KỸ THUẬT TẠO HẠT I. GIỚI THIỆU: 1. Định nghĩa Tạo hạt là một quá trình kết tập các tiểu phân nhỏ với nhau thành các hạt lớn hơn, trong các hạt đó vẫn phân biệt được các tiểu phân ban đầu (Perry’ Chemical Engineer’s Handbook). 2. Phương pháp: ướt; khô 3. Mục đích của tạo hạt: Tăng độ chảy (tốc độ chảy và sự đồng nhất về tốc độ) của hạt. Tránh sự tách lớp của các thành phần trong hỗn hợp. Tăng tính chịu nén cho hỗn hợp. Tăng tỷ trọng của nguyên liệu, làm thuận lợi cho các thiết bị đo hoặc đong thể tích, thuận lợi hơn cho quá trinh bảo quản và vận chuyển. Giảm ô nhiễm môi trường do giảm bụi. Cải thiện vẻ ngoài của sản phẩm. II. CÁC PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT: 1. Tạo hạt khô: Kết tập tiểu phân do nén ở áp lực cao: do giảm khoảng cách, tăng diện tích tiếp xúc Ưu nhược điểm: Ưu: không sử dụng nhiệt và ẩm phù hợp với các thuốc không bền với nhiệt và ẩm ( kháng sinh, viên sủi bọt, aspririn ) Nhược: chất lượng hạt, tính lặp lại của quá trình và phát bụi trong sản xuất ít phổ biến. Lực liên kết trong hạt Van der Waals Các cầu nối rắn Các khớp nối cơ học Các liên kết tái kết hợp được tạo thành giữa các bề mặt mới, sạch được tạo ra khi nén ép. Các bước tạo hạt khô B1: trộn hỗn hợp: B2: Nén ép tạo kết tập tiểu phân: Dập tạo thỏi: nén hỗn hợp bột bằng máy dập Cán ép tạo tấm: sử dụng các trục cán để ép khối bột thành tấm. Sản phẩm thu được có kích thước lớn hơn so với hạt thu được bằng phương pháp dập tạo thỏi. B3: Cán vỡ tạo hạt: Các thỏi hoặc tấm được cán vỡ bằng thiệt bị thích hợp ( xát lắc , rây ) thu được hạt có đặc tính mong muốn. 2. Tạo hạt ướt: Tạo hạt ướt là quá trình tạo hạt từ hỗn hợp bột bằng cách nhào trộn hỗn hợp bột với một chất lỏng, thường là dung dịch tá dược dính trong nước hoặc nước Các lý thuyết giải thích sự tạo thành hạt có thể chia thành hai nhóm: + Cơ chế tạo liên kết giữa các tiểu phân trong hạt + Cơ chế lớn lên của các nhân cơ bản Cơ chế liên kết tiểu phân: Trong quá trình tạo hạt, các tiểu phân ban đầu kết hợp lại với nhau do giữa chúng hình thành các liên kết. Các liên kết này cần phải đủ mạnh để cho phép các hạt đủ vững để không bị vỡ. Có 5 loại liên kết: + Lực dính (và lực cố kết) trong các cầu chất lỏng bất động Sự tạo thành các lớp hấp phụ Sự hiện diện của các dung dịch dính có độ nhớt cao. Các liên kết loại này được tạo thành trên bề mặt của các tiểu phân trong quá trình tạo hạt ướt, nhưng chúng thường không đóng góp nhiều cho độ bền của hạt sau khi sấy Các lớp ẩm hấp phụ được tạo ra xung quanh mặt ngoài các tiểu phân bột đã bị thấm ướt (hình 2). Độ ẩm hấp phụ này làm giảm khoảng cách giữa các tiểu phân, Khi khoảng cách này nhỏ hơn 3,0 nm liên kết giữa các tiểu phân được hình thành và làm tăng độ bền do lực hấp dẫn van der Waals Bền vững (so với liên kết được tạo thành bởi màng film chất lỏng di động) Ít được dùng trong tạo hạt ướt (khó phân tán đều hồ tinh bột). + Lực tương tác và lực mao quản trong các film lỏng linh động Cơ chế liên kết tiểu phân quan trọng nhất trong tạo hạt ướt. Tạo thành các cầu nối lỏng chỉ tồn tại tạm thời Có vai trò không thể thiếu được để tạo ra các cầu nối rắn + Cầu nối chất rắn Cầu nối rắn là một cơ chế phổ biến Các cầu rắn được tạo thành do các chất dính rắn (PVP, dẫn xuất cellulose, hồ tinh bột) Sự kết tinh của các chất đã hoà tan Tạo cầu nối rắn cũng có thể xảy ra theo một cách bất lợi như tạo thành lớp vỏ cứng phủ lên các hạt vẫn còn ướt làm giảm tốc độ sấy và lực liên kết trong hạt. + Lực hấp dẫn giữa các tiểu phân: Khi không có chất lỏng hoặc các cầu chất rắn, có hai loại lực tồn tại đóng vai trò kết tập các tiểu phân: Các lực tĩnh điện có thể tạo ra lực liên kết bột trong giai đoạn sấy nhưng không đóng vai trò quan trọng đối với độ bền của hạt hoàn chỉnh. Lực van der Waals mạnh hơn lực tĩnh điện nhưng chỉ quan trọng trong tạo hạt khô, chúng ảnh hưởng đến độ bền hạt. Cơ chế tăng kích thước hạt: Tạo hạt nhân ban đầu từ các tiểu phân xảy ra khi một hỗn hợp bột được làm ẩm bằng chất lỏng. Các hạt lớn lên do sự hợp nhất: do sự va chạm và hợp nhất ngẫu nhiên của các hạt nhân. Tạo cầu Bồi lớp: bồi thêm các lớp tiểu phân lên các hạt đã tạo thành để thu được các hạt lớn hơn. + Các tiểu phân có thể là hỗn hợp bột ban đầu hoặc được tạo thành do sự mài mòn hoặc vỡ của các nhân cơ bản. + Quá trinh lớn lên của hạt thực tế là một cân bằng giữa quá trình tang và giảm kích thước hạt nhân. + Cơ chế xảy ra trong các quá trình thực tế phụ thuộc vào sự tương tác rất phức tạp giữa các yếu tố liên quan đến thiết bị tạo hạt và cách thức tác động, các điều kiện của quá trình và các đặc tính của bột. Các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình tạo hạt ướt: Lượng tá dược dính: + Thiết bị cao tốc đòi hỏi ít dịch dính lỏng hơn thiết bị tốc độ thấp Đặc tính của nguyên liệu: + Góc tiếp xúc giữa dịch dính lỏng và chất rắn + Độ tan của các hỗn hợp bột trong dịch dính + Kích thước tiểu phân trung bình và phân bố kích thước của hỗn hợp + Hình dạng tiểu phân và hình thái bề mặt + Đặc tính sắp xếp của chất rắn + Kích thước tiểu phân càng nhỏ thì lượng dịch dính lỏng yêu cầu càng nhiều để tạo hạt. + Hai quan điểm lý giải: bề mặt riêng và đặc tính sắp xếp của hệ tiểu phân. + Kích thước tiểu phân, phân bố kích thước, hình dạng và hình thái bề mặt ảnh hưởng đến mật độ xắp xếp và khả năng đạt được mật độ đặc khít và ảnh hưởng đến độ bão hoà dịch lỏng. + Đặc tính chảy của nguyên liệu ảnh hưởng đến lượng dịch dính lỏng yêu cầu do làm thay đổi mật độ đặc khít. Loại thiết bị sử dụng: + Trạng thái khối hạt ướt không chỉ phụ thuộc hàm lượng ẩm. + Trạng thái thứ ba còn đạt được bằng nhào trộn (tăng tỷ trọng). + Lực chia cắt và lực nén của thiết bị nhào trộn tác dụng vào khối hạt ẩm + Tỷ trọng của hạt sẽ thay đổi do sự khác nhau về cường độ khuấy trộn của thiết bị. + Theo dõi tỷ trọng là một phương thức kiểm soát quá trình quan trọng Các bước của quá trình tạo hạt ướt: Chống vón các bột nguyên liệu cần tạo hạt bằng xay hoặc rây Trộn khô các nguyên liệu đầu: trộn rắn rắn đảm bảo sự đồng đều các hoạt chất trong hạt. Thêm tá dược dính lỏng tạo khối ẩm: trộn lỏng rắn trong máy trộn cao tốc, được phân thành 4 giai đoạn: kết tập tiểu phân, phá vỡ kết tập, tái kết tập, tạo dạng bột nhão. Quá trình tạo hạt dừng tại bước thứ 3. Điểm dừng của nhào trộn tạo hạt ướt Thời điểm rất quan trọng Điểm dừng có thể được xác định bằng kinh nghiệm Phương pháp hiện đại xác định sự thay đổi tính kháng trộn. Đo cường độ, công suất tiêu thụ, mô men xoắn Xát hạt ướt: tăng số lượng của các điểm tiếp xúc giữa các tiểu phân để làm cho hạt chắc và tăng diện tích bề mặt giúp cho quá trình sấy thuận lợi hơn. Sấy khô Sửa hạt khô: sửa và rây một lần nữa để đồng nhất kích thước tiểu phân và thu được hạt có kích thước phân bố mong muốn. Kích thước tiểu phân tối ưu nằm trong khoảng: 350 – 700 mcm Ưu điểm: Tang KN chảy và chảy đều Giảm diện tích tiếp xúc, giảm bám dính Tăng KN chịu nén Tăng đồng đều giảm phân lớp Giảm bụi, tránh nhiễm chéo Nhược điểm: DM độc, đắt NL bị tác động bởi nhiệt và ẩm Loang màu và hoạt chất Thay đổi SKD do hoà tan, kết tinh Taăg tương tác giữa các thành phần Chi phí cao IV. THIẾT BỊ: 1. Thiết bị nhào trộn tạo hạt tốc độ thấp: Cánh nhào hình chữ Z, nhào trộn tạo hạt cải tiến từ thiết bị trộn hình chữ V, thiết bị nhào trộn kiểu hành tinh, Máy xay lắc 2. Thiết bị tạo hạt cao tốc: thời gian tạo hạt nhanh và ổn định. 3. thiết bị tạo hạt tầng sôi 4. Thiết bị đùn cốm liên tục 5. Thiết bị phun sấy V. ĐÁNH GIÁ ĐẶC TÍNH CỦA HẠT: 1. Kích thước và phân bố kích thước của hạt: Liên quan mật thiết đến độ trơn chảy của hạt ảnh hưởng trực tiếp tới độ đồng đều phân liều của dạng thuốc rắn Thường sử dụng bộ lưới rây nhiều cỡ để xác định. 2. Tỷ trọng – độ xốp của hạt: Phần chiếm bởi không khí trong khối hạt Tỷ trọng biểu kiến (da) Tỷ trong thật (dr) Phương pháp xác định bằng thực nghiệm Công thức tính độ xốp = 1 – (da)(dr). 3. Tính trơn chảy của hạt: Ảnh hưởng trực tiếp đến tính đồng đều phân liều Hai yếu tố chính ảnh hưởng: Kích thước và hình dạng của hạt: + Kích thước: Hạt càng nhỏ, càng có xu hướng kết tập nếu tăng kích thước, độ chảy sẽ tăng. + Hình dạng: Hạt càng gần với hình cầu càng có khả năng chảy tốt Một đại lượng liên quan đến khả năng chảy là góc nghỉ. ( nhỏ nhất khoảng 25o, góc nghỉ từ 25 – 40o, > 50o hạt không có khả năng trơn chảy)
KỸ THUẬT TẠO HẠT I GIỚI THIỆU: Định nghĩa Tạo hạt trình kết tập tiểu phân nhỏ với thành hạt lớn hơn, hạt phân biệt tiểu phân ban đầu (Perry’ Chemical Engineer’s Handbook) Phương pháp: ướt; khơ Mục đích tạo hạt: - Tăng độ chảy (tốc độ chảy đồng tốc độ) hạt - Tránh tách lớp thành phần hỗn hợp - Tăng tính chịu nén cho hỗn hợp - Tăng tỷ trọng nguyên liệu, làm thuận lợi cho thiết bị đo đong thể tích, thuận lợi cho trinh bảo quản vận chuyển - Giảm ô nhiễm môi trường giảm bụi - Cải thiện vẻ sản phẩm II CÁC PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT: Tạo hạt khô: - Kết tập tiểu phân nén áp lực cao: giảm khoảng cách, tăng diện tích tiếp xúc Ưu nhược điểm: - Ưu: không sử dụng nhiệt ẩm phù hợp với thuốc không bền với nhiệt ẩm ( kháng sinh, viên sủi bọt, aspririn ) - Nhược: chất lượng hạt, tính lặp lại q trình phát bụi sản xuất phổ biến Lực liên kết hạt Van der Waals Các cầu nối rắn Các khớp nối học Các liên kết tái kết hợp tạo thành bề mặt mới, sạch- tạo nén ép Các bước tạo hạt khô B1: trộn hỗn hợp: B2: Nén ép tạo kết tập tiểu phân: - Dập tạo thỏi: nén hỗn hợp bột máy dập - Cán ép tạo tấm: sử dụng trục cán để ép khối bột thành Sản phẩm thu có kích thước lớn so với hạt thu phương pháp dập tạo thỏi B3: Cán vỡ tạo hạt: Các thỏi cán vỡ thiệt bị thích hợp ( xát lắc , rây ) thu hạt có đặc tính mong muốn Tạo hạt ướt: Tạo hạt ướt trình tạo hạt từ hỗn hợp bột cách nhào trộn hỗn hợp bột với chất lỏng, thường dung dịch tá dược dính nước nước Các lý thuyết giải thích tạo thành hạt chia thành hai nhóm: + Cơ chế tạo liên kết tiểu phân hạt + Cơ chế lớn lên nhân Cơ chế liên kết tiểu phân: Trong trình tạo hạt, tiểu phân ban đầu kết hợp lại với chúng hình thành liên kết Các liên kết cần phải đủ mạnh phép hạt đủ vững để khơng bị vỡ Có loại liên kết: + Lực dính (và lực cố kết) cầu chất lỏng bất động Sự tạo thành lớp hấp phụ Sự diện dung dịch dính có độ nhớt cao Các liên kết loại tạo thành bề mặt tiểu phân trình tạo hạt ướt, chúng thường khơng đóng góp nhiều cho độ bền hạt sau sấy Các lớp ẩm hấp phụ tạo xung quanh mặt tiểu phân bột bị thấm ướt (hình 2) Độ ẩm hấp phụ làm giảm khoảng cách tiểu phân, Khi khoảng cách nhỏ 3,0 nm liên kết tiểu phân hình thành làm tăng độ bền lực hấp dẫn van der Waals Bền vững (so với liên kết tạo thành màng film chất lỏng di động) Ít dùng tạo hạt ướt (khó phân tán - hồ tinh bột) + Lực tương tác lực mao quản film lỏng linh động Cơ chế liên kết tiểu phân quan trọng tạo hạt ướt Tạo thành cầu nối lỏng tồn tạm thời Có vai trò thiếu để tạo cầu nối rắn + Cầu nối chất rắn Cầu nối rắn chế phổ biến Các cầu rắn tạo thành chất dính rắn (PVP, dẫn xuất cellulose, hồ tinh bột) Sự kết tinh chất hoà tan Tạo cầu nối rắn xảy theo cách bất lợi tạo thành lớp vỏ cứng phủ lên hạt ướt làm giảm tốc độ sấy lực liên kết hạt + Lực hấp dẫn tiểu phân: Khi khơng có chất lỏng cầu chất rắn, có hai loại lực tồn đóng vai trò kết tập tiểu phân: Các lực tĩnh điện tạo lực liên kết bột giai đoạn sấy khơng đóng vai trò quan trọng độ bền hạt hoàn chỉnh Lực van der Waals mạnh lực tĩnh điện quan trọng tạo hạt khô, chúng ảnh hưởng đến độ bền hạt Cơ chế tăng kích thước hạt: Tạo hạt nhân ban đầu từ tiểu phân xảy hỗn hợp bột làm ẩm chất lỏng Các hạt lớn lên hợp nhất: va chạm hợp ngẫu nhiên hạt nhân Tạo cầu - Bồi lớp: bồi thêm lớp tiểu phân lên hạt tạo thành để thu hạt lớn + Các tiểu phân hỗn hợp bột ban đầu tạo thành mài mòn vỡ nhân + Quá trinh lớn lên hạt thực tế cân q trình tang giảm kích thước hạt nhân + Cơ chế xảy trình thực tế phụ thuộc vào tương tác phức tạp yếu tố liên quan đến thiết bị tạo hạt cách thức tác động, điều kiện trình đặc tính bột Các yếu tố ảnh hưởng tới trình tạo hạt ướt: - Lượng tá dược dính: + Thiết bị cao tốc đòi hỏi dịch dính lỏng thiết bị tốc độ thấp - Đặc tính ngun liệu: + Góc tiếp xúc dịch dính lỏng chất rắn + Độ tan hỗn hợp bột dịch dính + Kích thước tiểu phân trung bình phân bố kích thước hỗn hợp + Hình dạng tiểu phân hình thái bề mặt + Đặc tính xếp chất rắn + Kích thước tiểu phân nhỏ lượng dịch dính lỏng yêu cầu nhiều để tạo hạt + Hai quan điểm lý giải: bề mặt riêng đặc tính xếp hệ tiểu phân + Kích thước tiểu phân, phân bố kích thước, hình dạng hình thái bề mặt ảnh hưởng đến mật độ xắp xếp khả đạt mật độ đặc khít ảnh hưởng đến độ bão hoà dịch lỏng + Đặc tính chảy nguyên liệu ảnh hưởng đến lượng dịch dính lỏng yêu cầu làm thay đổi mật độ đặc khít - Loại thiết bị sử dụng: + Trạng thái khối hạt ướt không phụ thuộc hàm lượng ẩm + Trạng thái thứ ba đạt nhào trộn (tăng tỷ trọng) + Lực chia cắt lực nén thiết bị nhào trộn tác dụng vào khối hạt ẩm + Tỷ trọng hạt thay đổi khác cường độ khuấy trộn thiết bị + Theo dõi tỷ trọng phương thức kiểm sốt q trình quan trọng Các bước q trình tạo hạt ướt: - Chống vón bột nguyên liệu cần tạo hạt xay rây - Trộn khô nguyên liệu đầu: trộn rắn rắn đảm bảo đồng hoạt chất hạt - Thêm tá dược dính lỏng tạo khối ẩm: trộn lỏng rắn máy trộn cao tốc, phân thành giai đoạn: kết tập tiểu phân, phá vỡ kết tập, tái kết tập, tạo dạng bột nhão Quá trình tạo hạt dừng bước thứ Điểm dừng nhào trộn tạo hạt ướt Thời điểm quan trọng Điểm dừng xác định kinh nghiệm Phương pháp đại xác định thay đổi tính kháng trộn Đo cường độ, công suất tiêu thụ, mô men xoắn - Xát hạt ướt: tăng số lượng điểm tiếp xúc tiểu phân để làm cho hạt tăng diện tích bề mặt giúp cho q trình sấy thuận lợi - Sấy khô - Sửa hạt khô: sửa rây lần để đồng kích thước tiểu phân thu hạt có kích thước phân bố mong muốn Kích thước tiểu phân tối ưu nằm khoảng: 350 – 700 mcm Ưu điểm: Tang KN chảy chảy Giảm diện tích tiếp xúc, giảm bám dính Tăng KN chịu nén Tăng đồng giảm phân lớp Giảm bụi, tránh nhiễm chéo Nhược điểm: DM độc, đắt NL bị tác động nhiệt ẩm Loang màu hoạt chất Thay đổi SKD hoà tan, kết tinh Taăg tương tác thành phần Chi phí cao IV THIẾT BỊ: Thiết bị nhào trộn tạo hạt tốc độ thấp: Cánh nhào hình chữ Z, nhào trộn tạo hạt cải tiến từ thiết bị trộn hình chữ V, thiết bị nhào trộn kiểu hành tinh, Máy xay lắc Thiết bị tạo hạt cao tốc: thời gian tạo hạt nhanh ổn định thiết bị tạo hạt tầng sôi Thiết bị đùn cốm liên tục Thiết bị phun sấy V ĐÁNH GIÁ ĐẶC TÍNH CỦA HẠT: Kích thước phân bố kích thước hạt: Liên quan mật thiết đến độ trơn chảy hạt ảnh hưởng trực tiếp tới độ đồng phân liều dạng thuốc rắn Thường sử dụng lưới rây nhiều cỡ để xác định Tỷ trọng – độ xốp hạt: Phần chiếm khơng khí khối hạt Tỷ trọng biểu kiến (da) Tỷ thật (dr) Phương pháp xác định thực nghiệm Cơng thức tính độ xốp ε = – (da)/(dr) Tính trơn chảy hạt: - Ảnh hưởng trực tiếp đến tính đồng phân liều - Hai yếu tố ảnh hưởng: Kích thước hình dạng hạt: + Kích thước: Hạt nhỏ, có xu hướng kết tập tăng kích thước, độ chảy tăng + Hình dạng: Hạt gần với hình cầu có khả chảy tốt - Một đại lượng liên quan đến khả chảy góc nghỉ ( nhỏ khoảng 25o, góc nghỉ từ 25 – 40o, > 50o hạt khơng có khả trơn chảy) ... Sản phẩm thu có kích thước lớn so với hạt thu phương pháp dập tạo thỏi B3: Cán vỡ tạo hạt: Các thỏi cán vỡ thiệt bị thích hợp ( xát lắc , rây ) thu hạt có đặc tính mong muốn Tạo hạt ướt: Tạo hạt. .. thước hạt: Tạo hạt nhân ban đầu từ tiểu phân xảy hỗn hợp bột làm ẩm chất lỏng Các hạt lớn lên hợp nhất: va chạm hợp ngẫu nhiên hạt nhân Tạo cầu - Bồi lớp: bồi thêm lớp tiểu phân lên hạt tạo. .. trộn tạo hạt tốc độ thấp: Cánh nhào hình chữ Z, nhào trộn tạo hạt cải tiến từ thiết bị trộn hình chữ V, thiết bị nhào trộn kiểu hành tinh, Máy xay lắc Thiết bị tạo hạt cao tốc: thời gian tạo hạt