Vascular Health and Risk Management Dovepress open access to scientific and medical research Review Open Access Full Text Article Amiodarone điều trị phòng ngừa rung thất nhịp nhanh thất This article was published in the following Dove Press journal: Vascular Health and Risk Management 19 June 2010 Number of times this article has been viewed Hugo Van Herendael Paul Dorian Division of Cardiology, St Michael’s Hospital, University of Toronto, Toronto, Canada Giới thiệu Amiodarone ban đầu phát triển thuốc chống đau thắt ngực Bỉ (Labaz Inc.) vào năm 1962 Sau khả chống loạn nhịp quan sát thấy, nghiên cứu ban đầu tập trung chủ yếu vào châu Âu Nam Mỹ nơi sử dụng thuốc chống đau ngực chống loạn nhịp Chế phẩm uống (200 mg / viên) Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm (FDA) chấp thuận sử dụng Mỹ vào năm 1985 định cho người lớn với rối loạn nhịp thất đe doạ đến tính mạng phương pháp điều trị khác khơng có hiệu khơng dung nạp Amiodarone tiêm tĩnh mạch FDA chấp thuận năm 1995 với định tương tự Amiodaron sử dụng để điều trị tất dạng nhịp nhanh thất nhịp nhanh thất trở thành thuốc chống loạn nhịp sử dụng thường xuyên thực hành lâm sàng.Bài viết tập trung vào vai trò đường uống đường tĩnh mạch điều trị phòng ngừa rối loạn nhịp nhanh thất Dược lý học: Dược động học Dược động học amiodarone chất chuyển hóa phức tạp Sự hiểu biết dược động học điều quan trọng để bác sĩ lâm sàng hiểu tính chất chống loạn nhịp đường uống tiêm tĩnh mạch Correspondence: Paul Dorian St Michael’s Hospital, Division of Cardiology, 30 Bond Street, 6-050 Q, Toronto, Ontario M5B 1W8 Canada Tel +1 416-864-5104 Fax +1 416-864-5849 Email dorianp@smh.toronto.on.ca submit your manuscript | www.dovepress.com Dovepress 6611 Amiodarone có sinh khả dụng đường uống (20% -80%) Sau hấp thu, thuốc lưu thơng vào tuần hồn gan Hiệu vượt qua lần lớn (do oxy hóa cyto P450 gan) kết mono-N-desethyl amiodarone (desethylamiodarone), có hoạt tính có hiệu ứng điện sinh lý tương tự hợp chất gốc.Nồng độ đỉnh huyết amiodarone sau uống, đạt vòng 3-7 Thuốc sau qua nhiều q trình chuyển hóa khác cuối qua q trình glucuronidate, trước thải mật Sự lọc qua thận khơng đáng kể, liều thuốc khơng cần giảm liều bệnh nhân suy thận, kể bệnh nhân lọc máu Vascular Health and Risk Management 2010:6 465–472 465 © 2010 Van Herendael and Dorian, publisher and licensee Dove Medical Press Ltd This is an Open Access article which permits unrestricted noncommercial use, provided the original work is properly cited Dovepress Van Herendael and Dorian Amiodaron (và desethylamiodarone) dễ hấp thu vào lipid Dẫn đến lượng lớn phân bố hấp thu mô khác Mơ hình ba ngăn tốt để giải thích động học thuốc Sau hấp thu, nồng độ huyết ngăn trung tâm ngăn huyết tương ban đầu tăng nhanh Sau giai đoạn phân bố ban đầu, nồng độ amiodarone desethylamiodarone cao tìm thấy ngăn sâu, bao gồm mơ mỡ, phổi, gan hạch bạch huyết Mức thấp tìm thấy ngăn ngoại biên, bao gồm não, tuyến giáp Nồng dộ thuốc ngăn sâu ngoại vi tăng với tốc độ thấp nhiều thể tích phân bố lớn, chiếm thời gian tải dài Sau ngừng điều trị amiodarone uống lâu dài , thời gian bán hủy cuối (t1/2) lên đến 60 ngày Dữ liệu lợi ích lâm sàng nồng độ huyết tương mâu thuẫn Một số nghiên cứu cho thấy khơng có mối liên quan tác dụng chống loạn nhịp amiodarone nồng độ huyết tương Vài nghiêm cứu khác nồng độ huyết tương 1,0-1,5 mg / L có liên quan đến việc giảm ngoại tâm thu thất, nồng độ >2,5 mg / L khơng lợi ích chống loạn nhịp Ngồi ra, số tài liệu cho thấy nồng độ huyết tương >2.5 mg / L có liên quan đến tác dụng phụ thần kinh tăng lên, tỷ lệ nồng độ descilimetarone cao tỷ lệ nồng độ amiodarone (>1.4) có liên quan đến tăng nguy độc tính Điện sinh lý Tác dụng điện sinh lý amiodarone phức tạp, chưa hiểu rõ không giống với thuốc chống loạn nhịp khác Có khác biệt quan trọng tác động cấp tính mãn tính amiodarone mô tim Điều trị amiodarone cấp kết sử dụng phụ phuộc vào ức chế natri bên (tác dụng VaughanWilliams lớp I) dòng canxi bên (tác dụng Vaughan-Williams lớp IV), tác dụng ức chế alpha beta (tác dụng Vaughan-Williams lớp II).Điều trị amiodarone cấp khơng có tác động đến pha tái phân cực điện hoạt động Tác dụng lâm sàng làm giảm tính tự động nút xoang (nút SA) dẫn đến giảm nhịp xoang, làm chậm dẫn truyền tăng tính trơ nút nhĩ thất (AV) dẫn đến giảm chức nút nhĩ thất Khoảng cách QT chứng minh không bị ảnh hưởng dùng amiodarone cấp kéo dài thời gian trơ hiệu (ERP) thất không đáng kể 466 submit your manuscript | www.dovepress.com Dovepress Tác dụng điều trị amiodarone dùng lâu dài ức chế dòng kali bên ngồi (tác dụng VaughanWilliams lớp III) dẫn tới kéo dài thời gian điện động (APD), không nhĩ thất mà nút SA AV Việc kéo dài thời kỳ APD liên quan đến kéo dài ERP Không giống tác dụng thuốc "nguyên chất" loại III (ví dụ d-sotalol, dofetilide), hiệu amiodarone APD ERP không phụ thuộc vào việc sử dụng ngược lại, hiệu trì nhịp tim nhanh Hiệu Amiodaron chứng minh có hiệu cho việc cắt rối loạn nhịp thất diễn phòng ngừa tái phát nhịp nhanh thất / rung thất (VT / VF) suốt bão điện(electrical storm) sau loạn nhịp tim kiểm soát Trong nhịp nhanh thất / rung thất (VT/VF) Hiệu amiodarone việc chấm dứt rối loạn nhịp thất thử nghiệm lâm sàng khác Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đánh giá tiêm tĩnh mạch amiodaron ngừng tim bệnh viện Nghiên cứu Amiodarone hồi sức bệnh viện nhịp nhanh thất kéo dài kháng trị (ARREST) so sánh amiodarone tiêm mạch (300 mg) với giả dược thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi, bệnh nhân bị VF cấp cứu đột xuất không mạch ; 44% bệnh nhân điều trị amiodarone 34% bệnh nhân điều trị giả dược sống sót sau nhập viện (P = 0.03) Amiodaron so với Lidocaine nghiên cứu Đánh giá run thất trước nhập viện (ALIVE) so sánh amiodaron (5 mg / kg) với lidocaine (1,5 mg / kg) thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi bệnh nhân VF bệnh viện, Qua ba shock, epinephrine tĩnh mạch shock tiếp theo, VF tái phát sau ban đầu khử rung thành công; 22,8% bệnh nhân điều trị amiodarone 12% bệnh nhân điều trị lidocain sống sót sau nhập viện (P = 0,009) Phân tích khơng điều chỉnh thử nghiệm thứ hai cho thấy, số bệnh nhân có nhịp ban đầu VF, khoảng thời gian từ shock đến việc sử dụng thuốc yếu tố tiên đốn có tỷ lệ sống sót (tỉ số chênh [OR] sống phút trì hoãn 0,87; khoảng tin cậy 95% [Cl]: 0,80 đến 0,96, P = 0,003) Vascular Health and Risk Management 2010:6 Dovepress Khơng có thử nghiệm đối chứng với giả dược đề cập đến hiệu amiodarone việc cắt nhanh chóng nhịp nhanh thất đơn dạng (mVT) khơng có rối loạn huyết động Số trường hợp có sẵn cho thấy tỷ lệ cắt mVT thấp 29% (95% CI: 0.13 đến 0.49) 29% (95% CI: 0.18 đến 0.45) từ 18 đến 42% (95% CI: 0.20 đến 0.67) sau dùng amiodaron liều 150 mg 300 mg, tương ứng Tất bệnh nhân đưa vào bệnh nhân có bệnh tim cấu trúc với phân suất tống máu thất trái thấp(LVEF), chủ yếu bệnh thiếu máu cục tim So với nghiên cứu ngẫu nhiên, không mù so với hiệu procainamide lidocaine kết thúc mVT suy tim sung huyết nghiêm trọng nhồi máu tim cấp tính, ghi nhận tỷ lệ cắt tương ứng 79% 19% (P, 0.001) Nhóm nghiêm cứu Intravenous Amiodarone Multicenter Investigators Group amiodarone đường tĩnh mạch điều trị loạn nhịp thất kháng trị với huyết động không ổn định lidocaine, procainamide bretylium bệnh nhân nhập viện với bệnh tim cấu trúc khơng có QT kéo dài (>0.5 s) chứng dùng thuốc kích thích Hai nghiên cứu liều lượng tiến hành, bệnh nhân ngẫu nhiên theo phác đồ liều khác nhau: 125, 500 1000 mg amiodarone TM / 24 h 500, 1000 2000 mg amiodarone TM / 24h, truyền bổ sung (150 mg) tiêm tĩnh mạch Amiodarone dùng để điều trị loạn nhịp thất đột ngột Điều cho phép ngăn ngừa nghiên cứu sớm chấm dứt nhóm liều thấp, có khả che giấu hiệu ứng thuốc khác biệt liều cao với Đối với tỷ lệ kiện VT / VF tái diễn (điểm cuối chính) Amiodarone truyền tĩnh mạch (150 mg) dùng để điều trị loạn nhịp thất Tăng liều có ý nghĩa thống kê thời gian tái phát loạn nhịp tim lần đầu nhóm liều Amiodarone for ventricular arrhythmias Trong nghiên cứu này, amiodarone liều cao có hiệu Bretylium dự phòng tái phát loạn nhịp P = 0,087), đến tỷ lệ hạ huyết áp cao thấy nhóm Bretylium VT / VF phải có 12 - 24 để Amiodarone TM đạt hiệu đầy đủ Do đó, nên thận trọng tái phát thường xuyên sau dùng amiodarone; Mặt khác, tái phát 12-24 không thiết thuốc khơng có hiệu Do tác dụng chẹn kênh natri, amiodarone làm chậm đáng kể tỷ lệ nhịp VT từ nhịp ban đầu đến trường hợp tái phát Trong nghiên cứu này, số bệnh nhân có VT liên tục (tức là, tái phát có cố gắng khử rung) Mặc dù khác biệt khơng đáng kể nhóm, thời gian trung bình kể từ bắt đầu điều trị đến cắt VT bền bỉ như: Bretylium, 6,98 , liều thấp amiodarone, 4,58 (n = 13); liều cao amiodarone 4,23 (n = 12) (P = 0,62) thơng tin hữu ích để điều trị cấy máy khử rung (ICD) bệnh nhân có bão điện Mẫu ECG Brugada loại mô tả sau dùng amiodarone đường uống tiêm tĩnh mạch Do đó, Amiodarone nên tránh bệnh nhân có hội chứng Brugada Phòng ngừa VT/VF Dường khơng có vai trò điều trị amiodarone mà khơng có ICD đồng thời bệnh nhân có LVEF thấp ổn định mãn tính, phòng ngừa ngun thứ phát Trong phòng ngừa thứ phát, điều trị amiodarone (nếu dùng với thuốc chẹn beta) cách thay hợp lý ICD số bệnh nhân có LVEF >35%, thời gian ngắn 125 mg 1000 mg nghiên cứu (P = 0,030) 500 mg nhóm liều 1000 mg 2000 mg kết hợp 12 nghiên cứu thứ hai ( P = 0,046) Trong hai nghiên cứu, số lượng truyền tĩnh mạch giảm đáng kể với liều tăng amiodarone , gợi ý hiệu cao liều cao Tác dụng phụ liên quan đến amiodarone tương tự tất nhóm liều hai nghiên cứu Trong nghiên cứu thứ ba nhóm, bệnh nhân chia ngẫu nhiên thành 125 mg 1000 mg amiodarone IV / 24 2500 mg / 24 h Vascular Health and Risk Management 2010:6 submit your manuscript | www.dovepress.com Dovepress 467 Dovepress Van Herendael and Dorian Nghiên cứu Optimal Pharmacological Therapy in Cardioverter Defibrillator Patients(OPTIC) nghiên ngẫu nhiên so sánh amiodarone (200 mg) kèm thuốc chẹn beta với sotalol đơn độc (240 mg, điều chỉnh theo chức thận) beta-blocker đơn (bisoprolol 10 mg tương đương ) 412 bệnh nhân nhận đặt ICD hai buồng tim cho nhịp nhanh thất thường tự phát (VT) rung thất (VF) LVEF 500 mg / ngày) Trong nghiên cứu, xuất tác dụng phụ thần kinh dày-ruột có liên quan đến nồng độ amiodarone huyết tương >2.5 mg / L Cặn lắng vi thể giác mạc (Coneal Microteposits) tìm thấy 76% -100% bệnh nhân điều trị mạn tính, khơng gây tổn thương mắt vĩnh viễn Chỉ có khoảng 10% bệnh nhân có rối loạn thị giác dạng quầng( halos) nhìn vào ánh sáng ban đêm Hầu hết tác dụng không mong muốn giảm dần với việc giảm liều trì amiodarone ngưng dùng thuốc Dựa chứng tại, khuyên bạn nên điều trị cho tất người đặt ICD có bệnh tim cấu trúc với thuốc chẹn beta vào thời điểm đặt ICD Nếu bệnh nhân tái phát VT VF có triệu chứng shock, cần dùng amiodarone với liều trì 200 mg ngày / lần ,nhóm beta-blockers nên cân nhắc Các tác dụng phụ tim có liên quan đến việc sử dụng lâu dài amiodarone bao gồm nhịp chậm xoang, block AV độ cao, có xoắn đỉnh(TdP) Bệnh nhân điều trị amiodarone mạn tính có nguy bị TdP kéo dài thời gian tái cực kéo dài khoảng QT Trong số thuốc chống loạn nhịp loại III, amiodarone azimilide có nguy thấp TdP (50% bệnh nhân sau tiêm tĩnh mạch amiodarone qua tĩnh mạch ngoại vi Để tránh tác dụng phụ này, nên dùng đường tĩnh mạch trung tâm Viêm gan cấp tính báo cáo sau tiêm tĩnh mạch amiodarone, nhiên độc tính quan ghi nhận sau tiêm tĩnh mạch kéo dài Vascular Health and Risk Management 2010:6 submit your manuscript | www.dovepress.com Dovepress 469 ... theo phác đồ liều khác nhau: 125, 500 1000 mg amiodarone TM / 24 h 500, 1000 2000 mg amiodarone TM / 24h, truyền bổ sung (150 mg) tiêm tĩnh mạch Amiodarone dùng để điều trị loạn nhịp thất đột... thấp amiodarone, 4,58 (n = 13); liều cao amiodarone 4,23 (n = 12) (P = 0,62) thông tin hữu ích để điều trị cấy máy khử rung (ICD) bệnh nhân có bão điện Mẫu ECG Brugada loại mô tả sau dùng amiodarone. .. amiodarone , gợi ý hiệu cao liều cao Tác dụng phụ liên quan đến amiodarone tương tự tất nhóm liều hai nghiên cứu Trong nghiên cứu thứ ba nhóm, bệnh nhân chia ngẫu nhiên thành 125 mg 1000 mg amiodarone