ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) hiện vẫn đang là một vấn đề sức khỏe phổ biến ở cả nam và nữ giới trên toàn cầu, chiếm tỉ lệ gần 13% tổng số bệnh nhân ung thư mới và gây tử vong cho khoảng 1,2 triệu người mỗi năm [79]. Tại Hoa Kỳ, số bệnh nhân tử vong do ung thư phổi còn lớn hơn tử suất của các bệnh lý ung thư thường gặp khác là ung thư vú, ung thư đại trực tràng và ung thư tiền liệt tuyến cộng lại [21]. Tại Việt nam, các kết quả ghi nhận ung thư quần thể bước đầu cũng cho thấy UTPNP có xuất độ cao ở cả hai giới, ước tính mỗi năm có hơn 20.000 bệnh nhân UTPNP mới xuất hiện trên phạm vi cả nước. Đây thật sự là gánh nặng cho ngành y tế và cho cả xã hội [5]. Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm 80 - 85% số bệnh nhân ung thư phổi nguyên phát. Phần lớn bệnh nhân đến các cơ sở y tế được chẩn đoán ở giai đoạn muộn, trong đó giai đoạn III chiếm tỉ lệ khoảng 30 - 35%. Ở nhóm bệnh nhân này, phẫu thuật triệt căn gặp nhiều khó khăn do bệnh đã tiến xa tại chỗ tại vùng nên các nhà lâm sàng nhấn mạnh vai trò của phối hợp đa mô thức [79]. Năm 2010, Auperin và cộng sự báo cáo phân tích gộp sáu thử nghiệm lâm sàng trên 1205 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III nhằm so sánh phối hợp hóa-xạ trị theo kiểu đồng thời và theo kiểu tuần tự (hóa trị trước xạ trị sau). Kết quả cho thấy liệu pháp hóa-xạ trị đồng thời (HXTĐT) làm giảm nguy cơ tử vong tương đối đến 16%, tăng tuyệt đối tỉ lệ sống còn sau 3 năm lên 5,7% và tỉ lệ sống còn 5 năm lên đến 4,5% so với hóa-xạ trị tuần tự [22]. Hiện nay, hóa-xạ trị đồng thời được xem là liệu pháp điều trị chuẩn cho nhóm bệnh lý này trong các hướng dẫn thực hành lâm sàng của Hội Ung bướu nội khoa châu Âu (ESMO) và Mạng lưới quản lý ung thư toàn diện quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) [137], [142]. Tuy nhiên, việc ứng dụng HXTĐT trên thực hành lâm sàng vẫn còn nhiều tranh luận vì nguy cơ xuất hiện các độc tính nặng tăng lên khi phối hợp hai “vũ khí” điều trị cùng lúc [45], [55], [57]. Gần đây, các nghiên cứu đa quốc gia, đa trung tâm của châu Âu và Hoa kỳ ghi nhận việc sử dụng các thuốc hóa trị thế hệ mới như phối hợp bộ đôi paclitaxel-carboplatin trong HXTĐT cho thấy kết quả sống còn khả quan và độc tính tương đối thấp hơn so với các phác đồ hóa trị có cis-platinum [26], [75], [138]. Tại châu Á, paclitaxel-carboplatin cũng được xem là một trong những phác đồ hóa trị mang tính tham khảo cho các thử nghiệm lâm sàng về phối hợp HXTĐT của nhóm ung bướu lồng ngực Tây Nhật bản [143]. Tại Việt nam, do phương tiện xạ trị nói chung còn nhiều thiếu thốn, việc áp dụng hóa-xạ trị đồng thời trong ung thư nói chung và ung thư phổi nói riêng còn nhiều mới mẻ và thách thức. Câu hỏi đặt ra là thực hiện hóa-xạ trị đồng thời cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa tại chỗ tại vùng trong điều kiện y tế nước ta có an toàn và đạt hiệu quả về thời gian sống còn hay không? Để trả lời câu hỏi này, chúng tôi thực hiện đề tài “Hóa-xạ trị đồng thời ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III” với các mục tiêu sau: MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Mô tả các đặc điểm dịch tễ học, chẩn đoán và điều trị của nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III. 2. Đánh giá tính an toàn và hiệu quả của hóa-xạ trị đồng thời qua khảo sát các tiêu chí: a. Độc tính liên quan điều trị b. Tỉ lệ đáp ứng điều trị c. Thời gian sống còn toàn bộ và sống còn không bệnh tiến triển
I BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ TUẤN ANH HĨA-XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI UNG THƯ PHỔI KHƠNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2017 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) vấn đề sức khỏe phổ biến nam nữ giới toàn cầu, chiếm tỉ lệ gần 13% tổng số bệnh nhân ung thư gây tử vong cho khoảng 1,2 triệu người năm [79] Tại Hoa Kỳ, số bệnh nhân tử vong ung thư phổi lớn tử suất bệnh lý ung thư thường gặp khác ung thư vú, ung thư đại trực tràng ung thư tiền liệt tuyến cộng lại [21] Tại Việt nam, kết ghi nhận ung thư quần thể bước đầu cho thấy UTPNP có xuất độ cao hai giới, ước tính năm có 20.000 bệnh nhân UTPNP xuất phạm vi nước Đây thật gánh nặng cho ngành y tế cho xã hội [5] Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm 80 - 85% số bệnh nhân ung thư phổi nguyên phát Phần lớn bệnh nhân đến sở y tế chẩn đốn giai đoạn muộn, giai đoạn III chiếm tỉ lệ khoảng 30 - 35% Ở nhóm bệnh nhân này, phẫu thuật triệt gặp nhiều khó khăn bệnh tiến xa chỗ vùng nên nhà lâm sàng nhấn mạnh vai trò phối hợp đa mô thức [79] Năm 2010, Auperin cộng báo cáo phân tích gộp sáu thử nghiệm lâm sàng 1205 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III nhằm so sánh phối hợp hóaxạ trị theo kiểu đồng thời theo kiểu (hóa trị trước xạ trị sau) Kết cho thấy liệu pháp hóa-xạ trị đồng thời (HXTĐT) làm giảm nguy tử vong tương đối đến 16%, tăng tuyệt đối tỉ lệ sống sau năm lên 5,7% tỉ lệ sống năm lên đến 4,5% so với hóa-xạ trị [22] Hiện nay, hóa-xạ trị đồng thời xem liệu pháp điều trị chuẩn cho nhóm bệnh lý hướng dẫn thực hành lâm sàng Hội Ung bướu nội khoa châu Âu (ESMO) Mạng lưới quản lý ung thư toàn diện quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) [137], [142] Tuy nhiên, việc ứng dụng HXTĐT thực hành lâm sàng nhiều tranh luận nguy xuất độc tính nặng tăng lên phối hợp hai “vũ khí” điều trị lúc [45], [55], [57] Gần đây, nghiên cứu đa quốc gia, đa trung tâm châu Âu Hoa kỳ ghi nhận việc sử dụng thuốc hóa trị hệ phối hợp đôi paclitaxel-carboplatin HXTĐT cho thấy kết sống khả quan độc tính tương đối thấp so với phác đồ hóa trị có cis-platinum [26], [75], [138] Tại châu Á, paclitaxel-carboplatin xem phác đồ hóa trị mang tính tham khảo cho thử nghiệm lâm sàng phối hợp HXTĐT nhóm ung bướu lồng ngực Tây Nhật [143] Tại Việt nam, phương tiện xạ trị nói chung nhiều thiếu thốn, việc áp dụng hóa-xạ trị đồng thời ung thư nói chung ung thư phổi nói riêng nhiều mẻ thách thức Câu hỏi đặt thực hóa-xạ trị đồng thời cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa chỗ vùng điều kiện y tế nước ta có an tồn đạt hiệu thời gian sống hay khơng? Để trả lời câu hỏi này, thực đề tài “Hóa-xạ trị đồng thời ung thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn III” với mục tiêu sau: MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mô tả đặc điểm dịch tễ học, chẩn đoán điều trị nhóm bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn III Đánh giá tính an tồn hiệu hóa-xạ trị đồng thời qua khảo sát tiêu chí: a Độc tính liên quan điều trị b Tỉ lệ đáp ứng điều trị c Thời gian sống tồn sống khơng bệnh tiến triển CHƯƠNG – TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm dịch tễ học 1.1.1 Xuất độ Năm 2012, thống kê số liệu ung thư toàn giới Tổ chức Ghi nhận ung thư toàn cầu (Globocan) cho thấy có khoảng 1.800.000 bệnh nhân mắc 1.590.000 bệnh nhân tử vong ung thư phổi [53] Tại Hoa Kỳ, ung thư phổi đứng thứ hai hai giới, sau ung thư tiền liệt tuyến nam ung thư vú nữ [21] Theo thống kê năm 2009, nước có khoảng 220.000 bệnh nhân mắc ung thư phổi 160.000 bệnh nhân tử vong, đó, loại ung thư đại trực tràng, ung thư vú ung thư tuyến tiền liệt kết hợp lại gây tử vong cho 118.000 trường hợp [111] Tại châu Âu (2006), ung thư phổi chiếm khoảng 12% tổng số gần 3,2 triệu bệnh nhân ung thư năm Tử suất ung thư phổi gây chiếm tỉ lệ 19,7% (334.800 bệnh nhân) [54] Ung thư phổi tăng nhanh xuất độ để trở thành nguyên nhân gây tử vong vùng Trung Đông, châu Phi châu Á Trong năm 2005, có gần 500.000 bệnh nhân ghi nhận mắc ung thư phổi tính riêng Trung quốc [144] Tử suất ung thư phổi vùng châu Á ước tính tăng nhanh vài thập niên tới [149] Tại Việt nam (2012), Globocan ước tính năm có 21.865 bệnh nhân 19.559 bệnh nhân tử vong ung thư phổi [79] Thống kê nước cho thấy loại ung thư có xu hướng tăng nhanh, đứng hàng đầu nam giới đứng thứ ba nữ giới với xuất độ chuẩn theo tuổi 35,1 13,9/100.000 người Trong vào thời điểm đầu năm 2000, xuất độ chuẩn theo tuổi nam nữ giới khoảng 29,3 6,5/100.000 người [5] Một điểm đáng ý ung thư phổi nữ giới “thăng hạng” từ thứ năm lên thứ ba sau thời gian thập niên Ung thư phổi nguyên nhân tử vong hàng đầu giới nam thứ tư giới nữ với tử suất chuẩn theo tuổi 27,4 6,7/100.000 người [5] Tại thành phố Hồ Chí Minh, ghi nhận ung thư quần thể cho thấy ung thư phổi đứng đầu 10 loại ung thư thường gặp nam giới, xuất độ chuẩn theo tuổi 27,8/100.000; đứng hàng thứ ba nữ giới, xuất độ chuẩn theo tuổi 11,4/100.000 [16] 1.1.2 Các yếu tố nguy Từ năm 1953, ung thư phổi nguyên nhân tử vong phổ biến bệnh ung thư nam giới toàn cầu từ năm 1985, ung thư phổi trở thành nguyên nhân gây tử vong ung thư hàng đầu phụ nữ Xuất độ ung thư phổi giới lúc gia tăng khuynh hướng rõ rệt giới nữ liên quan với thói quen hút thuốc [110] Hút thuốc yếu tố nguy cho phát triển ung thư phổi, ước tính chiếm khoảng 90% trường hợp Nguy mắc ung thư phổi người hút thuốc gói/ngày 40 năm gấp 20 lần so với người chưa hút thuốc Các yếu tố làm tăng nguy phát triển ung thư phổi người hút thuốc bao gồm mức độ hút thuốc tiếp xúc với chất gây ung thư khác, chẳng hạn chất amiăng Hút thuốc kéo dài làm tăng nguy mắc ung thư phổi 16 lần nguy tăng lên gấp đôi bắt đầu hút thuốc trước 15 tuổi Hít khói thuốc thụ động sinh ung cho khoảng 25% người không hút thuốc Vợ chồng người nghiện thuốc tăng 25 - 35% nguy mắc ung thư phổi Hít khói thuốc thụ động nơi làm việc tăng 20% nguy mắc ung thư phổi [15], [110] Ở Hoa Kỳ, gần 80% số tử vong ung thư phổi nam nữ liên quan đến thuốc Từ năm 1965, tần suất hút thuốc Hoa Kỳ giảm đáng kể [64] Ở châu Âu, tần suất hút thuốc thay đổi tùy theo quốc gia dân tộc thường đồng hành với tình trạng kinh tế xã hội nghèo túng, đặc biệt nữ giới Tử suất nam giới hút thuốc giảm dần nhiều quốc gia Tây Âu, Bắc Mỹ châu Úc, nơi mà tần suất hút thuốc đạt đỉnh kỷ 20 bị khống chế dần ngày [80] Ngược lại, tỷ lệ ung thư phổi tăng dần quốc gia Trung Quốc nước Á – Phi vấn nạn hút thuốc nơi dường bắt đầu chậm nước Âu Mỹ tiếp tục tăng ổn định mức cao thời điểm [89], [146] Trung Quốc quốc gia sản xuất tiêu thụ thuốc lớn giới với tỉ lệ hút thuốc nam giới nữ giới 15 tuổi 70% 5% Số lượng người hút thuốc Trung Quốc chiếm phần ba toàn cầu (trên 320 triệu người) với khối lượng tiêu thụ thuốc tăng từ trung bình điếu năm 1950 đến mười điếu năm 1990, tỉ lệ tương tự Hoa Kỳ thời gian từ thập niên 1910 đến thập niên 1950 Ngoài ra, tần suất hút thuốc thụ động tăng vượt 50%, với đa số phụ nữ trẻ em Do vậy, xuất độ ung thư phổi tăng lên cách nhanh chóng vài thập niên vừa qua Trung Quốc với tử suất liên quan thuốc tăng đến triệu người trước năm 2050 [144] Xu hướng xảy nước châu Á khác Việt Nam Đài Loan phủ bắt đầu áp dụng sách thuế cao để hạn chế thuốc [94], [150] Về ảnh hưởng môi trường, chất benzopyrène, đioxit lưu huỳnh oxit sắt, diện khơng khí ô nhiễm gây ung thư động vật Nhiều thống kê cho thấy tỉ lệ tử vong ung thư phổi vùng thành thị cao nông thơn Các xạ ion hóa mơi trường uranium, khí radon 222 phân rã từ radium, polonium 218, 214 210 xem yếu tố nguy dù gặp Tất chất đồng vị phóng xạ phóng thích từ đất, đá chí từ vật liệu xây dựng [15] 1.2 Đặc điểm lâm sàng 1.2.1 Diễn tiến tự nhiên ung thư phổi Ung thư phổi có ba kiểu diễn tiến: tiến triển chỗ (xâm lấn lồng ngực), tiến triển vùng (theo mạch bạch huyết đến hạch vùng) di xa (theo đường máu đến tạng) Điều đặc biệt cần lưu ý ung thư phổi diễn tiến theo kiểu cách mà không theo thứ tự đặc biệt [35] Tiến triển chỗ: Bướu phát triển to dần làm tắc nghẽn phế quản gây khó thở, xẹp phổi viêm phổi; bướu xâm lấn màng phổi thành ngực gây đau ngực Bướu nằm cạnh cột sống xâm lấn phá huỷ đốt sống chèn ép tủy Bướu đỉnh phổi phát triển to gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay, chèn ép tĩnh mạch chủ gây triệu chứng đặc hiệu Diễn tiến theo đường bạch huyết: Thường xảy sớm di theo đường mạch máu [35], [123] Thùy phổi dẫn lưu lymphô đến hạch trung thất sau chạc ba khí quản Thùy phổi phải dẫn lưu đến hạch trung thất trên, thùy bên trái lại dẫn lưu ngang đến nhóm hạch cạnh động mạch chủ động mạch đòn trung thất trước, dọc theo phế quản gốc trái đến nhóm hạch trung thất Sau tất chuỗi dẫn lưu lymphơ lại đổ vào ống lymphô phải ống ngực bên trái sau đổ vào tĩnh mạch đòn Có thể gặp di hạch theo kiểu nhảy cóc, thường gặp carcinơm tế bào vẩy, đa số trường hợp carcinơm tuyến có kiểu di hạch thuận chiều từ hạch phế quản phổi đến hạch trung thất hạch đòn [123] Di xa: Thường gặp có tượng xâm lấn mạch lymphơ mạch máu Ung thư phổi có tiềm di âm thầm đến quan thể, xương, gan, tuyến thượng thận não quan hay bị di Di phổi giải thích theo nhiều chế khác nhau, bao gồm: thuyên tắc nội khí quản, dẫn lưu lymphơ ngược dòng di theo đường máu [123] 1.2.2 Triệu chứng lâm sàng thường gặp Ung thư phổi có diễn tiến âm thầm, thường khơng biểu triệu chứng giai đoạn đầu bệnh phổi có thần kinh cảm giác đau nhờ khả dự trữ hô hấp lớn hai phổi Ở hầu hết bệnh nhân, dấu chứng triệu chứng lâm sàng xuất bướu tiến triển chỗ, xâm lấn cấu trúc lân cận, tiến triển vùng di xa, bướu gây hội chứng thứ phát hội chứng cận ung thư Một số bệnh nhân phát tình cờ X-quang phổi [8], [15] Bướu vùng trung tâm thường gây ho kéo dài, triệu chứng thường gặp chiếm khoảng 75% trường hợp Ho máu thường ho khạc đàm có dây máu, ho máu lượng nhiều Bướu tiếp tục tiến triển lòng phế quản gây xẹp phổi kèm hay không kèm viêm áp-xe phổi Khi màng phổi bị tổn thương bướu nhiễm trùng phối hợp, bệnh nhân có biểu đau ngực Tình trạng suy hơ hấp biểu qua triệu chứng khó thở với mức độ trầm trọng tùy thuộc vào mức độ phổi bị tổn thương chức hô hấp dự trữ [35], [63] Bướu vùng ngoại vi xâm lấn thành ngực gây đau nhói ngực đau lan kiểu rát bỏng gây khó thở tràn dịch màng phổi Bướu rãnh trên, vùng đỉnh phổi, xâm lấn đám rối thần kinh cánh tay thấp gây hội chứng Pancoast, đặc trưng đau vai lan dọc cánh tay theo đường chi phối thần kinh trụ Khi bướu xâm lấn thần kinh giao cảm gây hội chứng Horner với biểu sụp mi, co đồng tử, lõm mắt giảm tiết mồ hôi nửa mặt bên tổn thương [123] Bướu xâm lấn cấu trúc trung thất gây triệu chứng đặc hiệu Khàn tiếng liệt thần kinh quặt ngược trường hợp ung thư thùy phổi trái tiến triển Hội chứng tĩnh mạch chủ thường gặp ung thư phổi phải di hạch trung thất phải gây chèn ép tĩnh mạch Bướu thùy và/ hạch trung thất gây chèn ép thực quản, dẫn đến tắc nghẽn học phần toàn phần với biểu nuốt nghẹn Tràn dịch màng tim gặp trường hợp bướu xâm lấn màng tim [35], [123] Trong số trường hợp, bệnh nhân có biểu đau ngực mơ hồ, thường có nguồn gốc nội tạng khơng liên quan đến xâm lấn chỗ - vùng Các triệu chứng ban đầu không đặc hiệu khác gặp như: sụt cân, mệt mỏi, chán ăn, khó chịu [35] Một số bệnh nhân có triệu chứng bệnh di xa chẩn đốn Bệnh nhân bị di xương có biểu đau xương cử động hạn chế Bệnh nhân có di não có triệu chứng thần kinh tăng áp lực nội sọ, yếu liệt nửa người… ngược lại tràn dịch màng tim ác tính khơng ác tính khơng biểu triệu chứng khó thở, ho, nặng ngực giống triệu chứng bướu phổi kèm tràn dịch màng phổi Đa số trường hợp di gan tuyến thượng thận biểu triệu chứng, bệnh tiến triển bệnh nhân bị đau hạ sườn phải căng giãn bao gan xâm lấn quan kế cận [35], [63] Các triệu chứng cận ung thư gặp khoảng 10% bệnh nhân ung thư phổi hầu hết không đặc hiệu cho ung thư phổi Bệnh lý xương khớp phì đại biểu với triệu chứng đau khớp đau xương, ngón tay dùi trống có lẽ thiếu oxy mãn tính Phosphatase kiềm huyết tăng cao men gan bình thường Trên phim X-quang xương, có dấu hiệu viêm màng ngồi xương; phim xạ hình xương có hình ảnh tăng bắt phóng xạ đầu xa xương dài Bệnh lý xương khớp phì đại có đáp ứng cách ngoạn mục với điều trị aspirin thuốc kháng viêm không steroid đặc biệt điều trị thành công ung thư phổi Các hội chứng cận ung thư khác gồm có rối loạn đông máu, biểu da, thần kinh, nội tiết, thận hệ [8], [35], [123] 1.3 Chẩn đoán mô bệnh học Ở bệnh nhân với tổn thương nghi ngờ UTPKTBN, nhiều kỹ thuật khác áp dụng để chẩn đốn mơ bệnh học bao gồm: ◊ Tế bào học đàm: tỉ lệ dương tính thấp ◊ Nội soi phế quản với ống soi mềm: chẩn đốn bướu, đánh giá phế quản lại, chải rửa phế quản tìm tế bào, sinh thiết bướu trực tiếp sinh thiết kim nhỏ xuyên thành phế quản ◊ Sinh thiết lõi xuyên thành ngực hướng dẫn hình ảnh: giá trị chẩn đốn dương tính lên đến 95% ◊ Chọc dịch màng phổi: làm cặn lắng dịch màng phổi tìm tế bào lạ ◊ Sinh thiết hạch đòn: kim nhỏ hay lấy trọn khối hạch Phụ lục PHIẾU GHI NHẬN THÔNG TIN Họ tên Năm sinh Địa Giới Điện thọai Số hồ sơ Cá nhân: bệnh phổi: khơng, có: Gia đình: ung thư: khơng, | TIỀN CĂN bệnh phổi bệnh tim mạch | (1=nữ, 2=nam) khác có Thói quen: hút thuốc: khơng , có ; số lượng gói-năm: Ngày đồng ý tham gia nghiên cứu: | | || | || ; nghiện rượu: khơng, có | | | | ĐẶC TÍNH VỀ BỆNH MƠ BỆNH HỌC HẠCH VÙNG Phân nhóm N0 Khơng di hạch 01 Carcinoma tế bào vẩy N1 Hạch rốn phổi, quanh phế quản bện 02 Carcinoma tuyến N2 Hạch trung thất carina bên 03 Carcinoma tiểu PQPN N3 Hạch trung thất đối bên, hạch scalene 04 Carcinoma tế bào lớn 05 PP lây mẫu Khác | Nội soi phế quản | | đối bên, hạch đòn, hạch rốn phổi | | Phẫu thuật | Sinh thiết hạch thượng đòn | | Sinh thiết xuyên thành | | Sinh thiết xuyên phế quản BƯỚU Tx T0 Dịch tiết phế quản (+) Tis Carcinoma in situ T1 Bướu = cm, lan đến màng phổi tạng, xẹp phổi, bệnh phổi tắc nghẽn < phổi, u nội phế quản tiểu thùy, u phế quản gốc cách carina >2cm IA IB IIA 0 0 Bướu đỉnh phổi, u nội phế quản phế quản cách carina