, dạng thuốc phù hợp với đối tượng sử dụng trẻ em kết hợp ưu điểm dạng thuốc uống thuốc tiêm, đồng thời giải vấn đề “đau vị “ Đến năm 1960, với đời môn sinh dược học xác định sinh khả dụng thuốc đạn tương đương với đường tiêm bắp giúp thuốc đạn ngày quan tâm trị liệu nhiều Số lượng thuốc đạn chứa dược chất thuộc nhiều nhóm hóa trị liệu dùng cho trẻ em tăng lên đáng kể, đặc biệt chế phẩm chứa dược chất hạ sốt- giảm đau, chống co giật paracetamol, dẫn chất pirazolon, barbiturat, salicylat, cafein, codein,… Để đa dạng hóa sản phẩm đáp ứng nhu cầu điều trị, phát triển sản phẩm nước thay hàng ngoại nhập, năm 2008, Công ty Dược – Trang thiết bị Y Tế Bình Định trang bị dây chuyền sản xuất thuốc đạn nước Đến chế phẩm thuốc đạn Công ty sản xuất phần lớn dạng đơn chất paracetamol, salbutamol,…nên chưa đáp ứng nhu cầu thị trường Để phát triển thêm sản phẩm thuốc đạn dạng phối hợp, đề tài “Xây dựng công thức thuốc đạn paracetamol promethazin hydroclorid ” thực với mục tiêu nghiên cứu công thức thuốc đạn paracetamol promethazin hydroclorid đạt yêu cầu chất lượng theo qui định Dược điển Việt Nam, đồng thời đạt độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu Nhằm đạt mục tiêu đề ra, đề tài tiến hành với nội dung: - Xây dựng phương pháp định lượng đồng thời paracetamol promethazin hydroclorid - Điều chế đánh giá tiêu thuốc đạn so với thuốc đối chiếu - Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho sản phẩm Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 THUỐC ĐẠN 2.1.1 Khái niệm Thuốc đạn chế phẩm phân liều dạng rắn, chứa hay nhiều loại hoạt chất phân tán hay hòa tan tá dược, có hình dạng, kích thước khối lượng khác nhau, thường dạng thủy lơi có khối lượng thay đổi từ 1g (trẻ em ) đến 2,5g (người lớn ) Đây dạng thuốc dùng phổ biến chiếm khoảng 98% dạng thuốc dùng qua đường trực tràng [11] Tùy vào loại tá dược dùng thân dầu hay thân nước mà thuốc đạn tan chảy, mềm, phân tán hòa tan niêm dịch để giải phóng hoạt chất cho tác dụng chỗ toàn thể 2.1.2 Ưu nhược điểm So sánh với đường uống, thuốc đạn có số ưu nhược điểm sau : Ưu điểm : - Tăng khả bền vững với enzym - Tránh phần chuyển hóa lần đầu qua gan - Lượng thuốc đưa vào nhiều - Hấp thu qua hệ lympho - Môi trường hấp thu ổn định không thay đổi - Phù hợp với bệnh nhân có vấn đề nuốt, người lớn tuổi trẻ em, bị nơn ói, bệnh nhân bị tổn thương đường tiêu hóa, bệnh nhân mê - Sinh khả dụng tương đương đường tiêm bắp - Tránh liều - Những thuốc gây tác dụng phụ ống tiêu hóa, thuốc khơng bền môi trường pH dịch vị, thuốc nhạy cảm với enzym ống tiêu hóa bị chuyển hóa mạnh lần đầu qua gan, thuốc có mùi vị khó chịu sử dụng qua đường trực tràng tránh bất lợi Nhược điểm : - Cách sử dụng bất tiện, gây khó chịu cho bệnh nhân - Sự hấp thu thuốc giảm phần thuốc đạn bị đào thải sớm khỏi trực tràng tương tác thuốc vài tá dược với thành phần niêm dịch phân - Sự phóng thích hấp thu dược chất chậm lượng niêm dịch trực tràng hạn chế - Khó đảm bảo tuổi thọ thuốc thích hợp - Khó bảo quản vùng có nhiệt độ cao [11], [7], [8] 2.1.3 Thành phần thuốc đạn 2.1.3.1 Dược chất Các dược chất dùng điều chế thuốc đạn phong phú, thuộc nhiều nhóm hóa trị liệu : atropin, ephedrin, papaverin, theophylin nhiều chế phẩm chứa vitamin, kháng sinh, hormon, chất chống dị ứng dược chất hạ sốt, giảm đau chiếm đa số paracetamol.[4] Dược chất muốn hấp thu tốt qua niêm mạc trực tràng phải tan dầu đồng thời phải tan nước để có hệ số phân bố D/N hợp lý Kích thước tiểu phân dược chất thông số quan trọng mặt kỹ thuật điều chế mặt sinh dược học Kích thước tiểu phân < 150µm thường đề nghị để đáp ứng hai tiêu chí Paracetamol cho nồng độ máu tốt kích thước tiểu phân < 45 µm [7] 2.1.3.2.Các tá dược Tá dược Vai trò tá dược quan trọng việc làm cho viên thuốc có hình dạng, kích thước độ bền học đạt yêu cầu, tá dược ảnh hưởng định đến mặt chất lượng khác viên thuốc độ chảy, khả lan tỏa, giải phóng hấp thu dược chất…Cùng dược chất điều chế với tá dược khác sinh khả dụng khác Việc lựa chọn tá dược đòi hỏi nhiều kinh nghiệm thực tế Tuy nhiên, dựa vào số yêu cầu tá dược để chọn tá dược tốt cho dược chất Yêu cầu tá dược thuốc đạn: - Đối với tá dược thân dầu, nhiệt độ nóng chảy phải thấp nhiệt độ trực tràng (36 0C), tá dược có nhiệt độ nóng chảy cao sử dụng cho trường hợp mà thành phần có chất tạo hỗn hợp eutecti, dầu, chất làm giảm nhiệt độ chảy hỗn hợp tá dược, thuốc đạn dùng miền khí hậu nhiệt đới - Có khoảng nóng chảy thích hợp để đơng rắn nhanh sau pha chế, tránh việc tách kết tụ tiểu phân dược chất rắn để bào chế dễ dàng, đặc biệt qui mơ cơng nghiệp - Có khả co rút thể tích để dễ dàng lấy viên thuốc khỏi khn - Có độ nhớt thích hợp : độ nhớt tá dược chảy lỏng đóng vai trò quan trọng mặt kỹ thuật bào chế lẫn mặt sinh dược học Trong trình bào chế, độ nhớt định dòng chảy vào khn lắng đọng dược chất; đồng thời định tốc độ lan tỏa lên bề mặt hấp thu khối thuốc sử dụng Mặt khác, độ nhớt ảnh hưởng đến phóng thích dược chất khỏi tá dược - Ổn định mặt hóa học lý học suốt trình bảo quản, khơng tương kỵ với dược chất, thích hợp với nhiều loại dược chất đồng thời cho phép giải phóng dược chất tốt [7],[12],[13] Tá dược thuốc đạn chia thành hai nhóm tá dược thân dầu tá dược thân nước Tá dược thân dầu : Không tan niêm dịch chảy lỏng điều kiện thân nhiệt để giải phóng dược chất Nhóm gồm hai phân nhóm : dầu mỡ sáp (bơ ca cao phẩm ) dẫn chất dầu mỡ sáp ( dầu mỡ hydrogen hóa, triglycerid tổng hợp bán tổng hợp ) Hiện nhóm triglycerid tổng hợp bán tổng hợp sử dụng nhiều, gọi nhiều tên thương mại Witepsol, Novata, Suppocire Thực nhóm khác giá trị số đặc trưng nên tương đồng với Về thành cấu tạo chủ yếu triglycerid acid béo no phân tử lượng lớn có từ 10-18 carbon, ngồi có thêm tỷ lệ nhỏ mono diglycerid để làm tăng khả nhũ hóa chất lỏng phân cực, nhiên tỷ lệ có khác đôi chút làm cho tá dược có số đặc trưng (độ chảy, độ đơng rắn, độ nhớt số nước ) khác nhau.[8] Nhóm tá dược thích hợp để điều chế thuốc đạn điều kiện thời tiết khác yêu cầu khác điều trị, với đặc điểm : - Khoảng chảy khoảng 30C - Chỉ số acid thấp (< 2) Đây lý giúp tuổi thọ thuốc đạn aminophylin dài điều chế với tá dược bán tổng hợp - Chỉ số hydroxyl khoảng 5-30 cho thấy khả hấp thu nước cao, làm tăng tốc độ phân hủy chất dễ bị thủy phân acid acetylsalicylic Khả dẫn đến tạo thành nhũ tương N/D trực tràng làm tốc độ phóng thích hoạt chất chậm Ưu điểm số hydroxyl cao khoảng cách nhiệt độ chảy đông rắn lớn cho sản xuất dễ dàng - Chỉ số iod thấp (< 3) bền với tác nhân oxy hóa - Ít gây tương kỵ, phối hợp nhiều loại hoạt chất - Thích hợp cho tất phương pháp điều chế thuốc đạn Cấu trúc hóa học: R = -H – OC(CH2)n –CH3 với n= 7-17 Đặc tính chung : Trắng có màu trắng, không mùi, thể chất giống sáp Khi đun nóng 50 0C chảy lỏng thành dung dịch khơng màu vàng nhẹ Tan hồn tồn tetraclorocarbon, cloroform, ether, toluen xylen, tan methanol ấm đặc biệt không tan nước Điều kiện bảo quản bền vững: bền với oxy hóa thủy phân Thành phần nước thấp (Suppocire < 0,5%, Witepsol ≤ 0,2%), phân hủy hút ẩm xảy Nhiệt độ nóng chảy, độ cứng, khả giải phóng hoạt chất thay đổi theo thời gian điểm chảy tăng thêm khoảng 0C sau nhiều tháng bảo quản Do thành phần cấu tạo tá dược phức tạp nên việc giải thích chế gây thay đổi khó khăn Các tá dược nên bảo quản kín, tránh ánh sáng, nhiệt độ thấp 0C so với nhiệt độ nóng chảy Các tá dược khơng đóng gói kỹ có tượng “bloom” tinh thể giống bột bề mặt viên [ 18 ] Suppocire: Gồm nhiều loại: Suppocire AI ,A, B, C, D, AS2, BS2, AT, AS2X, BS2X, CS2X, AIM, AM, BM, BCM, CM, DM…[18] Witepsol: Witepsol gồm nhiều loại : Witepsol H (H12, H15 H19) , Witepsol W ( W25, W32, W35), Witepsol S (S52, S55, S58), Witepsol E (E75, E76) [7] Lựa chọn tá dược : Tá dược ảnh hưởng định đến khả giải phóng hấp thu dược chất từ dạng thuốc đạn, dược chất điều chế với tá dược khác hấp thu khác qua niêm mạc trực tràng Các dược chất dễ tan nước giải phóng hấp thu tốt từ tá dược thân dầu Các dược chất tan nước giải phóng hấp thu tốt từ tá dược thân nước [8] Paracetamol từ thuốc đạn điều chế với tá dược thân dầu hấp thu qua niêm mạc trực tràng tốt từ thuốc đạn với tá dược thân nước (PEG) [7] Sử dụng thuốc đặt cho trẻ em cần ý đến tính dễ bị tổn thương niêm mạc trực tràng trẻ nhỏ Các tá dược thân nước gelatin, PEG có tác dụng làm khơ niêm mạc trực tràng cần hạn chế sử dụng tá dược nhóm để điều chế thuốc đạn cho trẻ em [2] Các tá dược phụ Các tá dược phụ thêm vào thành phần công thức với mục đích làm đảm bảo tính đồng sản phẩm, cải thiện sinh khả dụng, thay đổi tính chất vật lý độ cứng, nhiệt độ nóng chảy thuốc Các tá dược phụ thường sử dụng : - Span, Tween có vai trò làm tăng mức độ giải phóng hấp thu dược chất theo chế sau : tăng khả hòa tan dược chất tan, thay đổi hệ số phân bố dầu/ nước (D/N) dược chất, làm giảm sức căng bề mặt làm màng nhày phủ niêm mạc trực tràng, tăng khả hấp thu niêm mạc [8] - Lecithin : làm giảm kết dính tiểu phân thay đổi tích cực điểm chảy hỗn hợp.[7] - Aerosil : làm tăng độ nhớt tá dược chảy lỏng Do hạn chế lắng đọng dược chất, đồng thời đảm bảo tính đồng hỗn hợp tá dược đổ khuôn đồng dược chất phân tán đông rắn Nồng độ dùng làm chất làm tăng độ nhớt : 0,5-2% [17] - Sáp ong, stearyl alcol, cetyl alcol, acid stearic, bentonit : tăng độ cứng hay nhiệt độ nóng chảy thuốc đạn [18] - Glyceryl monostearat, myristyl alcol : giảm nhiệt độ nóng chảy ( làm thuốc mềm dẻo hơn) [18] 2.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ THUỐC ĐẠN Có phương pháp điều chế thuốc đạn : - Phương pháp nặn - Phương pháp ép khuôn - Phương pháp đun chảy đổ khuôn Trong phương pháp trên, phương pháp đun chảy đổ khuôn áp dụng rộng rãi qui mô nhỏ lẫn qui mô công nghiệp Phương pháp thực qua hai giai đoạn : - Chuẩn bị dụng cụ nguyên phụ liệu - Phối hợp dược chất vào tá dược đổ khuôn Nguyên tắc điều chế : dược chất hòa tan phân tán tá dược đun chảy, sau đổ vào khn tích định nhiệt độ thích hợp Trong qui mô công nghiệp sử dụng máy tự động từ khâu pha chế, thổi khuôn chất dẻo giấy thiếc tráng polypropylen, đóng thuốc vào khn bơm xác, hàn kín khn, làm lạnh, cắt thành vỉ chứa từ – 10 viên [8] 2.3 ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG THUỐC ĐẠN 2.3.1 Các đánh giá Dược điển Các phương pháp đánh giá thuốc đạn theo Dược điển bao gồm: Độ đồng khối lượng : Cân riêng biệt 20 đơn vị lấy ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình Khơng có q hai đơn vị có khối lượng nằm ngồi giới hạn chênh lệch (5%) so với khối lượng trung bình khơng có đơn vị có khối lượng vượt gấp đơi giới hạn Độ đồng hàm lượng : áp dụng cho thuốc có hàm lượng 2mg Độ rã : Thực với viên Thời gian rã qui định không 30 phút thuốc đạn có tá dược thân dầu khơng q 60 phút thuốc đạn có tá dược thân nước Định tính, định lượng Theo chuyên luận riêng Riêng thuốc đạn paracetamol promethazin hydroclorid Dược điển Anh 2005, Dược điển Mỹ 2007 định phương pháp định lượng sắc ký lỏng hiệu cao phương pháp quang phổ hấp thu UV Vis [9], [22] 2.3.2 Các phương pháp khác dùng để đánh giá chất lượng thuốc đạn - Kiểm soát mặt cảm quan - Nhiệt độ nóng chảy hay khoảng chảy - Thời gian biến dạng hoàn toàn - Khoảng đông đặc - Độ cứng 10 - Thử nghiệm độ phóng thích dược chất in vitro thuốc đạn: Một phương pháp quan trọng dùng đánh giá thuốc đạn thử nghiệm độ hòa tan Độ hòa tan dược chất đánh giá sinh khả dụng in vitro thuốc Tuy nhiên không giống thuốc viên chưa có phương pháp tiêu cụ thể qui định cho thử nghiệm hòa tan thuốc đạn trừ thuốc đạn Indomethacin Các phương pháp thử nghiệm độ hòa tan thường đề nghị gồm có : phương pháp cánh khuấy, phương pháp giỏ quay, phương pháp dòng chảy Với tá dược thân nước, giải phóng hoạt chất thuốc đánh giá phương pháp cánh khuấy, giỏ quay phương pháp dòng chảy Với thuốc đạn điều chế với tá dược thân dầu áp dụng phương pháp cánh khuấy lên nhanh bề mặt chất lỏng thay Với phương pháp giỏ quay chất diện hoạt tạo thành hạt sơ nước phân tán vào môi trường thử nghiệm vài tá dược thân dầu dính vào mắt lưới giỏ quay Khi cơng thức khơng có thành phần chất diện hoạt, giỏ quay dùng cho tất loại tá dược chảy lỏng Với phương pháp dòng chảy, chất diện hoạt làm cho tá dược thân dầu nhạy cảm với khuấy, biến dạng thuốc đạn nhìn thấy giải phóng nhanh hạt sơ nước Tốc độ phương pháp cánh khuấy thường 50 vòng/phút 16ml/phút với phương pháp dòng chảy cho tá dược thân nước có khơng có chất diện hoạt cơng thức Tốc độ nhanh cho tá dược thân dầu [14] Với phương pháp giỏ quay, tốc độ thường 100 – 120 vòng/ phút [15] Chưa có qui định cụ thể cho mơi trường thử nghiệm hòa tan thuốc đạn, thường dùng mơi trường đệm có pH thay đổi từ đến Một số cơng trình nghiên cứu xây dựng phương pháp thử nghiệm độ hòa tan thuốc đạn paracetamol mơi trường đệm phosphate pH 7,4 [16], [20] 38 Aerosil X% Tá dược A vừa đủ 1,1g Trong X% : 0,5 – 1,0 – 1,5 – 2,0 % Bảng 4.17.Kết độ hòa tan thuốc chứa tá dược Aerosil với tỷ lệ khác Thời gian (phút) Nồng độ 0,5% Nồng độ 1% Nồng độ 1,5% Nồng độ 2% Lượng hoạt chất Paracetamol phóng thích (%) 20 40 60 80 100 34,74 23,02 12,41 9,74 61,86 47,84 20,86 12,59 81,62 67,78 26,86 14,8 98,99 83,59 33,36 23,53 101,01 94,97 43,2 29,69 % paracet amol phóng t hích 120 100 80 Algotropyl A 2- 0,5% A -1,0% A -1,5% A - 2% 60 40 20 20 40 60 80 100 T hời gian (phút ) Hình 4.14 Đường biểu diễn phóng thích paracetamol công thức chứa Aerosil với tỷ lệ 0,5 – 2% so với thuốc đối chiếu Nhận xét: - Dựa vào kết khảo sát cho thấy công thức chứa Aerosil (1%) có tốc độ phóng thích hoạt chất gần giống thuốc đối chiếu - Chọn công thức chứa Aerosil (1%) tiến hành khảo sát độ hòa tan thuốc nghiên cứu thuốc đối chứng thử song song điều kiện Kết trình bày bảng 4.18 hình 4.15 39 Bảng 4.18 Kết khảo sát độ hòa tan thuốc chứa tá dược Aerosil (1%) so với thuốc đối chiếu Thời gian Lượng hoạt chất Paracetamol phóng thích (%) 40 60 80 20 100 (phút) Thuốc nghiên 23,15 47,89 67,82 83,56 94,89 cứu Thuốc đối 22,06 44,66 64,8 78,58 86,86 % paracetamol phóng thích chiếu 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Algo A2 1% 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Thời gian (phút) Hình 4.15 Đường biểu diễn phóng thích paracetamol thuốc chứa Aerosil (1%) so với thuốc đối chiếu Nhận xét: Mức độ tương tự đánh giá so sánh phần trăm hòa tan trung bình thời điểm xác định, biểu thị hệ số tương đương f Với kết Tá dược trên, giá trị f2 = 65,96, hệ số f2 lớn 50 biểu thị tương đương hai đường Đun chảy biểu diễn tốc độ phóng thích hoạt chất paracetamol Vậy cơng thức chứa tá dược Tátan dược lỏngđương với thuốc đối chiếu Aerosil 1% cơng thức có độ hòa tương Sơ đồ bào chế thuốc đạn paracetamol promethazin hydroclorid Aerosil Khuấy trộn Hỗn hợp đồng Paracetamol, Promethazin hydroclorid Khuấy trộn Khối thuốc Đổ khuôn, làm lạnh Thuốc đạn 40 Hình 4.16 Sơ đồ bào chế thuốc đạn paracetamol promethazin hydroclorid Điều chế - Đun chảy tá dược A cho chảy hồn tồn trì nhiệt độ 65 0C, vừa đun vừa khuấy - Thêm Aerosil vào, phân tán tạo hỗn hợp đồng Duy trì nhiệt độ hỗn hợp 50 – 55 0C (1) - Thêm hỗn hợp (1) vào paracetamol promethazin hydroclorid trộn kỹ thành khối nhão đồng Tiếp tục thêm (1) vào hết lượng lại, vừa thêm vừa khuấy trộn kỹ tạo hỗn hợp đồng Duy trì nhiệt độ hỗn hợp 45-50 0C - Đóng 1,1 g (tương ứng 1,1 ml) thuốc vào khuôn nhựa PVP - Để nguội, làm lạnh nhiệt độ 8-10 0C 15 phút - Hàn kín khn - Bảo quản thuốc nhiệt độ khơng 300C 4.4.KHẢO SÁT TÍNH ĐỒNG NHẤT CỦA SẢN PHẨM Tiến hành điều chế lặp lại lần, lần 50 viên thuốc đạn 41 Công thức viên Công thức 50 viên (hao hụt 10%) Paracetamol 200 mg Promethazin.HCl Paracetamol mg Aerosil (1%) 0,011 g Tá dược A vừa đủ 1,1 g 11 g Promethazin hydroclorid 0,275 g Aerosil (1%) 0,605 g Tá dược A 48,62 g Khảo sát tính đồng sản phẩm Độ đồng khối lượng Kết khảo sát trình bày bảng 4.19 phụ lục Bảng 4.19 Kết khảo sát độ đồng khối lượng lô sản phẩm Khối lượng viên (g) Lô sản phẩm Lô 01.NC Lô 02.NC Lô 03.NC 1,109 1,105 1,105 CV% 1,2 1,07 0,85 Khối lượng viên nằm khoảng qui định, khơng có viên lệch giới hạn cho phép Hệ số phân tán (CV) < 2% Đạt yêu cầu độ đồng khối lượng Độ rã Kết khảo sát độ rã trình bày bảng 4.20 Bảng 4.20 Kết khảo sát độ rã lô sản phẩm Lô sản phẩm Lô 01.NC Lô 02.NC Lô 03.NC Độ rã (phút) Trung bình 11 11 12 11 11 11 12 11 11 11,3 11 11,3 Kết luận : thuốc đạt yêu cầu độ rã Định lượng Tiến hành sắc ký theo phương pháp nêu, kết định lượng trình bày bảng 4.21 phụ lục Bảng 4.21 Kết định lượng lô sản phẩm Lô sản Định lượng (%) 42 phẩm Lô 01.NC Lô 02.NC Lô 03.NC Paracetamol 101,98 100,87 99,95 100,9 1,0 CV% Promethazin hydroclorid 100,25 99,68 100,05 99,99 0,289 Độ hòa tan Kết trình bày bảng 4.22 phụ lục Bảng 4.22 Kết khảo sát độ hòa tan lơ sản phẩm Lơ sản phẩm Lơ 01.NC Lượng hoạt chất Paracetamol phóng thích (%) 20 phút 40phút 60phút 80phút 100phút 23,25 48,41 71,91 85.91 92.54 Lô 02.NC ± 2,39 21,47 ± 1,14 49,81 ± 3,29 68,54 ± 2,32 83,68 ± 1,6 94,84 Lô 03.NC ± 2,6 24,72 ± 1,86 50,64 ± 2,4 69,82 ± 1,94 85,18 ± 1,76 95,24 ± 1,06 ± 1,81 ± 2,28 ± 1,99 ± 1,19 43 Nhận xét : Qua kết khảo sát cho thấy : - Hệ số phân tán (CV) tiêu độ đồng khối lượng, độ rã, định lượng viên lô sản phẩm ≤ 2% - Về độ hòa tan so sánh mức độ tương đương invitro lô sản phẩm Hệ số f2 lô 01.NC với lô 02.NC 79,82 ; lô 02.NC với lô 03.NC 84,8; lô 01.NC với lơ 03.NC 82,98 - Các đặc tính kỹ thuật đạt tiêu chuẩn : Độ đồng khối lượng MTB = 1,106g Độ rã < 30 phút Kết luận : Ba lô thuốc 01.NC, 02.NC, 03.NC đồng mặt chất lượng 4.5 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG THÀNH PHẨM Công thức: Công thức cho đơn vị thành phẩm Paracetamol 200mg Promethazin.HCl 5mg Tá dược vừa đủ 1,1g Tá dược gồm : (Aerosil , triglycerid bán tổng hợp ) Nguyên liệu, phụ liệu Tên nguyên liệu Đạt tiêu chuẩn Paracetamol BP 2007, USP 26 Promethazin BP 2007, USP 26 Aerosil Tiêu chuẩn nhà sản xuất Triglycerid bán tổng hợp Tiêu chuẩn nhà sản xuất Chất lượng thành phẩm Tính chất : Viên thuốc màu trắng nhạt, hình thủy lơi, dài 2,5 cm, đường kính thân 0,9 cm, đường kính đầu 0,7 cm Định tính : Phải thể phép thử paracetamol promethazin hydroclorid Độ tan rã : Không 30 phút 44 Độ đồng khối lượng : ± 5% so với khối lượng trung bình viên Định lượng : Hàm lượng paracetamol (C8H9NO2) promethazin hydroclorid (C17H20N2S.HCl) chế phẩm từ 90-110% so với hàm lượng ghi nhãn Độ nhiễm khuẩn: Trong 1g chế phẩm: + Tổng số vi khuẩn hiếu khí sống lại khơng q 104 + Mẫu khơng có Pseudomonas aeruginosa,Staphylococcus aureus,Escherichia coli + Tổng số Enterobacteria không 500 + Nấm mốc không 100 45 Chương KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ KẾT LUẬN Trong tháng thực nghiệm Bộ môn Bào chế - Khoa Dược – Đại học y Dược TP Hồ Chí Minh Cơng ty Dược – TTBYT Bình Định, đề tài đạt kết sau: Về phương pháp kiểm nghiệm - Đã xây dựng thành công qui trình định lượng đồng thời paracetamol promethazin hydroclorid thuốc đạn Phương pháp định lượng có tính đặc hiệu, thẩm định độ đúng, độ xác đạt độ tin cậy cao Phương pháp áp dụng để định lượng thuốc đạn Algotropyl sản phẩm lô nghiên cứu - Đã xây dựng tiêu chuẩn sở thuốc đạn paracetamol promethazin hydroclorid, chế phẩm chưa có chuyên luận dược điển Về bào chế - Đã khảo sát tính chất thuốc đối chiếu - Đã xây dựng công thức thuốc đạn paracetamol promethazin hydroclorid đạt yêu cầu tiêu chất lượng qui định - Đã tham khảo vận dụng tốt phương pháp đánh giá sản phẩm để kiểm tra tiêu kỹ thuật, chất lượng gần toàn diện nghiên cứu công thức - Đã xây dựng phương pháp thử độ hòa tan sản phẩm phù hợp với điều kiện trang thiết bị sở Những kết độ hòa tan sản phẩm so với thuốc đối chiếu xác định chất lượng thuốc nghiên cứu tương đương invitro với thuốc đối chiếu ĐỀ NGHỊ - Triển khai sản xuất thử qui mô công nghiệp - Theo dõi độ ổn định dài hạn sản phẩm điều kiện thực để xác định tuổi thọ thuốc 46 47 48 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y Tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội, tr 904, 967 Bộ Y Tế (2010),“Hướng dẫn Asean thẩm định phương pháp phân tích“, Tài liệu tập huấn văn qui phạm pháp luật dược ban hành, tr 246-261 Dược điển Việt Nam IV (2009), NXB Y học, tr PL-150; PL-221; PL-225 Hoàng Ngọc Hùng (2005), “Bào chế thuốc cho trẻ em”, Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 208 - 209 Nguyễn Đức Tuấn (2009-2010), “Thẩm định qui trình phân tích “, Giáo trình lý thuyết Kiểm nghiệm thuốc, TP Hồ Chí Minh tr 99 - 111 Tơ Minh Hùng (2005), “Thẩm định phương pháp phân tích nghiên cứu kiểm nghiệm thuốc”, Tạp chí Kiểm nghiệm thuốc, Số 3, tr 26 Trịnh Thị Thu Loan (2007), “Thuốc đặt “, Bào chế sinh dược học, NXB Y học, chi nhánh TP Hồ Chí Minh tr 124 - 129 Vũ Văn Thảo (2006), “Các dạng thuốc đặt”, Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, NXB Y học, Hà Nội, tr 106 – 115 Tiếng Anh British Pharmacopoeia (2005), “Paracetamol Suppositories”, Crown Copyright, Volume III, Electronic Version 10 D D Borkar, V P Godse, Y S Bafana, A V Bhosale (2009), “Simultaneous Estimation of Paracetamol and Promethazine Hydrochloride in Pharmaceutical Formulations by a RP-HPLC Method”, International Journal of ChemTech Research, 3, pp 667-670 11 J Howard Rytting, Joseph A Fix (2007), “Drug Delivery:Rectal Route”, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare, USA, Third edition, pp 1289-1310 50 12 Josef Tukker (2002), “Rectal and vaginal drug delivery”, Pharmaceutics the science of dosage form design, Edinburgh, New York, Second edition, pp.534534 13 Larry J Coben, Herbert A Lieberman (1986), “Suppositories”, The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, Philadelphia, Third edition, pp 564-588 14 Loyd V Allen (2007), “Quality control of suppositories”, Suppositories, Pharmaceutical Press, First edition, pp 139-158 15 M S Suleiman, N M Najip (1990), “Release of indomethacin from suppository bases”, Drug development and industrial pharmacy, 16(4), pp 707 – 717 16 Martin Siewert, Jennifer Dressman, Cynthia K Brown, and Vinod P Shah (2003), “ FIP/AAPS Guidelines to Dissolution/in Vitro Release Testing of Novel/ Special Dosage Forms “, AAPS PharmSciTech, 4(1), pp.4-5 17 Nicola Realdon, Enrico Ragazzi, Marisa Dal Zotto, Gabriella Dall Fini (1997), Effects of Silicium Dioxide on Drug Realse from Suppositories”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 23 (11), 1025-1041 18 Raymon C.Rowe, Paul J Sheskey, Marian E.Quinn (2009), “ Suppository Bases, Hard Fat”, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, 6th, pp 722-726 19 Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2007), “Paracetamol”, Promethazin”, Martidal : The Complete Drug Reference, Pharmaceutical Press, 35th, pp 108-111, 588-589 20 Stanislaw Janicki, Malgorzata Sznitowska, Weronika Zebrowska, Halina Gabiga, Magdalena Kupiec (2001), “Evaluation of paracetamol suppositories by a pharmacopoeial dissolution test – comments on methodology”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 52, pp 249-254 51 21 U S Deparment of Health and Human Service FDA (1997), Guilance for Inolustny, Dissolution testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, pp 22 USP 30 NF 25 (2007), “Acetaminophen Suppositories”, “Promethazine Hydrochloride Suppositories”, CD Rom Edition 52 Khối lượng viên (g) m1 m2 m3 m4 m5 m6 m7 m8 m9 m10 m11 m12 m13 m14 m15 m16 m17 m18 m19 m20 S CV% Lô 01.NC 1.11 1.12 1.11 1.10 1.09 1.13 1.12 1.08 1.12 1.11 1.12 1.10 1.10 1.09 1.12 1.11 1.09 1.12 1.13 1.11 Lô sản phẩm Lô 02.NC 1.12 1.11 1.11 1.10 1.08 1.13 1.11 1.11 1.08 1.12 1.11 1.10 1.10 1.11 1.10 1.11 1.10 1.10 1.11 1.10 1,106 0,005 0,52 Lô 03.NC 1.10 1.10 1.09 1.12 1.11 1.10 1.12 1.09 1.10 1.10 1.11 1.12 1.10 1.12 1.11 1.10 1.10 1.11 1.10 1.10 Thực với viên, đặt viên lên đĩa lưới phận kim loại, đưa phận vào ống bao gắn chặt vào thành ống Nếu khơng có dẫn khác đặt thiết bị vào bồn chứa lít nước ấm ( 36 – 37 0C) có gắn dụng cụ khuấy chậm giữ thiết bị thử vị trí thẳng đứng, ngập 90mm so với mặt nước Xoay ngược thiết bị thử 10 phút lần, tránh không để nhô khỏi mặt nước ... khơng xuất đỉnh paracetamol promethazin hydroclorid Khi tiêm dung dịch mẫu chuẩn, mẫu thử xuất đỉnh paracetamol promethazin hydroclorid Mẫu thử có thời gian lưu paracetamol promethazin hydroclorid. .. đương thuốc đối chiếu Nhằm đạt mục tiêu đề ra, đề tài tiến hành với nội dung: - Xây dựng phương pháp định lượng đồng thời paracetamol promethazin hydroclorid - Điều chế đánh giá tiêu thuốc đạn. .. nóng chảy thuốc đạn [18] - Glyceryl monostearat, myristyl alcol : giảm nhiệt độ nóng chảy ( làm thuốc mềm dẻo hơn) [18] 2.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ THUỐC ĐẠN Có phương pháp điều chế thuốc đạn :