ĐẶT VẤN ĐỀ Dậy thì sớm (DTS) là sự phát triển các đặc tính sinh dục phụ trước 9 tuổi ở trẻ trai và trước 8 tuổi hoặc kinh nguyệt xảy ra trước 9,5 tuổi ở trẻ gái. Quá trình dậy thì có sự tham gia của GnRH vào hoạt động sớm của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục được gọi là dậy thì sớm trung ương (DTSTƯ). Dậy thì sớm ngoại biên không có sự tham gia của GnRH mà do các bất thường của buồng trứng, tinh hoàn hoặc tuyến thượng thận gây tăng nồng độ các hormon sinh dục như estrogen hoặc testosteron [1], [2]. Hiện nay, dậy thì sớm là một vấn đề đang được nhân viên y tế, các bậc cha mẹ và xã hội hết sức quan tâm. Số lượng trẻ bị dậy thì sớm ngày càng tăng cao. Tại Hoa Kỳ, có 48% trẻ gái da đen và 15% trẻ gái da trắng đã phát triển vú và/hoặc lông mu lúc 8 tuổi, trong khi ở thời điểm 7 tuổi thì tỷ lệ này lần lượt là 27% và 7% [3]. Tỉ lệ DTS chung của cả hai loại trung ương và ngoại biên vào khoảng 1/10.000 - 1/5.000 trẻ, trong đó số trẻ DTSTƯ nhiều gấp 5 lần DTS ngoại biên [4]. Điều tra cộng đồng ở Đan Mạch trong thời gian từ 1993 đến 2000 cho thấy tỷ lệ mắc dậy thì sớm là 20/10.000 trẻ gái và 5/10.000 trẻ trai [5]. Nghiên cứu hồi cứu trên 104 trẻ DTS của tác giả Kaplowitz tại Washington trong giai đoạn 1996 - 2002, tỷ lệ trẻ gái mắc bệnh lên tới 87% [6]. Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về tần suất mắc dậy thì sớm ở cộng đồng. Có nhiều nguyên nhân dẫn đến dậy thì sớm ở trẻ em như do yếu tố di truyền, nội tiết, môi trường sống, chế độ ăn uống, điều kiện sống trong gia đình… và bệnh lý của cơ thể [1], [4]. DTS được coi là dạng bệnh lý nguy hiểm nếu nguyên nhân là u não, u ác tính tuyến sinh dục... có thể dẫn đến tử vong nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời. DTSTƯ làm cốt hoá xương sớm khiến trẻ bị lùn khi trưởng thành. Trong trường hợp DTSTƯ, do chức năng sinh sản có thể hoàn thiện nên trẻ có thể đối mặt với nguy cơ bị xâm hại tình dục, quan hệ tình dục sớm dẫn đến mang thai ngoài ý muốn và phá thai khi còn nhỏ tuổi. Ngoài ra những thay đổi nhanh chóng của cơ thể làm cho trẻ hoang mang, lo lắng và có thể ảnh hưởng đến quá trình phát triển tâm lý [1], [7]. Phương pháp đi ều trị dậy thì sớm bao gồm phẫu thuật, tia xạ và điều trị nội khoa để ức chế các đặc tính sinh dục phụ của quá trình phát tri ển dậy thì, cân bằng tâm sinh lý và đặc biệt là bảo đảm được chiều cao trưởng thành trong giới hạn bình thường [1], [8]. Nếu không điều trị, khi trưởng thành sẽ có chiều cao thấp hơn trẻ phát triển bình thường tới 20 cm đối với trẻ trai và 12 cm đối với trẻ gái [9]. Ở Việt Nam đã có một vài công trình nghiên cứu về DTS nhưng chỉ dừng lại ở mức độ mô tả các dấu hiệu lâm sàng và một số căn nguyên thường gặp với cỡ mẫu nhỏ [10], [11], [12]. Tại những thời điểm nghiên cứu này, kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh như chụp cộng hưởng từ chưa phát triển và chưa được chỉ định rộng rãi như ngày nay nên việc phát hiện nguyên nhân do bất thường hệ thần kinh trung ương còn hạn chế. Bên cạnh đó nghiệm pháp kích thích GnRH cũng chưa thực hiện nhiều làm cho việc chẩn đoán DTSTƯ đôi khi không chính xác. Việc điều trị DTSTƯ phải theo dõi công phu và kéo dài nhiều năm, do đó tính tới thời điểm này, chưa có công trình nào nghiên cứu về việc điều trị DTSTƯ bằng chất đồng vận GnRH và đánh giá kết quả điều trị tới khi kết thúc liệu trình điều trị. Vì vậy nghiên cứu này được thực hiện với các mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và căn nguyên gây dậy thì sớm trung ương. 2. Đánh giá kết quả điều trị dậy thì sớm trung ương vô căn ở trẻ gái bằng triptorelin tại Bệnh viện Nhi Trung ương.
1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ NGỌC DUY NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ DẬY THÌ SỚM TRUNG ƯƠNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2018 ĐẶT VẤN ĐỀ Dậy sớm (DTS) phát triển đặc tính sinh dục phụ trước tuổi trẻ trai trước tuổi kinh nguyệt xảy trước 9,5 tuổi trẻ gái Quá trình dậy có tham gia GnRH vào hoạt động sớm trục vùng đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục gọi dậy sớm trung ương (DTSTƯ) Dậy sớm ngoại biên khơng có tham gia GnRH mà bất thường buồng trứng, tinh hoàn tuyến thượng thận gây tăng nồng độ hormon sinh dục estrogen testosteron [1], [2] Hiện nay, dậy sớm vấn đề nhân viên y tế, bậc cha mẹ xã hội quan tâm Số lượng trẻ bị dậy sớm ngày tăng cao Tại Hoa Kỳ, có 48% trẻ gái da đen 15% trẻ gái da trắng phát triển vú và/hoặc lông mu lúc tuổi, thời điểm tuổi tỷ lệ 27% 7% [3] Tỉ lệ DTS chung hai loại trung ương ngoại biên vào khoảng 1/10.000 - 1/5.000 trẻ, số trẻ DTSTƯ nhiều gấp lần DTS ngoại biên [4] Điều tra cộng đồng Đan Mạch thời gian từ 1993 đến 2000 cho thấy tỷ lệ mắc dậy sớm 20/10.000 trẻ gái 5/10.000 trẻ trai [5] Nghiên cứu hồi cứu 104 trẻ DTS tác giả Kaplowitz Washington giai đoạn 1996 - 2002, tỷ lệ trẻ gái mắc bệnh lên tới 87% [6] Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu tần suất mắc dậy sớm cộng đồng Có nhiều nguyên nhân dẫn đến dậy sớm trẻ em yếu tố di truyền, nội tiết, môi trường sống, chế độ ăn uống, điều kiện sống gia đình… bệnh lý thể [1], [4] DTS coi dạng bệnh lý nguy hiểm nguyên nhân u não, u ác tính tuyến sinh dục dẫn đến tử vong không phát điều trị kịp thời DTSTƯ làm cốt hoá xương sớm khiến trẻ bị lùn trưởng thành Trong trường hợp DTSTƯ, chức sinh sản hồn thiện nên trẻ đối mặt với nguy bị xâm hại tình dục, quan hệ tình dục sớm dẫn đến mang thai ngồi ý muốn phá thai nhỏ tuổi Ngồi thay đổi nhanh chóng thể làm cho trẻ hoang mang, lo lắng ảnh hưởng đến trình phát triển tâm lý [1], [7] Phương pháp điều trị dậy sớm bao gồm phẫu thuật, tia xạ điều trị nội khoa để ức chế đặc tính sinh dục phụ trình phát triển dậy thì, cân tâm sinh lý đặc biệt bảo đảm chiều cao trưởng thành giới hạn bình thường [1], [8] Nếu khơng điều trị, trưởng thành có chiều cao thấp trẻ phát triển bình thường tới 20 cm trẻ trai 12 cm trẻ gái [9] Ở Việt Nam có vài cơng trình nghiên cứu DTS dừng lại mức độ mô tả dấu hiệu lâm sàng số nguyên thường gặp với cỡ mẫu nhỏ [10], [11], [12] Tại thời điểm nghiên cứu này, kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh chụp cộng hưởng từ chưa phát triển chưa định rộng rãi ngày nên việc phát nguyên nhân bất thường hệ thần kinh trung ương hạn chế Bên cạnh nghiệm pháp kích thích GnRH chưa thực nhiều làm cho việc chẩn đốn DTSTƯ đơi khơng xác Việc điều trị DTSTƯ phải theo dõi công phu kéo dài nhiều năm, tính tới thời điểm này, chưa có cơng trình nghiên cứu việc điều trị DTSTƯ chất đồng vận GnRH đánh giá kết điều trị tới kết thúc liệu trình điều trị Vì nghiên cứu thực với mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nguyên gây dậy sớm trung ương Đánh giá kết điều trị dậy sớm trung ương vơ trẻ gái triptorelin Bệnh viện Nhi Trung ương Chương TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử nghiên cứu dậy sớm giới Việt Nam Phát triển giới tính sớm lần biết đến từ thời Hy Lạp cổ đại [13] Những năm 300 - 200 trước công nguyên, Craterus (theo Phlegon, 1822) mô tả trẻ gái có biểu “thanh niên” “người già” Trẻ gái sinh đứa chết tuổi Seneca (theo ấn tiếng Pháp, 1942) đề cập đến số trẻ có tăng trưởng phát triển nhanh trước thời điểm bình thường Năm 1658, Mandeslo (trích dẫn Lanz, 1913) thực báo cáo y khoa mô tả trẻ gái có kinh nguyệt tuổi sau sinh bé trai tròn tuổi Albrecht von Haller (1766) (trích dẫn Ahlfelt, 1898) báo cáo bệnh nhân phát triển giới tính sớm gồm 13 trẻ trai trẻ gái [13] Đây lần đứa trẻ phân tích cách khoa học không bị xem quái vật hay điều kỳ lạ mơ tả trước Trong vài thập kỷ tiếp theo, báo cáo y học khơng đề cập ngun nhân lại có tượng phát triển giới tính sớm Năm 1961, Thamdrup người báo cáo nguyên nhân DTS [14] sau tác giả Neurath (1902, 1928), Weibeger & Grant (1941) Seckel (1946) đưa cách phân loại nguyên nhân DTS Họ chia DTS làm hai nhóm DTS thật DTS giả Những nguyên nhân gây DTS xác định tổn thương não tự phát khơng tìm thấy ngun nhân Cho đến phân loại tác giả giới sử dụng Tiếp theo, Jolly (1955) nghiên cứu 69 bệnh nhân [15] Thamdrup (1961) phân tích 101 bệnh nhân DTS [14], báo cáo này, tác giả mô tả nguyên nhân, phát triển đặc tính sinh dục phụ hậu DTS giảm chiều cao cuối Đến năm 1969, Helge cộng công bố kết điều trị dậy sớm cyproteron acetate [16], thời điểm phương pháp điều trị DTS GnRH đồng vận chưa nghiên cứu Năm 1971, Schally người phát hiện, phân lập định danh chất GnRH tự nhiên [17] Đến năm 1973, chất GnRH đồng vận tổng hợp triptorelin sau loạt GnRH đồng vận khác đời mở thời kỳ cho việc ứng dụng GnRH đồng vận điều trị bệnh lý liên quan đến tăng bất thường hormon sinh dục nam nữ Schally giành giải thưởng Nobel Y học năm 1977 nhờ thành tựu Đầu năm 1980, bệnh nhân DTSTƯ 10 1.4 Sinh lý học trình dậy 11 1.4.1 Cơ chế dậy 11 1.4.2 Những biến đổi thể trình dậy 12 1.4.3 Thay đổi tâm sinh lý trình dậy 14 1.5 Nguyên nhân dậy sớm trung ương 16 1.5.1 Dậy sớm trung ương vơ 16 1.5.2 Tổn thương hệ thần kinh trung ương 16 1.5.3 Nguyên nhân di truyền 17 1.5.4 Phơi nhiễm steroid sinh dục mức 18 1.6 Đặc điểm lâm sàng giai đoạn dậy 18 1.6.1 DTS trẻ gái 18 1.6.2 DTS trẻ trai 19 1.7 Những thay đổi nồng độ hormon trình dậy 20 1.7.1 Hormon hướng sinh dục 20 1.7.2 Hormon sinh dục 22 1.7.3 Các hormon giáp trạng 22 1.7.4 Các tiền chất steroid thượng thận 22 1.7.5 Human chorionic gonadotropin (hCG) 23 1.8 Các xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh 23 1.8.1 Chụp X-quang tuổi xương 23 1.8.2 Chụp cộng hưởng từ sọ não 24 1.8.3 Siêu âm tử cung - buồng trứng 24 1.9 Điều trị dậy sớm trung ương 25 1.9.1 Điều trị ngoại khoa tia xạ 25 1.9.2 Điều trị nội khoa 26 1.10 Tiên lượng dậy sớm trung ương 38 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1 Đối tượng nghiên cứu 40 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 40 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 41 2.2 Phương pháp nghiên cứu 41 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 41 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 42 2.3 Các biến số nghiên cứu 42 2.3.1 Đặc điểm chung 42 2.3.2 Các biến số nghiên cứu cho mục tiêu 43 2.3.3 Các biến số nghiên cứu cho mục tiêu 45 2.4 Kỹ thuật tiến hành xác định biến số nghiên cứu 45 2.4.1 Kỹ thuật thu thập số liệu cho mục tiêu 45 2.4.2 Kỹ thuật thu thập số liệu cho mục tiêu 55 2.5 Xử lý số liệu 58 2.6 Đạo đức nghiên cứu 59 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 60 3.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 60 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới 60 3.1.2 Thời gian chẩn đoán 63 3.1.3 Lý đến khám 64 3.1.4 Tiền sử 65 3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nguyên nhân 66 3.2.1 Đặc điểm lâm sàng trẻ trai 66 3.2.2 Đặc điểm lâm sàng trẻ gái 68 3.2.3 Kết xét nghiệm 70 3.2.4 Nguyên nhân dậy sớm trung ương 72 3.3 Kết điều trị trẻ gái dậy sớm trung ương vơ 79 3.3.1 Hiệu điều trị đặc tính sinh dục phụ 79 3.3.2 Ảnh hưởng điều trị số khối thể 81 3.3.3 Hiệu điều trị biến đổi nồng độ hormon 81 3.3.4 Hiệu điều trị lên kích thước tử cung 83 3.3.5 Hiệu điều trị tới tốc độ phát triển chiều cao 83 Chương 4: BÀN LUẬN 86 4.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 86 4.1.1 Tuổi giới 86 4.1.2 Thời gian lý đến khám bệnh 89 4.1.3 Tiền sử bệnh nhân 90 4.2 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng dậy sớm trung ương 91 4.2.1 Ở trẻ trai 91 4.2.2 Ở trẻ gái 95 4.3 Nguyên nhân dậy sớm trung ương 101 4.3.1 Ở trẻ trai 101 4.3.2 Ở trẻ gái 104 4.3.3 Đặc điểm lâm sàng theo nguyên nhân giới 105 4.4 Kết điều trị dậy sớm vơ trẻ gái 108 4.4.1 Hiệu điều trị đặc tính sinh dục phụ 110 4.4.2 Thay đổi nồng độ hormon hướng sinh dục trước sau điều trị 111 4.4.3 Hiệu kích thước tử cung 112 4.4.4 Giảm tốc độ tăng trưởng chiều cao 112 4.4.5 Ảnh hưởng đến số khối thể 113 4.4.6 Tỉ lệ tuổi xương/tuổi thực 114 4.4.7 Hiệu làm tăng chiều cao trưởng thành dự đoán 115 NHỮNG HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU 120 KẾT LUẬN 121 KHUYẾN NGHỊ 123 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Đặc điểm tâm sinh lý theo nhóm tuổi 15 Bảng 1.2 Chế phẩm thuốc GnRH đồng vận 29 Bảng 1.3 Khảo sát chiều cao cuối trẻ trai DTSTƯ sau điều trị chất GnRH đồng vận không điều trị 35 Bảng 1.4 Khảo sát chiều cao cuối trẻ gái DTSTƯ sau điều trị chất GnRH đồng vận không điều trị 36 Bảng 3.1 Phân bố theo tuổi giới nhóm nghiên cứu 60 Bảng 3.2 Phân bố theo nhóm tuổi chẩn đốn dậy sớm trung ương 61 Bảng 3.3 Phân bố số bệnh nhân đến khám theo địa dư: 62 Bảng 3.4 Thời gian từ xuất triệu chứng đến chẩn đoán 63 Bảng 3.5 Tiền sử trẻ dậy sớm trung ương 65 Bảng 3.6 Đặc điểm lâm sàng trẻ trai dậy sớm trung ương 66 Bảng 3.7 Chỉ số khối thể trẻ trai DTSTƯ 67 Bảng 3.8 Kết xét nghiệm nhóm trẻ trai 67 Bảng 3.9 Đặc điểm lâm sàng nhóm trẻ gái 68 Bảng 3.10 Đặc điểm lâm sàng trẻ gái theo nhóm tuổi 69 Bảng 3.11 Chỉ số khối thể nhóm trẻ gái 70 Bảng 3.12 Kết xét nghiệm hormon trẻ gái 70 Bảng 3.13 Kết xét nghiệm nghiệm pháp kích thích GnRH 71 Bảng 3.14 Kết chẩn đốn hình ảnh nhóm trẻ gái 71 Bảng 3.15 Nguyên nhân DTSTƯ trẻ trai 72 Bảng 3.16 Dấu hiệu lâm sàng thần kinh liên quan đến u não trẻ trai 72 Bảng 3.17 Nguyên nhân DTSTƯ trẻ gái 73 Bảng 3.18 Dấu hiệu lâm sàng thần kinh liên quan đến u não trẻ gái 73 Bảng 3.19 Ngun nhân dậy sớm trung ương theo nhóm tuổi 74 Bảng 3.20 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm theo nguyên nhân trẻ trai 74 Bảng 3.21 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm theo nguyên nhân trẻ gái 75 Bảng 3.22 Phân bố bệnh nhân điều trị DTSTƯ theo nhóm tuổi 79 Bảng 3.23 Tác dụng kìm hãm đặc điểm lâm sàng 79 Bảng 3.24 Sự thay đổi số khối thể trước sau điều trị 81 Bảng 3.25 Thay đổi nồng độ hormon trước sau điều trị 81 Bảng 3.26 Hiệu kích thước tử cung 83 Bảng 3.27 Tỷ lệ tuổi xương/tuổi thực 84 Bảng 3.28 Hiệu lên chiều cao trưởng thành 84 Bảng 4.1 So sánh hiệu tăng chiều cao sau điều trị với tác giả khác 116 ... kết thúc liệu trình điều trị Vì nghiên cứu thực với mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nguyên gây dậy sớm trung ương Đánh giá kết điều trị dậy sớm trung ương vơ trẻ gái triptorelin... 3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nguyên nhân 66 3.2.1 Đặc điểm lâm sàng trẻ trai 66 3.2.2 Đặc điểm lâm sàng trẻ gái 68 3.2.3 Kết xét nghiệm 70 3.2.4 Nguyên nhân dậy. .. dậy sớm trung ương 72 3.3 Kết điều trị trẻ gái dậy sớm trung ương vơ 79 3.3.1 Hiệu điều trị đặc tính sinh dục phụ 79 3.3.2 Ảnh hưởng điều trị số khối thể 81 3.3.3 Hiệu điều trị