Xây dựng công thức thuốc đạn paracetamol và promethazin hydroclorid

Thuốc là một dạng hàng hóa đặc biệt vì nó ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe con người. Đa dạng hóa các dạng bào chế nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị cho nhiều đối tượng khác nhau là một trong các nhiệm vụ của ngành Dược. Với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học, nhiều dạng bào chế được phát triển từ qui mô phòng pha chế sang qui mô công nghiệp trong số đó phải kể đến thuốc đạn. Từ những năm 1930, ở Châu Âu thuốc đạn đã bắt đầu phát triển do những ưu điểm mà các dạng thuốc khác không có được. Thuốc đạn đã được sử dụng để thay thế thuốc uống trong các trường hợp dược chất có mùi, vị khó chịu, dễ gây nôn khi uống, dược chất dễ bị phá hủy bởi dịch vị dạ dày hoặc bị chuyển hóa nhanh ở gan, đặc biệt thích hợp cho các đối tượng trẻ em, người già, bệnh nhân bị hôn mê sau phẫu thuật, bệnh nhân rối loạn tâm thần. Đặc biệt, dạng thuốc này phù hợp với đối tượng sử dụng là trẻ em vì kết hợp được những ưu điểm của dạng thuốc uống và thuốc tiêm, đồng thời giải quyết được vấn đề “đau và vị “. Đến những năm 1960, với sự ra đời của môn sinh dược học đã xác định sinh khả dụng của thuốc đạn tương đương với đường tiêm bắp giúp thuốc đạn ngày càng được quan tâm trong trị liệu nhiều hơn. Số lượng thuốc đạn chứa các dược chất thuộc nhiều nhóm hóa trị liệu dùng cho trẻ em tăng lên đáng kể, đặc biệt là các chế phẩm chứa dược chất hạ sốt giảm đau, chống co giật như paracetamol, dẫn chất pirazolon, các barbiturat, salicylat, cafein, codein,… Để đa dạng hóa các sản phẩm và đáp ứng nhu cầu điều trị, phát triển sản phẩm trong nước thay thế hàng ngoại nhập, năm 2008, Công ty Dược – Trang thiết bị Y Tế Bình Định đã trang bị dây chuyền sản xuất thuốc đạn đầu tiên trên cả nước. Đến nay các chế phẩm thuốc đạn do Công ty sản xuất phần lớn đều ở dạng đơn chất như paracetamol, salbutamol,…nên vẫn chưa đáp ứng được nhu cầu của thị trường. Để phát triển thêm sản phẩm thuốc đạn ở dạng phối hợp, đề tài “Xây dựng công thức thuốc đạn paracetamol và promethazin hydroclorid ” được thực hiện với mục tiêu nghiên cứu công thức thuốc đạn paracetamol và promethazin hydroclorid đạt yêu cầu chất lượng theo các qui định của Dược điển Việt Nam, đồng thời đạt độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu. Nhằm đạt được mục tiêu đề ra, đề tài đã được tiến hành với các nội dung: Xây dựng phương pháp định lượng đồng thời paracetamol và promethazin hydroclorid. Điều chế và đánh giá các chỉ tiêu của thuốc đạn so với thuốc đối chiếu. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho sản phẩm.

Chương 1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Thuốc là một dạng hàng hóa đặc biệt vì nó ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe conngười Đa dạng hóa các dạng bào chế nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị cho nhiều đốitượng khác nhau là một trong các nhiệm vụ của ngành Dược Với sự phát triểnmạnh mẽ của khoa học, nhiều dạng bào chế được phát triển từ qui mô phòng phachế sang qui mô công nghiệp trong số đó phải kể đến thuốc đạn

Từ những năm 1930, ở Châu Âu thuốc đạn đã bắt đầu phát triển do những ưu điểm

mà các dạng thuốc khác không có được Thuốc đạn đã được sử dụng để thay thếthuốc uống trong các trường hợp dược chất có mùi, vị khó chịu, dễ gây nôn khiuống, dược chất dễ bị phá hủy bởi dịch vị dạ dày hoặc bị chuyển hóa nhanh ở gan,đặc biệt thích hợp cho các đối tượng trẻ em, người già, bệnh nhân bị hôn mê sauphẫu thuật, bệnh nhân rối loạn tâm thần Đặc biệt, dạng thuốc này phù hợp với đốitượng sử dụng là trẻ em vì kết hợp được những ưu điểm của dạng thuốc uống vàthuốc tiêm, đồng thời giải quyết được vấn đề “đau và vị “ Đến những năm 1960,với sự ra đời của môn sinh dược học đã xác định sinh khả dụng của thuốc đạntương đương với đường tiêm bắp giúp thuốc đạn ngày càng được quan tâm trong trịliệu nhiều hơn Số lượng thuốc đạn chứa các dược chất thuộc nhiều nhóm hóa trịliệu dùng cho trẻ em tăng lên đáng kể, đặc biệt là các chế phẩm chứa dược chất hạsốt- giảm đau, chống co giật như paracetamol, dẫn chất pirazolon, các barbiturat,salicylat, cafein, codein,…

Để đa dạng hóa các sản phẩm và đáp ứng nhu cầu điều trị, phát triển sản phẩmtrong nước thay thế hàng ngoại nhập, năm 2008, Công ty Dược – Trang thiết bị Y

Tế Bình Định đã trang bị dây chuyền sản xuất thuốc đạn đầu tiên trên cả nước Đếnnay các chế phẩm thuốc đạn do Công ty sản xuất phần lớn đều ở dạng đơn chất nhưparacetamol, salbutamol,…nên vẫn chưa đáp ứng được nhu cầu của thị trường Đểphát triển thêm sản phẩm thuốc đạn ở dạng phối hợp, đề tài “Xây dựng công thứcthuốc đạn paracetamol và promethazin hydroclorid ” được thực hiện với mục tiêunghiên cứu công thức thuốc đạn paracetamol và promethazin hydroclorid đạt yêu

cầu chất lượng theo các qui định của Dược điển Việt Nam, đồng thời đạt độ hòa tantương đương thuốc đối chiếu.

Nhằm đạt được mục tiêu đề ra, đề tài đã được tiến hành với các nội dung:

- Xây dựng phương pháp định lượng đồng thời paracetamol vàpromethazin hydroclorid

- Điều chế và đánh giá các chỉ tiêu của thuốc đạn so với thuốc đối chiếu

- Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho sản phẩm

Chương 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1 THUỐC ĐẠN

2.1.1 Khái niệm

Thuốc đạn là chế phẩm phân liều dạng rắn, chứa một hay nhiều loại hoạt chất đượcphân tán đều hay hòa tan trong tá dược, có hình dạng, kích thước và khối lượngkhác nhau, thường là dạng thủy lôi có khối lượng thay đổi từ 1g (trẻ em ) đến 2,5g(người lớn ) Đây là dạng thuốc được dùng phổ biến nhất và chiếm khoảng 98% cácdạng thuốc dùng qua đường trực tràng [11]

Tùy vào loại tá dược được dùng là thân dầu hay thân nước mà thuốc đạn sẽ tanchảy, mềm, phân tán hoặc hòa tan trong niêm dịch để giải phóng ra hoạt chất chotác dụng tại chỗ hoặc trên toàn cơ thể

2.1.2 Ưu nhược điểm

So sánh với đường uống, thuốc đạn có một số ưu và nhược điểm sau :

Ưu điểm :

- Tăng khả năng bền vững với enzym

- Tránh được một phần sự chuyển hóa lần đầu qua gan

- Lượng thuốc đưa vào nhiều hơn

- Hấp thu qua hệ lympho

- Môi trường hấp thu ổn định và không thay đổi

- Phù hợp với các bệnh nhân có vấn đề về nuốt, người lớn tuổi và trẻ em, bị nôn

ói, bệnh nhân bị tổn thương đường tiêu hóa, bệnh nhân hôn mê

- Sinh khả dụng tương đương đường tiêm bắp

- Tránh được sự quá liều

- Những thuốc gây tác dụng phụ trên ống tiêu hóa, thuốc không bền trong môitrường pH của dịch vị, thuốc nhạy cảm với enzym trong ống tiêu hóa hoặc bịchuyển hóa mạnh lần đầu qua gan, thuốc có mùi vị khó chịu được sử dụng quađường trực tràng sẽ tránh được những bất lợi trên

Nhược điểm :

- Cách sử dụng hơi bất tiện, có thể gây khó chịu cho bệnh nhân

- Sự hấp thu thuốc có thể giảm do một phần thuốc đạn bị đào thải sớm khỏi trựctràng và do sự tương tác của thuốc hoặc một vài tá dược chính với các thànhphần của niêm dịch hoặc phân.

- Sự phóng thích và hấp thu dược chất chậm do lượng niêm dịch trong trực trànghạn chế

- Khó đảm bảo được tuổi thọ của thuốc thích hợp

- Khó bảo quản ở những vùng có nhiệt độ cao [11], [7], [8]

2.1.3 Thành phần của thuốc đạn

2.1.3.1 Dược chất

Các dược chất dùng điều chế thuốc đạn rất phong phú, thuộc nhiều nhóm hóa trịliệu : atropin, ephedrin, papaverin, theophylin và cũng rất nhiều chế phẩm chứavitamin, kháng sinh, hormon, chất chống dị ứng nhưng trong đó dược chất hạ sốt,giảm đau chiếm đa số như paracetamol.[4]

Dược chất muốn được hấp thu tốt qua niêm mạc trực tràng phải tan được trong dầuđồng thời phải tan trong nước để có hệ số phân bố D/N hợp lý Kích thước tiểu phâncủa dược chất là một thông số quan trọng cả về mặt kỹ thuật điều chế cũng như vềmặt sinh dược học Kích thước tiểu phân < 150µm thường được đề nghị để đáp ứngđược cả hai tiêu chí trên Paracetamol cho nồng độ trong máu tốt nhất khi kíchthước tiểu phân < 45 µm [7]

2.1.3.2.Các tá dược

Tá dược nền

Vai trò của tá dược rất quan trọng trong việc làm cho viên thuốc có hình dạng, kíchthước và độ bền cơ học đạt yêu cầu, ngoài ra tá dược cũng ảnh hưởng quyết địnhđến các mặt chất lượng khác của viên thuốc như độ chảy, khả năng lan tỏa, sự giảiphóng và hấp thu dược chất…Cùng một dược chất nhưng được điều chế với tá dượckhác nhau thì sinh khả dụng sẽ khác nhau Việc lựa chọn tá dược đòi hỏi nhiều kinhnghiệm thực tế Tuy nhiên, có thể dựa vào một số yêu cầu về tá dược để chọn tádược tốt nhất cho từng dược chất

Yêu cầu của tá dược nền thuốc đạn:

- Đối với tá dược thân dầu, nhiệt độ nóng chảy phải thấp hơn hoặc bằng nhiệt độtrực tràng (36 0C), những tá dược có nhiệt độ nóng chảy cao hơn vẫn được sử dụngcho những trường hợp mà thành phần có các chất tạo hỗn hợp eutecti, dầu, chất làmgiảm nhiệt độ chảy của hỗn hợp tá dược, và thuốc đạn dùng ở miền khí hậu nhiệtđới

- Có khoảng nóng chảy thích hợp để đông rắn nhanh sau khi pha chế, tránh việctách và kết tụ các tiểu phân dược chất rắn và để bào chế dễ dàng, đặc biệt ở qui môcông nghiệp

- Có khả năng co rút thể tích để dễ dàng lấy viên thuốc ra khỏi khuôn

- Có độ nhớt thích hợp : độ nhớt của tá dược chảy lỏng đóng vai trò rất quan trọng

cả về mặt kỹ thuật bào chế lẫn mặt sinh dược học Trong quá trình bào chế, độ nhớt

sẽ quyết định dòng chảy vào khuôn và sự lắng đọng của dược chất; đồng thời cũngquyết định tốc độ lan tỏa lên bề mặt hấp thu của khối thuốc khi sử dụng Mặt khác,

độ nhớt cũng ảnh hưởng đến sự phóng thích của dược chất khỏi tá dược

- Ổn định về mặt hóa học và lý học trong suốt quá trình bảo quản, không tương kỵvới dược chất, thích hợp với nhiều loại dược chất đồng thời cho phép giải phóngdược chất tốt [7],[12],[13]

Tá dược thuốc đạn chia thành hai nhóm là tá dược thân dầu và tá dược thân nước.

Tá dược thân dầu :

Không tan trong niêm dịch nhưng chảy lỏng dưới điều kiện thân nhiệt để giải phóngdược chất Nhóm này gồm hai phân nhóm : các dầu mỡ sáp (bơ ca cao và các thếphẩm ) và các dẫn chất của dầu mỡ sáp ( dầu mỡ hydrogen hóa, các triglycerid tổnghợp hoặc bán tổng hợp )

Hiện nay nhóm triglycerid tổng hợp hoặc bán tổng hợp được sử dụng nhiều, đượcgọi dưới nhiều tên thương mại như Witepsol, Novata, Suppocire Thực ra các nhómnày chỉ hơi khác nhau về giá trị của các chỉ số đặc trưng nên có thể tương đồng vớinhau

Về thành cấu tạo chủ yếu là triglycerid của các acid béo no phân tử lượng lớn có từ10-18 carbon, ngoài ra còn có thêm một tỷ lệ nhỏ mono và các diglycerid để làmtăng khả năng nhũ hóa các chất lỏng phân cực, tuy nhiên tỷ lệ này cũng có khácnhau đôi chút làm cho các tá dược này có những chỉ số đặc trưng (độ chảy, độ đôngrắn, độ nhớt và chỉ số nước ) hơi khác nhau.[8]

Nhóm tá dược này rất thích hợp để điều chế thuốc đạn trong các điều kiện thời tiếtkhác nhau hoặc các yêu cầu khác nhau trong điều trị, với các đặc điểm :

- Khoảng chảy khoảng 30C

- Chỉ số acid thấp (< 2) Đây là một trong những lý do giúp tuổi thọ của thuốc đạnaminophylin dài hơn khi được điều chế với tá dược bán tổng hợp

- Chỉ số hydroxyl khoảng 5-30 cho thấy khả năng hấp thu nước cao, do đó làmtăng tốc độ phân hủy đối với những chất dễ bị thủy phân như acidacetylsalicylic Khả năng có thể dẫn đến sự tạo thành nhũ tương N/D trong trựctràng làm tốc độ phóng thích hoạt chất rất chậm Ưu điểm của chỉ số hydroxylcao là khoảng cách giữa nhiệt độ chảy và đông rắn lớn hơn cho sản xuất dễ dànghơn

- Chỉ số iod thấp (< 3) do đó khá bền với các tác nhân oxy hóa

- Ít gây tương kỵ, có thể phối hợp nhiều loại hoạt chất

- Thích hợp cho tất cả các phương pháp điều chế thuốc đạn

Cấu trúc hóa học:

R = -H hoặc – OC(CH2)n –CH3 với n= 7-17Đặc tính chung :

Trắng hoặc có màu trắng, hầu như không mùi, thể chất giống sáp Khi đun nóng ở

50 0C chảy lỏng thành dung dịch không màu hoặc vàng nhẹ Tan hoàn toàn trongtetraclorocarbon, cloroform, ether, toluen và xylen, ít tan trong methanol ấm và đặcbiệt không tan trong nước

Điều kiện bảo quản và sự bền vững: khá bền với sự oxy hóa và sự thủy phân Thànhphần nước thấp (Suppocire < 0,5%, Witepsol ≤ 0,2%), sự phân hủy do hút ẩm hiếmkhi xảy ra Nhiệt độ nóng chảy, độ cứng, khả năng giải phóng hoạt chất có thể thayđổi theo thời gian và điểm chảy có thể tăng thêm khoảng 1 0C sau nhiều tháng bảoquản Do thành phần cấu tạo của tá dược phức tạp nên việc giải thích cơ chế gây ranhững thay đổi này là khó khăn Các tá dược này nên được bảo quản kín, tránh ánhsáng, ở nhiệt độ thấp hơn 5 0Cso với nhiệt độ nóng chảy Các tá dược không đượcđóng gói kỹ có thể có hiện tượng “bloom” của tinh thể giống như bột trên bề mặtviên [ 18 ]

Các dược chất dễ tan trong nước thì được giải phóng và hấp thu tốt từ các tá dượcthân dầu Các dược chất ít tan trong nước thì được giải phóng và hấp thu tốt hơn từcác tá dược thân nước [8]

Paracetamol từ thuốc đạn được điều chế với tá dược thân dầu hấp thu qua niêm mạctrực tràng tốt hơn từ thuốc đạn với tá dược thân nước (PEG) [7]

Sử dụng thuốc đặt cho trẻ em cần chú ý đến tính dễ bị tổn thương của niêm mạctrực tràng trẻ nhỏ Các tá dược thân nước như gelatin, PEG có tác dụng làm khôniêm mạc trực tràng vì vậy cần hạn chế sử dụng các tá dược nhóm này để điều chếthuốc đạn cho trẻ em [2]

Các tá dược phụ

Các tá dược phụ thêm vào thành phần công thức với mục đích làm đảm bảo tínhđồng nhất của sản phẩm, cải thiện sinh khả dụng, thay đổi tính chất vật lý như độcứng, nhiệt độ nóng chảy của thuốc

Các tá dược phụ thường được sử dụng như :

- Span, Tween có vai trò làm tăng mức độ giải phóng và hấp thu dược chất theo các

cơ chế sau : tăng khả năng hòa tan của các dược chất ít tan, thay đổi hệ số phân bốdầu/ nước (D/N) của các dược chất, làm giảm sức căng bề mặt và làm sạch màngnhày phủ trên niêm mạc trực tràng, tăng khả năng hấp thu của niêm mạc [8]

- Lecithin : làm giảm sự kết dính của các tiểu phân và thay đổi tích cực điểm chảycủa hỗn hợp.[7]

- Aerosil : làm tăng độ nhớt của tá dược chảy lỏng Do đó hạn chế được sự lắngđọng của dược chất, đồng thời đảm bảo tính đồng nhất của hỗn hợp tá dược khi đổkhuôn và sự đồng đều của dược chất phân tán cho tới khi đông rắn Nồng độ dùnglàm chất làm tăng độ nhớt : 0,5-2% [17]

- Sáp ong, stearyl alcol, cetyl alcol, acid stearic, bentonit : tăng độ cứng hay nhiệt

độ nóng chảy của thuốc đạn [18]

- Glyceryl monostearat, myristyl alcol : giảm nhiệt độ nóng chảy ( làm thuốc mềmdẻo hơn) [18]

2.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ THUỐC ĐẠN

Có 3 phương pháp điều chế thuốc đạn :

- Phương pháp nặn

- Phương pháp ép khuôn

- Phương pháp đun chảy đổ khuôn

Trong 3 phương pháp trên, phương pháp đun chảy đổ khuôn được áp dụng rộng rãinhất cả qui mô nhỏ lẫn qui mô công nghiệp

Phương pháp này được thực hiện qua hai giai đoạn :

- Chuẩn bị dụng cụ và nguyên phụ liệu

- Phối hợp dược chất vào tá dược rồi đổ khuôn.

Nguyên tắc điều chế : dược chất được hòa tan hoặc phân tán trong tá dược đã đượcđun chảy, sau đó đổ vào khuôn có thể tích nhất định ở nhiệt độ thích hợp

Trong qui mô công nghiệp sử dụng các máy tự động từ khâu pha chế, thổi khuônbằng chất dẻo hoặc giấy thiếc tráng polypropylen, đóng thuốc vào khuôn bằng bơmchính xác, hàn kín khuôn, làm lạnh, và cắt thành từng vỉ chứa từ 4 – 10 viên [8]

2.3 ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG THUỐC ĐẠN

2.3.1 Các đánh giá trong Dược điển

Các phương pháp đánh giá thuốc đạn theo các Dược điển bao gồm:

Độ đồng đều khối lượng : Cân riêng biệt 20 đơn vị lấy ngẫu nhiên, tính khối lượng

trung bình Không được có quá hai đơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn chênhlệch (5%) so với khối lượng trung bình và không được có đơn vị nào có khối lượngvượt gấp đôi giới hạn đó

Độ đồng hàm lượng : áp dụng cho các thuốc có hàm lượng dưới 2mg.

Độ rã : Thực hiện với 3 viên

Thời gian rã được qui định không quá 30 phút đối với thuốc đạn có tá dược thândầu và không quá 60 phút đối với thuốc đạn có tá dược thân nước

Định tính, định lượng

Theo từng chuyên luận riêng Riêng đối với thuốc đạn paracetamol hoặcpromethazin hydroclorid thì Dược điển Anh 2005, Dược điển Mỹ 2007 đã chỉ địnhphương pháp định lượng là sắc ký lỏng hiệu năng cao hoặc phương pháp quang phổhấp thu UV Vis [9], [22]

2.3.2 Các phương pháp khác dùng để đánh giá chất lượng thuốc đạn

- Kiểm soát về mặt cảm quan

- Nhiệt độ nóng chảy hay khoảng chảy

- Thời gian biến dạng hoàn toàn

- Khoảng đông đặc

- Độ cứng

- Thử nghiệm độ phóng thích dược chất in vitro của thuốc đạn:

Một trong những phương pháp quan trọng có thể được dùng đánh giá thuốc đạn làthử nghiệm độ hòa tan Độ hòa tan dược chất có thể đánh giá sinh khả dụng in vitrocủa thuốc Tuy nhiên không giống như thuốc viên hiện nay chưa có phương phápcũng như chỉ tiêu cụ thể nào được qui định cho thử nghiệm hòa tan của thuốc đạntrừ thuốc đạn Indomethacin

Các phương pháp thử nghiệm độ hòa tan thường được đề nghị gồm có : phươngpháp cánh khuấy, phương pháp giỏ quay, phương pháp dòng chảy

Với các tá dược thân nước, sự giải phóng hoạt chất của thuốc có thể được đánh giábởi phương pháp cánh khuấy, giỏ quay hoặc phương pháp dòng chảy

Với thuốc đạn điều chế với tá dược thân dầu khi áp dụng phương pháp cánh khuấy

sẽ nổi lên rất nhanh trên bề mặt của chất lỏng thay vì ở dưới Với phương pháp giỏquay chất diện hoạt có thể tạo thành những hạt sơ nước phân tán vào môi trường thửnghiệm hoặc một vài tá dược thân dầu có thể dính vào các mắt lưới của giỏ quay.Khi trong công thức không có thành phần chất diện hoạt, giỏ quay được dùng chotất cả các loại tá dược chảy lỏng Với phương pháp dòng chảy, chất diện hoạt làmcho tá dược thân dầu nhạy cảm hơn với sự khuấy, sự biến dạng của thuốc đạn đượcnhìn thấy là sự giải phóng nhanh của những hạt sơ nước Tốc độ của phương phápcánh khuấy thường là 50 vòng/phút và 16ml/phút với phương pháp dòng chảy chocác tá dược thân nước có hoặc không có chất diện hoạt trong công thức Tốc độ nàynhanh hơn cho tá dược thân dầu [14] Với phương pháp giỏ quay, tốc độ thường là

2.4.2 Tác dụng dược lý

Paracetamol là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, có tác dụng giảm đau

-hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin Tuy vậy, khác với aspirin, paracetamol

không có hiệu quả điều trị viêm Khi dùng quá liều paracetamol một chất chuyểnhóa là N - acetyl - benzoquinonimin gây độc nặng cho gan Liều bình thường,paracetamol dung nạp tốt, không có nhiều tác dụng phụ của aspirin Tuy vậy, quáliều cấp tính (trên 10 g) làm thương tổn gan gây chết người

paracetamol là 1,25 - 3 giờ, có thể kéo dài với liều gây độc hoặc ở người bệnh cóthương tổn gan

Chỉ định : dùng trong điều trị các chứng đau và sốt từ nhẹ đến vừa.

Chống chỉ định : người bệnh bị thiếu máu hoặc có bệnh tim, phổi, thận hoặc gan.

Quá mẫn với paracetamol Thiếu hụt glucose - 6 - phosphat dehydro-genase

Liều dùng

Liều dùng như sau: trẻ em 11 tuổi : 480 mg; trẻ em 9 - 10 tuổi: 400 mg; trẻ em 6 - 8tuổi: 320 mg; trẻ em 4 - 5 tuổi : 240 mg; và trẻ em 2 - 3 tuổi :160 mg Đặt vào trựctràng cứ 4 - 6 giờ một lần

Tác dụng phụ : thường là ban đỏ hoặc mày đay [1]

2.5 PROMETHAZIN HYDROCLORID

2.5.1 Tính chất

Bột tinh thể trắng hay hơi vàng, không mùi, oxi hóa chậm khi tiếp xúc với khôngkhí Dễ tan trong nước, alcol, trong cloroform, không tan trong aceton, ether, ethylacetat [19]

C17H20N2S.HCl - Phân tử lượng : 320,9Hình 2.2 Công thức cấu tạo của promethazin

2.5.2 Tác dụng dược lý

Promethazin là dẫn chất phenothiazin Promethazin có tác dụng kháng histamin và

an thần mạnh

.HCl

Cơ chế tác động : Promethazin là thuốc chẹn thụ thể H1 do tranh chấp với histamin

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương từ 76-93% Thuốc được phân bố rộng rãi tớicác mô của cơ thể Mặc dù nồng độ trong não có thấp hơn so với các bộ phận khác,nhưng vẫn cao hơn nồng độ trong huyết tương Promethazin chuyển hóa mạnh ởgan cho sản phẩm chủ yếu là promethazin sulphoxid và cả N - demethylpromethazin Thuốc thải trừ qua nước tiểu và phân, phần lớn ở dạng promethazinsulphoxid và dạng glucuronid

Chỉ định: Promethazin được dùng để phòng và điều trị các phản ứng quá mẫn, an

thần ở trẻ em (trừ trẻ nhỏ dưới 2 tuổi) và người lớn

Chống chỉ định :Trạng thái hôn mê, người bệnh đang dùng các thuốc ức chế hệ

thần kinh trung ương hoặc mẫn cảm với promethazin

Tác dụng không mong muốn : thường gặp ngủ gà, nhìn mờ, ban da.

Liều lượng và cách dùng

Đặt trực tràng: Trẻ em: 0,1 mg/kg, cách 6 giờ/lần; hoặc 0,5 mg/kg, khi đi ngủ [1]

Chương 3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

HD : 11/2011Aerosil 2 Evonik – Đức Lô : 3159101616

HD : 01/2012Sáp ong trắng Kahl- Đức Lô: F0925017-001

HD : 17/06/2012Stearyl alcol Croda-Singapore Lô: B023-M

HD : 04/02/2012

Nguyên liệu dùng cho kiểm nghiệm:

- Methanol: Loại tinh khiết sắc kí (Merck)

- Triethylamin : Loại tinh khiết sắc kí (Merck)

Tên thiết bị Hiệu / Model

Máy khuấy từ có gia nhiệt STUART – CB162

Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT 800 – ĐỨC

Máy đo quang phổ hấp thu UV-Vis U-2800 – HITACHI - NHẬT BẢN

Detector DAD L-2450Column Oven L-2300Auto sampler L-2200Bơm L-2130

Cột Hichrom 5 C18 (250 x 4.6, 5µm)Nhiệt kế có độ chênh lệch 0,10C

3.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.2.1 Khảo sát thuốc đối chiếu

Algotropyl của nhà sản xuất Haupt Pharma Livron- France , lô 0036 ( hạn dùng01/2011)

Khảo sát sản phẩm về hình thức cảm quan, thể chất, nhiệt độ nóng chảy, độ hòa tan

3.2.2 Nghiên cứu thăm dò công thức

- Tá dược nền : triglycerid bán tổng hợp A,B

- Tá dược phụ : Sáp ong, Aerosil 1, Aerosil 2, Stearyl alcol

Hai tá dược nền có các tính chất như sau :

Bảng 3.1 Tính chất của tá dược nền A,B [18]

Tên tá dược Nhiệt độ nóng

chảy

Chỉ sốhydroxyl

Chỉ sốacid

Chỉ sốiod

- Đun chảy tá dược thành hỗn hợp lỏng, duy trì hỗn hợp ở nhiệt độ nhất định

- Phối hợp các tá dược vào, khuấy trộn đều tạo hỗn hợp đồng nhất

- Phối hợp dược chất vào, khuấy trộn kỹ Duy trì ở nhiệt độ nhất định

- Đóng thuốc vào khuôn nhựa PVP

- Làm lạnh trong thời gian 15 phút

- Hàn kín khuôn

3.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG THUỐC ĐẠN

- Nhiệt độ phân tích: Nhiệt độ phòng.

Chuẩn bị dung dịch thử và chuẩn

Chuẩn bị dung dịch chuẩn

- Cân chính xác khoảng 20 mg chất đối chiếu paracetamol cho vào bình định mức

200 ml, thêm khoảng 50 ml pha động, siêu âm cho tan hoàn toàn (*)

- Cân chính xác khoảng 50 mg promethazin chuẩn cho vào bình định mức 100 ml,thêm pha động, siêu âm 10 phút cho tan, thêm pha động đến vạch, lắc đều Hút

10 ml dung dịch này cho vào dung dịch (*), thêm pha động đến vạch 200 ml lắcđều, lọc Hỗn hợp chuẩn này dùng để định lượng

* Thẩm định qui trình định lượng

Tính tương thích hệ thống

Tiến hành sắc ký trên mẫu chuẩn và mẫu thử, mỗi mẫu với ít nhất 6 lần tiêm mẫuliên tiếp Tính tương thích hệ thống được xác định dựa trên giá trị và độ lặp lại củacác thông số kỹ thuật của hệ thống như : thời gian lưu, diện tích đỉnh, chiều caođỉnh, độ phân giải, hệ số bất đối, số đĩa lý thuyết

Yêu cầu: RSD (tR, S,H,N) ≤ 2%; Rs ≥ 1,5 ; 0,8 ≤ AF ≤ 1,2

Tính đặc hiệu

Chuẩn bị mẫu trắng, mẫu giả định (có tá dược nhưng không có hoạt chất chính) ,mẫu chuẩn và mẫu thử là thuốc đạn paracetamol và promethazin hydroclorid Tiêm20µl lần lượt các dung dịch trên vào hệ thống sắc ký, ghi nhận sắc ký đồ

Tính tuyến tính

Chuẩn bị 6 dung dịch mẫu có nồng độ tăng dần từ x1,x2…x6 Tiến hành phân tích cácmẫu này bằng phương pháp cần thẩm định Vẽ đường biểu diễn liên quan tuyến tínhgiữa nồng độ và diện tích đỉnh Xác định phương trình hồi qui tuyến tính y =ax+b và hệ số tương quan r2

Phương pháp đạt tính tuyến tính khi 0,995 ≤ r2 ≤ 1

Độ lặp lại

Chuẩn bị 6 mẫu thử, tiến hành định lượng 6 mẫu theo phương pháp cần thẩm định.Xác định độ lệch chuẩn tương đối RSD% của 6 lần đo, yêu cầu RSD ≤ 2,0%

Độ đúng

- Xác định hàm lượng hoạt chất trong mẫu thử bằng phương pháp dự kiến

- Thêm vào mẫu thử một lượng chất chuẩn có hàm lượng bằng 10%, 20% và 30%hàm lượng lý thuyết hay hàm lượng khảo sát (thực hiện ba lần cho mỗi nồng độ) rồitiến hành xác định bằng phương pháp định lượng như trên ta tính hàm lượng thu hồicủa chế phẩm

Tỷ lệ phục hồi (%)

Trong đó:

Xr: Giá trị tìm thấy trung bình

Xa: Giá trị thực tế thêm vào đã biết (lý thuyết)

Môi trường thử nghiệm : nước cất

Thời gian đảo chiều của giỏ đựng mẫu từ 10 phút /lần

Thiết bị được sử dụng là giỏ quay

Môi trường thử nghiệm : 500ml dung dịch đệm phosphat pH 7,4

phóng thích hoạt chất được xem là tương đương khi f2 đạt trong khoảng 50-100 Hệ

số f2 được tính theo công thức :

f2 = 50log Trong đó : f2 là hệ số tương đương

n là số thời điểm lấy mẫu

Rt là độ hòa tan trung bình (%) của thuốc đối chứng

Tt là độ hòa tan trung bình (%) của thuốc thử tại thời điểm t [21]

Định lượng

Chuẩn bị mẫu chuẩn: cân chính xác khoảng 20 mg paracetamol chuẩn cho vào bình

định mức 100 ml, cho khoảng 10ml methanol vào bình định mức, siêu âm trong 10phút để hòa tan và điều chỉnh đến vạch bằng dung dịch đệm phosphat 7,4, lắc đều.Lấy chính xác 3 ml dung dịch cho vào bình định mức 100 ml, điều chỉnh đến vạchvới dung dịch đệm phosphat 7,4, lắc đều, lọc Mẫu chuẩn có nồng độ 6 mcg/ml

Chuẩn bị mẫu thử : tại mỗi thời điểm rút 10 ml dịch, lọc Lấy 1 ml cho vào bình

định mức 25 ml, thêm dung dịch đệm phosphat 7,4 đến vạch, lắc đều

Đo độ hấp thu của mẫu chuẩn và mẫu thử ở bước sóng 244 nm

Phần trăm hoạt chất được phóng thích A% tại thời điểm t được tính theo công thứcsau:

A%= 100%

Trong đó : A% : Phần trăm hoạt chất được giải phóng

At : Độ hấp thu của dung dịch thử

Ac: Độ hấp thu của dung dịch chuẩn

Cc : Nồng độ dung dịch chuẩna: Hệ số pha loãng

Các mẫu được xác định nồng độ bằng phương pháp đo quang phổ UV-Vis ở bướcsóng 244 nm Xác định phương trình hồi qui tuyến tính và hệ số r2.

Độ chính xác

Cân 10 viên thuốc bất kỳ, tính khối lượng trung bình của một viên, xắt nhỏ, trộnđều Từ mẫu thuốc này, chuẩn bị trong cùng điều kiện (về người, phòng thí nghiệm,dụng cụ và thời gian ) 6 mẫu thử, mỗi mẫu được thực hiện như sau:

Cân 1 lượng bột viên tương ứng với 100 mg Paracetamol cho cốc có mỏ 100 ml,thêm 50 ml dung dịch đệm phosphat 7,4, siêu âm trong 15 phút, thêm 50 ml dungdịch đệm phosphat pH 7,4, khuấy đều, lọc Chuyển dịch lọc vào bình định mức

500 ml, tráng cốc bằng dung dịch đệm phosphat, thêm đệm phosphat 7,4 đến vạch.Lấy 1 ml dịch lọc trên cho vào bình định mức 25 ml, thêm dung dịch đệm phosphat

Tính hàm lượng của Paracetamol theo công thức:

X=

Trong đó :

X : Hàm lượng Paracetamol có trong 1 viên thuốc đạn (mg)

Cc : Hàm lượng Paracetamol chuẩn (6 mcg/ml)

At : Độ hấp thu của mẫu thử

Ac: Độ hấp thu của mẫu chuẩn

m1: khối lượng trung bình của viên thuốc đạn (g)

m2: khối lượng thuốc đạn đem định lượng (g)

3.3.4 Xác định nhiệt độ nóng chảy

Phương pháp thử theo DĐVN IV cho các chất không nghiền thành bột được như

mỡ, sáp, acid béo, parafin rắn, lanolin và chất tương tự, không tan trong nước

Dụng cụ

Cốc có mỏ chứa nước cất (khoảng 2/3 dung tích cốc)

Bếp khuấy có gia nhiệt từ để duy trì sự đồng nhất nhiệt độ trong chất lỏng

Nhiệt kế có vạch chia độ đến 0,1 0C

Ống mao quản hở 2 đầu, dài 80-100 mm, đường kính trong 0,8 - 1,2 mm, thành dày0,1- 0,3 mm

Cách xác định

Cẩn thận làm chảy chất thử ở nhiệt độ thấp tối thiểu

Cắm ống mao quản vào chất thử sao cho lấy được một cột chất thử cao 10 mmkhông có bọt, dùng khăn sạch lau phía ngoài mao quản, để nguội ở 10 0C hay thấphơn trong 24 giờ hoặc để tiếp xúc với nước đá ít nhất 2 giờ

Đổ nước cất vào cốc thủy tinh đến chiều cao 6 cm Treo nhiệt kế vào giá và nhúngvào chính giữa cốc nước Đun nóng cốc nước đến nhiệt độ thấp hơn điểm chảy dựkiến 10 0C, lấy nhiệt kế ra, nhanh chóng buộc mao quản vào nhiệt kế bằng phươngtiện thích hợp sao cho cột chất thử ngang với phần giữa bầu thủy ngân của nhiệt kế,điều chỉnh nhiệt kế để đầu dưới của ống mao quản cách đáy cốc 1cm Điều chỉnhtốc độ gia nhiệt không quá 1 0C trong 1 phút Trong lúc đó luôn khuấy chất lỏng nhẹnhàng và quan sát cột chất thử Ghi nhận nhiệt độ khi cột chất thử bắt đầu dâng lêntrong ống mao quản Nhiệt độ nóng chảy là nhiệt độ khi cột chất thử bắt đầu dânglên trong ống mao quản (kết quả đọc giữa 2 lần đo liên tiếp không được chênh lệchnhau quá 0,5 0C Lấy kết quả trung bình) [3]

Chương 4 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

4.1 XÂY DỰNG QUI TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG

4.1.1 Thẩm định phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao

Khảo sát tính tương thích hệ thống

Tiêm lặp lại 6 lần dung dịch chuẩn và dung dịch thử có nồng độ paracetamol0,1 mg/ml và promethazin hydroclorid 0,025 mg/ml Kết quả khảo sát được trìnhbày trong bảng 4.1

Bảng 4.1.Kết quả khảo sát tính tương thích của hệ thống sắc ký

Paracetamo l

Promethazi n

Paracetamo l

Kết luận : Các số liệu thu được cho thấy hệ thống sắc ký trên phù hợp cho định

lượng paracetamol và promethazin hydroclorid trong thuốc đạn

Khảo sát tính đặc hiệu

Kết quả thẩm định tính đặc hiệu được thể hiện ở hình 4.1, 4.2, 4.3, 4.4 cho thấy :Sắc ký đồ của mẫu trắng và mẫu giả định hoàn toàn giống nhau Trên sắc ký đồkhông xuất hiện đỉnh của paracetamol và promethazin hydroclorid

Khi tiêm dung dịch mẫu chuẩn, mẫu thử thì xuất hiện đỉnh của paracetamol vàpromethazin hydroclorid Mẫu thử có thời gian lưu của paracetamol và promethazinhydroclorid tương đương với thời gian lưu của mẫu chuẩn paracetamol vàpromethazin hydroclorid

Hình 4.3 Sắc ký đồ của hỗn hợp mẫu chuẩn paracetamol và promethazin

Hình 4.4 Sắc ký đồ của hỗn hợp mẫu thử paracetamol và promethazin

Kết luận : Phương pháp định lượng paracetamol và promethazin hydroclorid bằng

sắc ký lỏng hiệu năng cao đạt yêu cầu về tính đặc hiệu

Khảo sát tính tuyến tính

Bơm sắc ký 6 lần liên tiếp dung dịch chuẩn paracetamol và promethazinhydroclorid ở các nồng độ tăng dần Kết quả ghi trong bảng 4.2, hình 4.5, 4.6 vàphụ lục 1 cho thấy các chất có sự tương quan tuyến tính chặt chẽ giữa diện tích picvới nồng độ trong khoảng nồng độ đã khảo sát

Bảng 4.2.Kết quả khảo sát tính tuyến tính của phương pháp HPLC

Hệ số tương quan tuyến tính: 0,9979

0.07 0.08 0.09 0.1 0.11 0.12 0.13 0.14 20000000

25000000 30000000 35000000 40000000

45000000

f(x) = 268558965.71x + 8046930.93 R² = 1