So sánh hiệu quả cắt cơn khó thở của ventolin và combivent bằng phương pháp khí dung mặt nạ trên bệnh nhân hen phế quản tại khoa dị ứng MDLS bệnh viện bạch mai (2006 2007)

Hiện nay, việc dùng thuốc cắt cơn HPQ qua đường hô hấp bằng khí dung qua mặt nạ Nebulizer được các tác giả nước ngoài ưa chuộng và coi là liệu pháp hàng đầu trong điều trị cơn HPQ vừa và

  

đặng thị thanh hoan

So sánh hiệu quả cắt cơn khó thở của ventolin

và combivent bằng phương pháp khí dung mặt nạ Trên bệnh nhân hen phế quản tại khoa dị ứng -mdls

bệnh viện bạch mai (2006 - 2007)

Luận văn thạc sĩ dược học

Hà nội-2008

  

đặng thị thanh hoan

So sánh hiệu quả cắt cơn khó thở của ventolin

và combivent bằng phương pháp khí dung mặt nạ Trên bệnh nhân hen phế quản tại khoa dị ứng -mdls

bệnh viện bạch mai (2006 - 2007)

Chuyên ngành : Dược lý và dược lâm sàng

Mã số : 60 73 05

Luận văn thạc sĩ dược học

Người hướng dẫn khoa học: pgs Ts Nguyễn Thị Vân

Pgs Ts Phan Quang Đoàn

Hà nội - 2009

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sự phát triển của khoa học công nghệ, ô nhiễm môi trường, thói quen hút thuốc lá…không những tác động đến các mặt khác nhau của đời sống kinh tế, xã hội mà còn làm gia tăng đáng kể những bệnh đường hô hấp, đặc biệt là hen phế quản (HPQ), trở thành một trong những gánh nặng bệnh tật của con người

HPQ là một bệnh mạn tính đường hô hấp phổ biến trên thế giới cũng như ở Việt Nam [1] Hen ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống của người bệnh Thiệt hại do hen gây ra không chỉ nằm trong các chi phí trực tiếp cho điều trị hen mà còn cản trở không ít trong quá trình lao động, học tập, công tác…và ngay cả trong những hoạt động thể lực bình thường nhất Hơn nữa, tỷ lệ tử vong do HPQ ngày càng tăng Tử vong do HPQ phản ánh những khó khăn của công tác điều trị cả trên phương diện dự phòng và cấp cứu cắt cơn HPQ [6]

Hiện nay các tiến bộ khoa học kỹ thuật trong y học đã giúp chúng ta hiểu biết ngày càng sâu sắc hơn về bệnh nguyên, bệnh sinh của HPQ Nhiều phương pháp và các loại thuốc hiện đại đã và đang được sử dụng trong chẩn đoán và điều trị HPQ

Salbutamol là một thuốc GPQKT β2 với tác dụng giãn cơ trơn PQ nhanh và mạnh, hiệu quả điều trị cao và ít tác dụng không mong muốn [20] Trong điều trị cấp cứu cơn HPQ, thuốc kháng cholinergic được coi là không

có ưu điểm gì hơn thuốc GPQKT β2 Tuy nhiên, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy vai trò của anticholinergic trong cơn hen cấp [40] Việc phối hợp thuốc kháng cholinergic và một thuốc GPQKT β2 đã tỏ ra hiệu quả hơn trong việc kiểm soát cơn co thắt PQ và rút ngắn thời gian chăm sóc tăng

cường do cơn kịch phát [24] Điều trị cắt cơn khó thở ở BN HPQ theo hướng này đã đang được nghiên cứu tại nhiều nơi trên thế giới và đã cho những kết quả khả quan Hiện nay, việc dùng thuốc cắt cơn HPQ qua đường hô hấp bằng khí dung qua mặt nạ (Nebulizer) được các tác giả nước ngoài ưa chuộng và coi là liệu pháp hàng đầu trong điều trị cơn HPQ vừa và nặng Ưu điểm của phương pháp là đơn giản, thuận tiện, kết quả tốt và hạn chế được một số tác dụng không mong muốn của thuốc [15], [16], [17]

Ở Việt Nam, ventolin và combivent đã được dùng từ lâu và hiện cũng đang được dùng khí dung phổ biến trong điều trị cắt cơn hen phế quản tại khoa Dị ứng - MDLS Bệnh viện Bạch Mai Vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài “So sánh hiệu quả cắt cơn khó thở của ventolin và combivent bằng phương pháp khí dung mặt nạ trên bệnh nhân hen phế quản tại khoa Dị ứng – MDLS Bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu sau đây:

1 So sánh sự cải thiện về lâm sàng và thông khí phổi trên hai nhóm bệnh nhân điều trị bằng ventolin và combivent

2 Tìm hiểu một số tác dụng không mong muốn của ventolin và combivent qua đường khí dung

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 BỆNH HEN PHẾ QUẢN

1.1.1 Định nghĩa hen phế quản

HPQ là bệnh lý viêm mạn tính đường hô hấp trong đó có vai trò của nhiều loại tế bào và các yếu tố Tình trạng viêm này gây nên sự tăng tính phản ứng phế quản dẫn đến các triệu chứng khò khè, khó thở ra, tức ngực và

ho, thường xảy ra vào ban đêm và lúc sáng sớm Các triệu chứng này thường kết hợp với nhau gây nên rối loạn thông khí tắc nghẽn với cường độ có thể thay đổi, có thể hồi phục tự nhiên hoặc dưới tác động của điều trị [35]

1.1.2 Dịch tễ học HPQ

1.1.2.1 Độ lưu hành HPQ

Theo GINA 2006, trên thế giới hiện có khoảng 300 triệu người thuộc mọi lứa tuổi và dân tộc mắc HPQ (5-6% dân số thế giới) [35] Cứ 10 năm độ lưu hành lại tăng lên, nhất là trong 20 năm gần đây tốc độ ngày càng nhanh hơn Dự đoán đến năm 2025 số người bị HPQ có thể lên đến 400 triệu người [2] Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh hen chiếm khoảng 5% dân số (khoảng 4 triệu người) [2],[16]

1.1.2.2 Tuổi, giới

HPQ có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi và cả hai giới, tuy nhiên tỷ lệ mắc hen ở các lứa tuổi và ở hai giới không giống nhau HPQ gặp nhiều ở trẻ em trai hơn trẻ gái , đến tuổi thanh niên và trưởng thành tỷ lệ hen là ngang nhau giữa hai giới [8]

Tuổi bắt đầu bị hen, theo các nhà nghiên cứu, phần lớn là dưới 15 tuổi Một phần nhỏ trong số họ sẽ hết cơn khó thở khi đến tuổi trưởng thành, phần còn lại bệnh tiếp tục diễn biến kéo dài [5], [8]

1.1.2.3 Những nguy cơ và hậu quả do HPQ gây ra

• Đối với người bệnh :

Sức khỏe ngày càng giảm sút, mất ngủ gây suy nhược thần kinh, bi quan, lo lắng Khả năng lao động giảm gây mất việc, thất học, chất lượng cuộc sống giảm sút, ảnh hưởng đến hạnh phúc cá nhân và gia đình Nhiều trường hợp đã tử vong do không cứu chữa kịp thời

• Đối với gia đình :

Tâm lý coi người bệnh như một gánh nặng, ít quan tâm và động viên người bệnh điều trị Có 2 quan điểm trái ngược nhau: hoặc không quan tâm, xem nhẹ nguy cơ của bệnh, hoặc cho rằng bệnh không điều trị được

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh HPQ

HPQ bao gồm 3 hiện tượng bệnh lý cơ bản: Viêm niêm mạc đường thở, co thắt PQ và tăng tính phản ứng phế quản Có thể tóm tắt cơ chế bệnh sinh của HPQ như sau [1], [4]:

Các yếu tố nguy cơ (có thể phát triển thành HPQ)

a Viê m là quá trình chủ yếu trong cơ chế bệnh sinh của HPQ

- Viêm mạn tính đường thở là đặc trưng cơ bản nhất của cơ chế bệnh sinh HPQ với sự tham gia của nhiều loại tế bào gây viêm: Bạch cầu ái toan, bạch cầu ái kiềm, đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, tế bào mastocyte, tế bào lympho T, lympho B Các tế bào này tiết ra các chất trung gian hoá học gây viêm [9], [12], [19]

- Nhiều Cytokine gây viêm được giải phóng từ đại thực bào, tế bào B như IL4 , IL5 , IL6 , GMCS ( Grannulocyte, Macrophage Colony Stimulating Factor )gây viêm dữ dội làm co thắt phế quản và xung huyết

- Leucotrien làm tổn thương vận chuyển nhung mao niêm mạc đường

hô hấp, Leucotrien B4 kéo bạch cầu ưa acid, bạch cầu trung tính và tiểu cầu đến vùng phản ứng viêm Các bạch cầu ưa acid khi bị hoạt hóa sẽ sản xuất ra Leucotrien C và yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (Platelet activating Factor: PAF) trực tiếp gây hẹp, co thắt và phù nề phế quản[16], [19]

- Các yếu tố gây viêm, các dị nguyên như là một kháng nguyên vào cơ thể kết hợp với kháng thể trên bề mặt dưỡng bào(TB mastocyte) xảy ra hiện tượng thoát bọng giải phóng nhiều chất trung gian tiên phát và thứ phát như: Histamin, Serotonine, Bradykinine, thromboxan A2, (TXA2), prostaglandin (PGD2, PGE2, PGF2), Leucotrien (LTB4, LTC4, LTD4)

- Vai trò của các Neuropeptides do các eosinophile tiết ra một số chất trung gian như MBP (Major Basis Protein), ECP (eosinophile Cationic Peptide) làm tróc biểu mô giải phóng các neuropeptid gây viêm như chất P(Subtance P), VIP, CGRP, FT1 [12], [16], [19]

- Vai trò của các phân tử kết dính (Adhesion Molicule: AM) được phát hiện trong mấy năm gần đây Các AM và các cytokines có mối quan hệ tương hỗ rất gắn bó trong quá trình viêm dị ứng [9], [12]

b Co thắt phế quản

- Hậu quả của hiện tượng viêm gây nên tình trạng co thắt phế quản Sự

co thắt phế quản thực tế là sự co của các tế bào cơ trơn phế quản Sự co cơ được tạo ra khi có sự tăng nồng độ Ca2+ nội bào, và sự giãn cơ đòi hỏi sự giảm nồng độ Ca2+ nội bào (Knox và Tattesfil 1995)

- Sự giảm nồng độ Ca2+ nội bào do nhiều cơ chế, bao gồm sự thoát Ca2+

từ tế bào ra ngoài qua cơ chế trao đổi và qua bơm, và sự dự trữ Ca2+

trong nội bào ở lưới nguyên sinh chất hoặc ti thể Các cơ chế này hoạt động chủ yếu nhờ vào hệ thống tín hiệu nội bào thứ 2 qua AMPC hoặc GMPC

Gần đây người ta biết rõ hơn cơ chế giảm Ca2+ nội bào khi có tương tác giữa sự kích hoạt thụ thể õ và sự mở kênh K+ trên màng tế bào, cơ chế này được điều khiển bằng hệ thống tín hiệu thứ hai [14] Trên phổi người có cả β1-adrenergic và β2-adrenergic Thụ thể β2-adrenergic chiếm 80% số thụ thể β ở phổi β2-adrenergic có trên bề mặt tế bào biểu mô phế quản và phế nang, tuyến nhày PQ, nội mạc mạch máu, dây TK cholinergic và tế bào cơ trơn PQ Ngoài ra β2-adrenergic còn ở bề mặt tế bào Mast, bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan, lympho bào, đại thực bào phế nang [43] Đáp ứng giãn

PQ hầu như toàn bộ do thụ thể β2 [49]

Tác động kích thích lên thụ thể β2-adrenergic gây giãn cơ trơn PQ miêu

tả tóm tắt qua sơ đồ sau [47]:

Hình 1.2 Cơ chế giãn phế quản khi kích thích thụ thể β2-adrenergic

Ở người HPQ có sự giảm đáp ứng β-adrenergic và giảm số lượng β-adrenergic trên bề mặt bạch cầu ngoại vi → enzym adenylcyclase kém hoạt hoá→ giảm nồng độ AMPc ở cơ trơn PQ [11] AMPc là tín hiệu truyền

tin thứ 2 nội bào đối với tế bào cơ trơn AMPc kích hoạt Protein Kinase A (PKA) gây phosphoryl hoá nhiều loại protein Khi PKA phosphoryl hoá myosin → điều hoà MLCK (myosin light chain kinase) → giảm gắn Ca2+

và calmodulin → giãn cơ trơn PQ

- Rối loạn hệ thần kinh tự động giao cảm làm tăng tiết cholin kích thích hệ cholinergic làm giải phóng các chất trung gian hóa học và tăng GMPc nội bào gây phản xạ co thắt phế quản [23]

Tác động của hệ cholinergic lên đường hô hấp ở người có thể tóm tắt qua sơ đồ sau [24]:

Hình 1.3 Tác động của hệ cholinergic lên đường hô hấp [24]

Các thụ thể muscarinic được phân bố rộng rãi trên đường hô hấp,chúng có ở cơ trơn phế quản, tuyến dưới niêm mạc, biểu mô phế quản, tế

bào mast, mạch máu, dây thần kinh phó giao cảm, thành phế nang [24] Trên

hệ hô hấp người có ít nhất 3 loại receptor mucarinic được tìm thấy là M1, M2, M3

- M1: ở hậu hạch phó giao cảm, làm tăng dẫn truyền qua hạch [11], [47] Vai trò đối với chức năng của thụ thể nicotinic chưa rõ nhưng chúng làm thuận lợi cho sự dẫn truyền nicotinic hoặc trở nên duy trì đáp ứng với trương lực phó giao cảm Sự ức chế M1 sẽ làm giảm trương lực phó giao cảm và sẽ giảm co thắt PQ

M1 cũng được thấy trên vách phế nang nhưng tác dụng của chúng tại đây chưa rõ

- M2: ở đầu tận của thần kinh hậu hạch, hoạt động như một thụ thể tự động, điều tiết sự dẫn truyền thần kinh (feed-back) M2 được kích hoạt khi

có giải phóng acetylcholin, và sự hoạt động của M2 có tác dụng làm tăng sự phục hồi acetylcholin [35] (sau khi acetylcholin bị mất hoạt tính bởi cholinesterase ở màng sau sinap [11]) Do vậy hoạt động của M2 làm hạn chế mức độ co thắt PQ [14], [40] Trên người bệnh HPQ, các receptor M2 bị rối loạn chức năng gây ra các đáp ứng cholinergic quá mức Sự tăng quá mức acetylcholin ở rìa bản cơ vận động có thể làm tăng sự co thắt PQ Sự mất chức năng của M2 có thể thấy rõ sau nhiễm virus [40], [42] hoặc sau khi tiếp xúc ozone hoặc có các dị nguyên kích thích

- M3: có trên bề mặt màng tế bào cơ trơn PQ [ 40], [47] Acetylcholin được giải phóng sẽ kích thích M3 gây ra co thắt PQ [14], [40], [47] M3 là loại receptor xuyên màng Recepter M3 là một cặp protein G (G Protein-Coupled Recepter), thuộc họ Gαq Khi M3 bị kích thích, GTP gắn với Gαq

→ kích thích phospholipase Cβ (PLCβ) → tách phosphoinostol biphosphatte (PIP2) thành inostol triphosphate (IP3) và diacyl glycerol (DAG) IP3 gây giải phóng Ca2+ vào bào tương Ca2+ gắn Calmodulin → hoạt hoá MLCK

(Myosin light chain kinase) → phosphorin chuỗi nhẹ 20 KDa của Myosin và thúc đẩy tương tác actin-myosin → co cơ trơn phế quản M3 còn có ở các tuyến dưới niêm mạc, ở đây chúng ảnh hưởng lên sự tiết nhầy [14], [40], [47]

Hình 1.4 Cơ chế gây co cơ trơn phế quản của cholinergic [47]

- Trong các tế bào và các chất hóa học trung gian gây viêm cần lưu ý vai trò của Leucotrienes, đó là những sản phẩm chuyển hóa của acid arachinodic theo đường 5- lipoxygenase hình thành 2 type Leucotrienes: Sulfido-peptide

và LTB4 Các Sulfido-peptide là chất SRS – A (Slow Reacting Substance of Anaphylaxic), có tác dụng co thắt phế quản rất mạnh [45]

Hình 1.5 Tác động của leukotrien trên sự co cơ trơn phế quản

- Prostaglandine, đặc biệt là PDG2do mastocyte tiết ra thúc đẩy sự giải phóng histamine từ basophile làm co thắt phế quản PAF cũng là 1 yếu tố thứ phát làm co thắt phế quản

c Cơ chế tăng tính phản ứng phế quản

- Tăng tính phản ứng phế quản không đặc hiệu là một đặc trưng của

HPQ nói lên dị thường của thần kinh tự động, có thể là tật khuyết bẩm sinh,

di truyền hoặc mắc phải mà cơ chế phức tạp còn chưa biết rõ Nhưng viêm đường thở đóng vai trò cơ bản gây nên phản ứng này [15], [18], [38]

- Viêm gây tổn thương biểu mô phế quản, các tế bào biểu môn phế quản bị hoại tử , tiếp theo là sự tái cấu trúc lại đường thở quá mức, làm dày màng đáy, phì đại cơ trơn, các tuyến dưới niêm mạc phế quản tăng sản có thể là nguyên nhân của tăng tính phản ứng PQ [14], [18]

1.1.4 Độ bão hòa oxy

Mối quan hệ giữa HbO2 và Hb toàn phần trong máu gọi là độ bão hòa oxy máu (SaO2) HbO2 là dạng vận chuyển oxy trong máu, khi đến tế bào, oxy tách ra khỏi Hb và trở thành dạng hòa tan Độ bão hòa oxy tùy thuộc vào nồng độ oxy trong máu, hay nói cách khác phụ thuộc vào phân áp oxy động mạch

Máu động mạch có độ bão hòa oxy là 98%, có 2% không bão hòa là do các mạch nối tắt của cơ thể Độ bão hòa oxy trong máu tĩnh mạch là 65 – 75%

Tại bệnh viện, việc theo dõi oxy qua mạch để đánh giá độ bão hoà oxyhemoglobin là kỹ thuật đơn giản, tin cậy, dễ dùng Dấu hiệu tím môi và đầu chi thường xảy ra muộn trong HPQ nặng do vậy đo độ bão hoà oxy máu động mạch hoặc làm khí máu là rất cần thiết Khí máu nên chỉ định ở bệnh

nhân có SpO2 dưới 92% [38]

1.1.5 Quá trình rối loạn thông khí phổi trong HPQ

Ở những bệnh nhân HPQ các thay đổi sinh lý bệnh rất phong phú và

đa dạng bao gồm [41]:

- Sự tăng sinh các tế bào tiết nhầy, các tế bào tuyến tiết nhầy phì đại

- Các tuyến tiết nhầy tăng tiết

- Màng đáy mỏng đi, tế bào biểu mô bị phá hủy và có hiện tượng

“tróc” biểu mô

- Tăng các mạch máu dưới màng nhầy

- Thay đổi lớp collagen dưới biểu mô

- Tăng tính phản ứng đường thở

- Viêm đường hô hấp mãn tính

Tắc nghẽn đường thở là rối loạn quan trọng nhất trong sinh bệnh học của cơn HPQ cấp [41]

Một số chỉ số dùng đánh giá tắc nghẽn đường thở là:

- FEV1: Thể tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên (Đơn vị tính là lít) FEV1 phụ thuộc vào sức cản đường của đường dẫn khí, tính đàn hồi của phổi và lồng ngực Ở mọi mức độ của cơn HPQ thì FEV1 đều giảm [19] Đây là chỉ số quan trọng dùng để xác định tắc nghẽn, phân mức độ tắc nghẽn và tiên lượng

- PEF: Lưu lượng thở ra tối đa tức thời hay còn gọi là cung lượng đỉnh, là lưu lượng dòng khí thở ra cao nhất mà người bệnh đạt được ( Đơn

vị tính là lít/phút )

- Chỉ số Tiffeneau (FEV1/VC): phụ thuộc vào sức cản đường dẫn khí và tính đàn hồi của phổi và lồng ngực Xác định hội chứng tắc nghẽn nếu Tiffeneau < 70% Khi HPQ có rối loạn thông khí tắc nghẽn đơn thuần thì chỉ số Tiffeneau đánh giá mức độ tắc nghẽn tốt hơn FEV1, khi có rối loạn thông khí hỗn hợp thì FEV1 đánh giá mức độ tắc nghẽn tốt hơn chỉ số Tiffeneau [13]

- Lưu lượng thở ra gắng sức trong khoảng 25-75% của dung tích sống gắng sức (Forced expiratory flow between 25 and 75% of the FVC - FEF 25-

75): Là lưu lượng trung bình được thực hiện ở giữa thì thở ra của FVC trong một nghiệm pháp thở gắng sức Thông số này thường dùng để đánh giá tắc nghẽn đường dẫn khí vừa và nhỏ, có độ nhạy cao cho phép phát hiện sớm những tổn thương của đường hô hấp, phát hiện tắc nghẽn sớm ở những phế quản có đường kính< 2mm

Sự tắc nghẽn đường thở trong cơn HPQ gây tăng thể tích khí cặn và giảm dung tích sống (VC), sự giảm này tùy thuộc vào mức độ nặng nhẹ của cơn hen Rối loạn thông khí trong HPQ là sự tắc nghẽn đường thở có hồi phục, thể hiện bằng giảm FEV1 hoặc PEF Chúng sẽ được cải thiện sau khi dùng thuốc giãn phế quản FEV1 và PEF thay đổi khi tắc nghẽn các nhánh phế quản lớn FEF25 - 75 rất nhạy trong việc đánh giá tắc nghẽn ở các nhánh phế quản nhỏ (kích thước dưới 2 – 3mm), nó thay đổi rất sớm ngay cả khi FEV1 và PEF bình thường [36], [46] Khi FEF25–75 < 60% trị số dự đoán là tắc nghẽn đường dẫn khí nhỏ PEF rất phụ thuộc vào sự cố gắng và hợp tác của đối tượng nghiên cứu [21] Trong cơn hen PQ FEV1, PEF và FEF25 – 75giảm có liên quan đến mức độ và vị trí của tắc nghẽn [36]

Đo chức năng hô hấp và test giãn phế quản rất quan trọng, có thể coi

là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán hen phế quản, chẩn đoán phân biệt với các bệnh phế quản khác, chẩn đoán mức độ bệnh và kiểm soát bệnh [26], [27]

1.2 ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN

1.2.1 Phân loại thuốc điều trị HPQ [3], [34]

Tác dụng chọn lọc trên thụ thể β- adrenergic Corticoid hít

Đồng vận β 2 hít tác dụng nhanh

Salbutamol Terbutaline Fenoterol Pirbuterol

Beclomethasone Budenosid Betamethasone Fluticasone Triamcinolone

Đồng vận õ2 tác dụng ngắn đường uống

Salbutamol

Đồng vận β2tác dụng kéo dài hít, uống

Formoterol Salbutamol Salmeterol Terbutaline

Tác d ụng không chọn lọc trên adrenergic

Isoproterenol Epinephrine Mist

Cromones

Cromoglycerate Na Nedocromil Na

Corticoid toàn thân

Prednisone Prednisolone Methylprednisolone

Corticoid toàn thân (uống)

Prednisone Prednisolone Methylprednisolone

Nhóm xanthin

Theophyline

Nhóm xanthin

Theophyline (dạng giải phóng chậm) Anticholinergic

Ipratropium bromid Tiotropium

Biến đổi Leucotrien

Montelukast Pranlukast

Zafirlukast Zileuton

Đồng vận õ 2 tác dụng nhanh + anticholinergic Hít Corticoid + đồng vận õ 2 tác dụng kéo dài

Budesonide + formoterol Salbutamol sulfat + Ipratropium bromid Kháng IgE

Omalizumab

Kháng dị ứng đường uống khác

1.2.2 Điều trị cơn HPQ cấp

* Oxy

- Giảm oxy máu là biểu hiện thường gặp trong các cơn HPQ[21]

- Mục tiêu điều trị cần đạt được là duy trì độ bão hòa oxy máu động mạch ≥ 95% đối với người lớn (≥ 98% đối với trẻ em) [35]

- Oxy có thể cho qua sonde mũi, mặt nạ, lều oxy

* Thuốc giãn phế quản

- Nhóm kích thích chọn lọc thụ thể β2 (GPQKTõ2): Nhóm thuốc này được dùng qua đường thở chủ yếu dưới hình thức khí dung Thuốc có thể được khí dung cùng với oxy Điều trị ban đầu là một liều thuốc khí dung cách nhau 20 phút trong mỗi giờ đầu Sau đó thuốc được cho theo giờ hoặc khí dung liên tục nếu chưa cắt được cơn [38] Biệt dược thường dùng là: bricanyl, ventolin…

Khí dung liên tục hoặc dùng liều cao không đáp ứng thì nên dùng thêm GPQKT β2 qua tĩnh mạch, qua dưới da hoặc tiêm bắp Liều truyền tĩnh mạch qua bơm tiêm điện từ 0,3 mg/ h đến 3 mg/ h tùy vào mức độ cơn khó thở [38]

- Epinephrine: Được sử dụng điều trị HPQ những năm đầu thế kỷ 20 Thuốc có tác dụng giãn PQ mạnh nhưng do nhiều tác dụng không mong muốn trên hệ tim mạch nên Adrenalin được chỉ định trong những cơn hen nặng mà GPQKT β2 tác dụng ngắn không đáp ứng hoặc không có sẵn Adrenalin tiêm dưới da, tác dụng nhanh 1 đến 5 phút, kéo dài 1 đến 3 giờ [10]

- Nhóm Anticholinergic: Thường được dùng qua đường khí dung kết hợp với GPQKTõ2 giúp giãn phế quản tốt hơn khi cho một mình [30], [35], [39], [44] Thuốc thường cân nhắc trước khi dùng Aminophyline Anticholinergic thường dùng trong điều trị hen là: ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxytropium bromide

Thuốc dùng dưới dạng khí dung, có thể khí dung cùng oxy

Cần khí dung ipratropium bromide (0,5 mg mỗi 4-6 giờ) thêm vào cùng thuốc GPQKT β2để điều trị cho bệnh nhân HPQ mức độ nặng, hen đe dọa tính mạng hoặc hen đáp ứng kém với liều GPQKT β2khởi đầu [30], hoặc có khí phế thũng

- Nhóm Xanthin (Theophylin, Aminophylin): Có tác dụng điều hòa chức năng cơ hô hấp, gây giãn cơ trơn PQ kéo dài đáp ứng với thuốc GPQKT β2 Trước đây, theophylin được coi là liệu pháp hàng đầu trong điều trị cơn hen cấp Song, do phạm vi điều trị hẹp cộng với lợi ích khiêm tốn mà thuốc đem lại nên hiện nay theophylin thường được dùng dưới dạng giải phóng chậm để kiểm soát cơn hen ban đêm và thở khò khè buổi sáng Aminophyline tiêm tĩnh mạch được chỉ định trong trong điều trị cơn hen nặng không đáp ứng nhanh với thuốc phun mù kích thích β2 Cần theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương để chỉnh liều thích hợp vì giữa liều hiệu

quả và liều độc rất gần nhau [3]

- Nhóm phối hợp giữa kháng cholin (ipratropium) với kích thích õ2 tác

dụng nhanh (sabutamol): có tác dụng tốt trong cắt cơn HPQ và đợt cấp

COPD, vì có ipratropium nên có thể giảm liều salbutamol và do đó làm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc kích thích õ2 [3], [30], [35], [42] Biệt dược thường dùng là: Berodual và Combivent

* Corticosteroid

Là thuốc chống viêm có tác dụng tốt với cơn HPQ mức độ vừa và nặng, rất quan trọng trong điều trị cơn kịch phát nặng vì có thể phòng ngừa cơn kịch phát tiến triển nặng hơn, giảm nhu cầu cấp cứu, nhập viện và phòng ngừa tái phát cơn hen sau điều trị cấp cứu Tác dụng chính của corticoid đường toàn thân trong hen cấp chỉ rõ ràng sau 4-6 giờ Corticoid tiêm bắp không ưu điểm gì hơn corticoid uống trong phòng ngừa tái phát cơn hen Corticoid thường được dùng phối hợp với GPQKT β2 tác dụng nhanh trong điều trị cắt cơn [34], [35]

1.2.3 Thuốc giãn PQ qua đường khí dung (KD)

* Sơ lược lịch sử sử dụng thuốc giãn PQ

Từ hơn 5000 năm trước Công nguyên người Trung Quốc đã biết dùng cây Ma hoàng (có chứa Ephedrine) để chữa HPQ Đến năm 1903 người ta đã tìm ra Ephedrine dạng tiêm Năm 1833 người Châu Âu dùng Belladon (có Atropine) chữa HPQ Năm 1921, Theophyline được biết như một chất có tác dụng GPQ, đến năm 1932 nó được dùng trong điều trị HPQ dưới dạng uống, còn Aminophyline dạng tiêm được phát hiện năm 1937 Năm 1903 người ta tìm ra Adrenaline dạng tiêm, sau đó Adrenaline dạng khí dung được dùng trong điều trị HPQ Năm 1967 Lands và CS phát hiện thụ thể β1 và β2, trên

cơ sở đó năm 1968 thuốc kích thích thụ thể β2 ra đời Anticholinergic được dùng giãn PQ từ cuối những năm 70 và được xem là thuốc giãn PQ thay thế cho các BN bị tác dụng phụ như nhịp tim nhanh, loạn nhịp tim, run cơ khi dùng GPQKT β2 [29], [34], [48].

* Thuốc giãn PQ qua đường khí dung

Thuốc giãn PQ dùng thuốc theo đường khí dung được ưa chuộng vì ít tác dụng không mong muốn hơn so với thuốc dùng đường toàn thân Mặt khác, nó có hiệu quả tương đương đường tiêm trong xử lý cơn HPQ nặng, cấp ở phần lớn người bệnh [46], [49]

Sự phân bố, số phận và cơ chế tác dụng trực tiếp của thuốc qua đường khí dung:

+ Mặc dù không có sự khác nhau đáng kể nào trong hiệu quả điều trị của việc dùng thuốc qua đường khí dung và đường tĩnh mạch nhưng trong trường hợp hen nặng thường có giảm lưu lượng hít vào làm cho hiệu quả điều trị của thuốc dạng hít định liều bị hạn chế Vì lý do này người ta tạo ra một thiết bị nén khí hoặc oxy giúp phân phối thuốc cho những người bệnh hen cần phương pháp điều trị cấp cứu.Bằng việc sử dụng máy nén khí dung

này mà thuốc được KD liên tục

+ Khả năng lắng đọng của các hạt thuốc vào tổ chức phổi quyết định hiệu quả điều trị của thuốc đó Khả năng lắng đọng này lại phụ thuộc phần lớn vào kích cỡ các hạt thuốc Kích thước lý tưởng của hạt thuốc phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như: loại thuốc được khí dung, kích thước đường dẫn khí, sự tồn tại của tắc nghẽn phế quản hay nút nhày và vị trí hoạt động của thuốc [26] Trên mô hình lý thuyết người ta thấy rằng các hạt thuốc có đường kính > 10µm thường lắng đọng ở hầu họng trong khi các hạt thuốc có đường kính < 5 µm sẽ lắng đọng được ở các đường dẫn khí ngoại vi Những người bệnh có tắc nghẽn PQ càng nhiều thì số lượng hạt thuốc lắng đọng ở được ở đường hô hấp dưới càng ít [17] Phần lớn các nghiên cứu hiện thời đều cho rằng khoảng 10-20% lượng thuốc được lắng đọng ở phổi, trong đó khoảng > 5% thuốc tới được các PQ và tiểu PQ [17], [26], [49] Đối với các thuốc GPQ thì KD một liều nhỏ vẫn đạt được kết quả mong muốn nhưng liều được cho sẽ là quan trọng nếu các thuốc KD là corticosteroids hay các thuốc đắt tiền khác [26] Đối với các đường thở có đường kính > 2mm thì sự lắng đọng thuốc thường rất chậm nhưng sự lắng đọng này sẽ nhanh hơn với các đường thở < 2mm và các vùng PQ – phế nang

+ Thuốc được hấp thu từ lòng khí – phế quản và có tác dụng trực tiếp lên các thụ thể của tế bào cơ trơn phế quản gây giãn phế quản Bởi vậy, mật

độ thuốc trong khí- PQ quyết định hiệu quả điều trị, chứ không phải nồng độ thuốc trong huyết tương Nếu dùng thuốc đường tĩnh mạch với liều có hiệu quả điều trị (để thấm vào PQ) thì nồng độ thuốc trong máu rất cao, làm tăng tác dụng phụ toàn thân Dùng thuốc qua đường khí dung khắc phục được nhược điểm này [26]

+ Cho đến nay, mặc dù số phận hấp thu và chuyển hóa của thuốc qua đường hô hấp chưa được hiểu rõ ràng, nhưng hầu hết các tác giả đều thống

nhất thuốc dạng khí dung có tác dụng tại chỗ và mang lại hiệu quả điều trị đáng kể

Đặc điểm của phương thức khí dung thuốc qua mặt nạ:

- Năm 1857, Sales- Geron (người Pháp) phát minh ra máy phun khí đầu tiên, ngay sau đó năm 1858, Beigson chế tạo ra một kiểu máy mới gọi là máy KD [17]

- Ưu điểm của phương pháp KD là thuốc được hít trong suốt nhịp thở bình thường Tỷ lệ thuốc vào phổi lớn, khoảng 10-19% Người bệnh không cần hít vào gắng sức và phối hợp đồng thời như phun thuốc định liều Đây là phương pháp cho thuốc GPQKT β2 được chọn lựa đầu tiên trong điều trị cơn

HPQ nặng mà khi đó người bệnh không phối hợp tốt được và không đủ khả năng tạo cung lượng hít vào đầy đủ [18]

- Tuy nhiên, thuốc cũng có một số nhược điểm như phương thức này không dùng được trong cơn HPQ thể nguy kịch mà lúc này thuốc được KD qua bộ phận KD của máy thở, cần thời gian để chuẩn bị tiến hành và cần phương tiện (thuốc dạng KD, máy KD)

- Do đặc điểm về bào chế, thuốc dạng KD tuyệt đối không được dùng qua đường tĩnh mạch vì có thể gây tai biến sốc phản vệ Ngược lại thuốc dạng tĩnh mạch dùng qua đường khí dung sẽ không có hiệu quả [17]

Cho đến nay cơ bản có hai loại máy khí dung khác nhau:

+ Phun khí dung áp lực (Jet nebulizers):

Dòng khí dung hoặc oxy đi qua một lỗ nhỏ dưới một áp lực lớn Áp lực này càng lớn thì kích thước hạt càng nhỏ Tại lỗ này áp lực giảm xuống đột ngột làm dòng khí tăng lên đáng kể Sự giảm áp lực này làm dung dịch trong bình bị hút qua một ống hẹp, ở đó nó được phân nhỏ ra nhờ dòng khí phụt mạnh Đây là thế hệ hạt thuốc đầu tiên có đường kính khoảng 15-50ỡm Những hạt này va chạm vào nhau trong khi KD tạo ra những hạt nhỏ hơn

(thế hệ hạt thuốc thứ hai), chúng sẽ được hít vào phổi hoặc lắng đọng ở thành trong của bình nebulizer để lại được khí dung lần nữa Do vậy, trong

KD cần đập nhẹ vào bầu thuốc đều đặn để bóc hạt thuốc ở thành bầu thuốc [26] Lưu lượng dòng thuốc khoảng 6-8 lít/phút, tốc độ KD khoảng 0,5ml/phút Đường kính hạt thuốc khoảng 1,2-6,9µm Phương pháp này dùng cho cả dung dịch loãng và dung dịch treo [17]

+ Phun khí dung bằng siêu âm (Ultrasonic nebuluzers):

Hạt thuốc được phân tán bằng sự rung lên cực mạnh của các tinh thể

áp điện Sự rung lắc siêu âm từ các tinh thể này được chuyển đến bề mặt của dung dịch thuốc với các sóng được hình thành Các hạt thuốc được tách ra ở đỉnh của các sóng và được giải phóng dưới dạng sương mù Sự va chạm nhau trong lúc khí dung làm mất đi các hạt lớn để cho phép hít vào các hạt

có kích thước thích hợp [26] Tốc độ khí dung khoảng 1ml/phút, đường kính hạt thuốc khoảng 1-3µm Máy này không dùng được với thuốc dạng dung dịch treo Khí dung tự khởi động khi hít vào [17] Thuốc được phun từ bầu khí dung của máy dưới dạng những hạt thuốc nhỏ như sương mù đi vào khí quản – PQ người bệnh, gián tiếp qua mặt nạ hoặc ống ngậm miệng Khí dung qua ống ngậm miệng chỉ dùng ở người lớn và cơn hen mức độ nhẹ, không dùng ở trẻ em vì bệnh nhi không phối hợp tốt, không hít thuốc mà thổi hơi vào ống hay dùng lưỡi bịt kín dòng thuốc khí dung [26]

Một số tác giả cho rằng Jet nebulizers tốt hơn Ultrasonic nebulizers vì kích thước hạt thuốc có thể được giảm đi trong Jet nebulizers khi tốc độ hoặc

áp lực dòng khí nén tăng lên

1.2.4 Đặc điểm thuốc giãn PQ kích thích β 2

Nhóm thuốc GPQ kích thích thụ thể adrenergic gồm 2 loại: loại kích thích không chọn lọc β2 (cả β1 và β2) mà đại diện là isoproterenol và orciprenaline và loại kích chọn lọc β2 Trước đây loại đầu thường được các

tác giả Mỹ ưa dùng.Từ ngày thuốc GPQKT β2 ra đời, vai trò của chúng giảm dần vì hiệu quả điều trị không hơn nhưng ADR nhiều, nhất là trên hệ tim mạch do kích thích các thụ thể õ1 Thuốc GPQKT β2 là thuốc được lựa chọn đầu tiên trong điều trị cắt cơn HPQ cấp [28], [31], [33] Nhóm thuốc này có thể được dùng qua đường uống, đường hô hấp, đường tiêm dưới da hay đường tiêm tĩnh mạch

• Thuốc gắn với các thụ thể β2 – adrenergic trên bề mặt tế bào cơ trơn

hô hấp gây tăng nồng độ AMP vòng làm giảm nồng độ Ca2+ nội bào dẫn tới giãn PQ

• Tác dụng giãn PQ nhanh, có khả năng giãn từ khí quản đến PQ tận.Tác dụng giãn PQ tốt ở khí đạo ngoại vi

• Dùng dạng khí dung ngoài tác dụng giãn phế quản còn có thể ức chế giải phóng leucotrien và histamin khỏi dưỡng bào phổi [10], bảo vệ chống lại các tác nhân kích thích gây co thắt PQ

• Dùng liều cao có thể kích thích các β1 gây tăng nhịp tim [10]

• Dùng kéo dài liên tục, tác dụng có thể giảm dần do số lượng thụ thể

β2 ở màng sau sinap giảm [10]

*Salbutamol - Ventolin:

Là thuốc cường giao cảm β2 không hoặc ít tác dụng phụ lên thụ thể α

và β1, có tác dụng giãn cơ trơn PQ mạnh [22]

* Bản chất hóa học :

Salbutamol sulfat (4- hydroxy- hydroxy methyl phenyl- 2 amino-etanol sulfat) là chất bột kết tinh trắng, không mùi vị, tan trong nước

tert-butyl-và cồn Salbutamol sulfat là amin giao cảm tổng hợp gây kích thích đặc hiệu

ở thụ thể õ2 adrenergic, làm giãn phế quản, giãn mạch, nhưng ít ảnh hưởng đến hoạt động của tim, làm mất các cơn co thắt PQ [3], [22]

Công thức hóa học:

c c n c

h h h ch3

ch3

ch3h

oh oh

 Giãn phế quản chọn lọc trên thụ thể β2 của cơ trơn PQ

 Ở liều điều trị hầu như rất ít tác dụng trên thụ thể β1của tim

 Còn có tác dụng ngăn ngừa sự phóng thích histamin và các hóa chất trung gian (từ dưỡng bào của mô phổi khi mẫn cảm với phức hợp dị nguyên- IgE) là những yếu tố quan trọng trong sinh bệnh học HPQ [22]

 Hiệu quả lâm sàng : giãn cơ trơn PQ, tử cung, giãn mạch ngoại vi

* Dược động học của Salbutabol khí dung

• Thời gian khởi đầu tác dụng : 2-3phút [3]

• Thời gian tác dụng cao nhất : sau 5-15 phút [3]

• Thời gian tác dụng kéo dài : 3-4 giờ

• Nồng độ thuốc trong huyết tương thấp, đạt tối đa trong vòng 2- 4h

• Khoảng 72% lượng thuốc hít vào đào thải qua nước tiểu trong vòng 24h trong đó 28% không biến đổi và 44% đã chuyển hóa [3]

• T1/2= 3.8h [3]

* Chỉ định điều trị trong bệnh hô hấp

 Dùng trong thăm dò chức năng hô hấp [3]

 Điều trị cơn hen, ngăn cơn co thắt phế quản do gắng sức

 Điều trị tắc nghẽn đường dẫn khí hồi phục được [3]

 Viêm phế quản mạn tính, giãn phế nang [3]

 Sử dụng Salbutamol đường hô hấp có thể điều trị cơn HPQ ở phụ

nữ có thai ((trên 6 tháng), bệnh tim, tăng huyết áp [16], [19], [22]

* Chống chỉ định : dị ứng thuốc hay dị ứng với bất cứ thành phần nào của thuốc

* Tương tác thuốc

• Tránh dùng kết hợp với các thuốc chủ vận β2 không chọn lọc [3]

• Không nên dùng salbutamol dạng uống với các thuốc chẹn β2 (như propranolol) [3]

• Cần thận trọng khi người bệnh có dùng thuốc chống đái tháo đường Phải theo dõi đường máu và nước tiểu vì salbutamol có khả năng làm tăng đường huyết Có thể chuyển sang dùng insulin [3]

• Phải ngừng tiêm salbutamol trước khi gây mê bằng halothan [3]

• Khi chỉ định salbutamol cần phải giảm liều thuốc kích thích β2 khác nếu đang dùng thuốc đó để điều trị [3]

* Tác dụng không mong muốn (ADR)

Salbutamol dùng qua đường hô hấp (hít, khí dung) ít gây tác dụng không mong muốn toàn thân do nồng độ thuốc trong huyết tương thấp [3]

 Thường gặp , ADR > 1/100

- Tuần hoàn: Đánh trống ngực, nhịp tim nhanh

- Hô hấp: Co thắt phế quản, khô miệng, họng bị kích thích, ho, khàn tiếng

 Hiếm gặp, ADR < 1/1000

- Chuyển hoá: Hạ kali huyết

- Cơ xương: Chuột rút

- Thần kinh: Dễ bị kích thích, nhức đầu

- Phản ứng quá mẫn: Phù, nổi mày đay, hạ huyết áp, trụy mạch

Salbutamol dùng theo đường uống hoặc tiêm có thể dễ gây run cơ, chủ yếu ở đầu chi, hồi hộp, nhịp xoang nhanh Tác dụng này ít thấy ở trẻ em Dùng liều cao có thể gây nhịp tim nhanh Người ta cũng có thấy các rối loạn tiêu hoá

(buồn nôn, nôn) Khi dùng khí dung, có thể gây co thắt phế quản ( phản ứng nghịch thường) [3]

* Dạng chế phẩm thuốc dùng qua đường khí dung

- Dạng bình xịt định liều: 1 hộp chứa 200 liều salbutamol Một liều 100µg [3], [22]

- Dạng khí dung:Ventolin Nebules: ống nhựa 2,5 mg/ 2,5ml và 5mg/2,5ml [3], [22]

- Dạng Rotahaler (hít): viên Ventolin Rotacap 200 µg [22]

1.2.5 Đặc điểm của thuốc giãn phế quản anticholinergic

• Gắn với thụ thể muscarinic, đối kháng sự dẫn truyền thần kinh phó giao cảm tại thụ thể muscarnic, ngăn chặn sự co thắt PQ Thuốc chỉ ngăn chặn sự co thắt PQ do tác dụng cholinergic, không có tác dụng với các co thắt PQ do các nguyên nhân khác như do histamin [25]

• Không hấp thu được qua đường uống, và không vào được thần kinh trung ương, thường dùng dạng khí dung [11], [25]

• Tác dụng đặc hiệu tại chỗ và kéo dài

• Tác dụng giãn chủ yếu ở khí đạo trung tâm

• Không làm tăng nhịp tim

• Hấp thu không đáng kể qua đường hô hấp và tiêu hóa nên ít tác dụng phụ toàn thân [11], [25]

* Ipratropium bromide: được dùng điều trị co thắt PQ từ cuối những năm 1970

- Là hợp chất ammonium bậc 4 công thức hóa học là:

 Cơ chế tác dụng

- Ipratropium bromide là thuốc kháng acetylcholin nên có tác dụng ức chế đối giao cảm: ức chế mucarinic không chọn lọc, gắn với receptor mucarinic ngăn sự co thắt PQ do tác dụng của thần kinh giao cảm Khi được phun, hít, thuốc có tác dụng chọn lọc gây giãn cơ trơn PQ mà không ảnh hưởng đến sự bài tiết dịch nhầy PQ, đến các chức năng khác của cơ thể, đặc biệt là chức năng của tim – mạch, mắt và ống tiêu hoá[3], [16]

 Dược động học

- Tác dụng giãn PQ xuất hiện khoảng 3 phút sau khi phun, hít thuốc và kéo dài 4- 6h Mức độ giãn PQ của thuốc không phụ thuộc vào nồng độ trong huyết tương [3], [16]

- Tác dụng lên bài tiết dịch mũi xuất hiện sau 5 phút dùng thuốc, đạt mức tối đa trong vòng 1- 4h và kéo dài đến 8h [3], [16]

- Thuốc hấp thu kém ở ống tiêu hóa, không đi qua hàng rào máu não Lượng thuốc hấp thu được ở các PQ là rất nhỏ [3], [16]

- T1/2 = 3.5h Đào thải chủ yếu qua nước tiểu [3], [16]

 Chỉ định

- Dùng trong thăm dò chức năng hô hấp [3], [16]

- Dùng trong tắc ngẽn đường dẫn khí có hồi phục, nhất là trong

CH3

O C C

O CH2 O H

N C3 H7

B R

- BN quá mẫn cảm với atropin và dẫn xuất atropin [3], [16]

 Tác dụng không mong muốn

Thường gặp, ADR > 1/100

- Khô miệng, mũi, họng bị kích ứng [3], [16]

- Rối loạn điều tiết mắt [3], [16]

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

- Bí tiểu tiện [3]

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

- Toàn thân: đáp ứng phản vệ [3]

- Tuần hoàn: nhịp tim nhanh, đánh trống ngực[3]

- Ngoài da: phù Quinck, nổi mày đay [3]

- Tiêu hoá: rối loạn nhu động [3]

- Hô hấp: co thắt phế quản, co thắt thanh quản [3]

- Glôcôm: nguy cơ xuất hiện glôcôm cấp ở người bệnh có tiền sử glôcôm góc hẹp [3]

Anticholinergic được dùng cho những bệnh nhân không đáp ứng hoặc không dung nạp các nhóm thuốc GPQ khác trong điều trị HPQ, và được chỉ định ở bậc 4 trong hướng dẫn điều trị HPQ [25], [39] Việc phối hợp đồng thời thuốc kháng cholinergic và một thuốc GPQKTβ2 đã tỏ ra có hiệu quả trong kiểm soát cơn co thắt PQ và rút ngắn thời gian chăm sóc tăng cường do cơn kịch phát Cơ sở của việc phối hợp một thuốc anticholinergic và một

thuốc GPQKT β2 ở bệnh nhân HPQ cấp bao gồm các yếu tố: Cơ chế tác dụng giãn PQ của thuốc khác nhau, vị trí tác dụng khác nhau, sự khởi đầu khác nhau và các tác dụng phụ khác nhau [47]

Một số quan điểm về sử dụng khí dung kết hợp thuốc GPQKTβ2 với anticholinergi c trong điều trị cơn HPQ cấp trên thế giới:

* GINA (2004)

- Sự kết hợp thuốc GPQKTβ2 với anticholinergic (Ipratropium bromide) khí dung qua máy có mặt nạ có thể tạo ra sự giãn PQ tốt hơn mỗi thuốc dùng đơn thuần, và phải dùng trước khi chỉ định methylxanthines [35]

- Liệu pháp kết hợp đã giảm tỉ lệ nhập viện và cải thiện PEF và FEV1 tốt hơn [35]

* Hướng dẫn quản lí hen phế quản của Anh (2004)

- Cần khí dung qua máy có mặt nạ Ipratropium bromide (0,5mg mỗi 4-6 h/lần) cùng với GPQKTβ2 để điều trị cho bệnh nhân HPQ mức độ nặng, hoặc cơn hen đe doạ tính mạng hoặc những người đáp ứng kém với điều trị GPQKTβ2 khởi đầu [30]

- Giảm tỉ lệ nhập viện, giảm các cơn kịch phát, giảm nhu cầu về dùng thuốc

- Đáp ứng tốt nhất của sự phối hợp thuốc rõ rệt trong trường hợp nhiễm trùng đường hô hấp trên [42]

 Tác dụng khởi phát nhanh sau 3-5phút [22]

 Hiệu quả tác dụng kéo dài 6-8giờ [22]

- Hạ K+ máu do GPQKTβ2 sẽ tăng nếu dùng đồng thời dẫn xuất Xanthin, steroid, lợi tiểu Lưu ý nếu dùng cùng digoxin có thể

tăng khả năng rối loạn nhịp tim do hạ K+

máu [22]

- Tác dụng giãn PQ sẽ giảm đáng kể nếu dùng cùng thuốc chẹn β2

hoặc sẽ tăng nếu dùng ở bệnh nhân điều trị với chất ức chế MAO hoặc thuốc chống trầm cảm 3 vòng [22]

*Tác dụng phụ

• Tác dụng do GPQKTβ2: đau đầu, chóng mặt, căng thẳng thần kinh, trống ngực, nhịp tim nhanh, run cơ, buồn nôn, đau cơ, chuột rút, hạ K+

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 BN nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm 72 bệnh nhân HPQ mức độ vừa đến khám

và điều trị ngoại trú tại khoa Dị ứng – miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 01 đến tháng 10 năm 2008

a Tiêu chuẩn chọn BN

- Tuổi từ 18 đến 55 tuổi

- Được chẩn đoán xác định cơn HPQ (Theo GINA 2006):

+ Cơn khó thở do co thắt PQ làm tăng sức cản đường hô hấp

+ Có tiền sử cá nhân và gia đình rõ rệt về bệnh dị ứng, hay lên cơn khó thở, thở rít

+ Đỡ khi dùng thuốc giãn phế quản

+ Xuất hiện cơn khó thở khi tiếp xúc với dị nguyên, nhiễm khuẩn hô hấp, thay đổi thời tiết

- Cơn HPQ được chẩn đoán ở mức độ vừa

b Tiêu chuẩn loại trừ

- Loại ra khỏi nghiên cứu những bệnh nhân viêm phế quản, viểm phổi đơn thuần, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, giãn phế nang, khí phế thũng

- Những bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Thu ốc nghiên cứu

+ Combivent: lọ đơn liều 2,5 ml (ipratropium bromide 0,5mg và salbutamol 2,5mg) của hãng Boeringer Igelheim

+ Ventolin: lọ đơn liều 2,5ml, (salbutamol 5mg) của hãng GlaxoSmithKline

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ cơn hen theo GINA 2006 [34]

Mức độ

Biểu hiện

Nhẹ Trung bình (vừa) Nặng Nguy kịch

ngơi

Tư thế Có thể nằm Thường ngồi Phải ngồi thẳng lưng

Nói được Nói từng câu Từng cụm từ Từng từ

Tri giác Có thể kích

thích

Thường kích thích

Thường kích thích

Lơ mơ, hôn

Co kéo cơ hô

hấp phụ và

Di chuyển ngực bụng nghịch thường

Thở rít Vừa, chỉ ở thì thở ra Lớn Thường lớn Không nghe thấy

* Chúng tôi sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán này để chẩn đoán và theo dõi

bệnh nhân trong thiết kế phác đồ điều trị nghiên cứu

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Th iết kế nghiên cứu

Tiến cứu, thử nghiệm lâm sàng có so sánh

Tiến hành trên hai nhóm BN:

 Nhóm 1: 35 BN dùng combivent

 Nhóm 2: 37 BN dùng ventolin

2.2.2 Phương tiện nghiên cứu

- Máy khí dung : phun khí dung áp lực (Jet nebulizer) nhãn Aquilon, mặt nạ khí dung

- Dụng cụ đo lưu lượng đỉnh và FEV1: PiKo Net của hãng Perraris Respiratory

- Máy theo dõi tại giường: Life scope 8 của Nhật

2.2.3 Cách tiến hành:

1 Thu thập bệnh nhân và hoàn chỉnh bệnh án theo mẫu (phụ lục)

2 Sử dụng phương pháp khí dung máy (Nebuliser)

3 Điều trị KD theo phác đồ

4 Đo độ bão hòa oxy SpO2

Độ bão hòa oxy được đo bằng oxymetry qua mạch kẹp vào nền móng ngón tay trỏ Giá trị SpO2 được đọc khi nó ổn định trong 5 giây trên màn hình hiển thị của oxymeter trong lúc đọc

5 Đo chức năng hô hấp

- Đo PEF, FEV1: Lượng giá bằng dụng cụ Piko-Net Sau khi giải thích

về lợi ích phép đo và hướng dẫn cách đo, bấm máy về vị trí khởi động đo, bệnh nhân làm vài lần hít vào, thở ra mạnh, sau đó hít vào hết sức, ngậm kín miệng vào ống thổi và thổi một lần mạnh, nhanh, hết sức Đo 3 lần, ghi kết quả cao nhất

6 Lâm sàng: Theo dõi đánh giá các dấu hiệu về ý thức, mạch, huyết áp,

nhịp tim, nhịp thở, đau đầu, nhìn mờ, khô miệng, run tay trước và sau KD

(+)

(-)

Các thời điểm đánh giá (lâm sàng, SpO2, PEF, FEV1):

Khí dung lần 1 Đánh giá lại sau 30 phút

* Thay đổi phác đồ : Thêm

thuốc, can thiệp thủ thuật…

* (+) có tác dụng

* (-) không có tác dụng

+ Trước điều trị

+ 30 phút sau mỗi lần khí dung (KD 1,2,3)

+ Trước khi chuyển sang điều trị duy trì (đã cắt cơn)

2.2.4 Đánh giá hiệu quả điều trị

* Có hiệu quả:

- Lâm sàng: ý thức tốt lên, hết tím, hết khó thở, nhịp thở trở về bình thường, thông khí phổi tốt hơn (rì rào phế nang rõ hơn, ran rít giảm )

- PEF, FEV1, SpO2 tăng giữa hai thời điểm lúc chưa điều trị và khi đánh giá

- Bệnh nhân được chuyển sang điều trị duy trì 4-6 giờ/ lần

* Không hiệu quả:

- Không cải thiện về lâm sàng: các triệu chứng khó thở không giảm hoặc tăng lên, tím

- PEF, FEV1, SpO2 không cải thiện hoặc giảm giữa hai thời điểm lúc đầu và khi đánh giá

- Bệnh nhân cần phải thay đổi phác đồ điều trị (phối hợp thuốc GPQKT β2tĩnh mạch, can thiệp thông khí nhân tạo )

2.2.5 Theo dõi tác dụng không mong muốn:

- Mạch nhanh: Khi tình trạng khó thở của người bệnh có cải thiện nhưng mạch vẫn > 120 lần/ phút, hoặc hơn trước khí dung

- Loạn nhịp: Theo dõi trên Life scope phát hiện ngoại tâm thu nhĩ, thất; rối loạn dẫn truyền , ghi trên điện tâm đồ

- Đau đầu, hồi hộp, run tay, khô miệng, nhìn mờ, hạ K+

máu

2.2.6 Thời điểm kết thúc nghiên cứu:

- Khi bệnh nhân chuyển sang điều trị duy trì

- Khi không cắt được cơn HPQ, cần thay đổi phác đồ điều trị (phối hợp thuốc GPQKT β2tĩnh mạch, can thiệp thông khí nhân tạo )

2.3 XỬ LÝ SỐ LIỆU THỐNG KÊ

Dùng các thuật toán thống kê trong y học theo phần mềm SPSS 12.0

- Tính trung bình thực nghiệm ± độ lệch chuẩn: X ± SD

- So sánh hai trung bình thực nghiệm

- So sánh trung bình khi có 2 dãy số liệu từng cặp theo t-test

- So sánh hai tỉ lệ theo test χ2

- Các giá trị được coi là khác nhau có ý nghĩa khi P < 0.05

MỘT SỐ HÌNH ẢNH MINH HỌA VỀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU 1.2 Dụng cụ đo PEF, FEV1

1.3 MÁY KHÍ DUNG VÀ MÁY THEO DÕI TẠI GIƯỜNG

 Máy khí dung và mặt nạ khí dung  Máy theo dõi tại giường

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA BN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU

* Nhận xét:

- Giới: Nữ gặp nhiều hơn nam, tỉ lệ nữ/nam là 47/25 = 1,9

- Bệnh gặp ở tất cả các nhóm tuổi, nhiều nhất ở lứa tuổi 30 - 44

nam nữ

34.7%

65.3%

Hình 3.1.Phâ n bố bệnh theo giới

18-29 tu ổi 30-44 tu ổi 45-55 tu ổi

0 10 20 30 40 50 60 70

80 %

khac 20.8%

3.1.3 Thời gian mắc bệnh trước khi nghiên cứu

Bảng 3.4 Thời gian mắc bệnh trung bình

Giới Số bệnh nhân Thời gian mắc bệnh (năm)

* Nhận xét: Thời gian mắc bệnh trung bình ở cả hai giới là 10.7 ± 12.3

năm, trong đó thời gian mắc bệnh trung bình của nam cao hơn nữ

Bảng 3.5 Sự phân bố về thời gian mắc bệnh

Thời gian mắc bệnh (năm) Số bệnh nhân Tỉ lệ (%)