Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị dậy thì sớm trung ương (tt)

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị dậy thì sớm trung ươngNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị dậy thì sớm trung ươngNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị dậy thì sớm trung ươngNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị dậy thì sớm trung ươngNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị dậy thì sớm trung ươngNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị dậy thì sớm trung ươngNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị dậy thì sớm trung ươngNghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị dậy thì sớm trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ NGỌC DUY NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ DẬY THÌ SỚM TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : 62720135 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2018 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lê Thanh Hải Phản biện 1: PGS.TS Nguyễn Thị Phượng Phản biện 2: PGS.TS Trần Văn Khoa Phản biện 3: PGS.TS Đỗ Trung Quân Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường họp Trường Đại học Y Hà Nội Vào hồi Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện trường Đại học Y Hà Nội - Thư viện Thư viện Quốc gia DANH MỤC CÁC BÀI BÁO LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ Lê Ngọc Duy, Lê Thanh Hải, Vũ Chí Dũng, Bùi Phương Thảo (2017) Dậy sớm trung ương harmatoma vùng đồi: báo cáo 16 trường hợp Tạp chí Nghiên cứu Y học, tập 108, số 3, 66-74 Lê Ngọc Duy, Lê Thanh Hải, Vũ Chí Dũng, Bùi Phương Thảo (2017) Nguyên nhân 451 bệnh nhân dậy sớm trung ương Bệnh viện Nhi Trung ương Tạp chí Y học Việt Nam, tập 457 số 2, 203-207 Lê Ngọc Duy, Vũ Chí Dũng, Bùi Phương Thảo, Lê Thanh Hải (2017) Kết điều trị dậy sớm trung ương vơ trẻ gái triptorelin Bệnh viện Nhi Trung ương Tạp chí Y học Việt Nam, tập 458, số 1, 234-238 ĐẶT VẤN ĐỀ Tính cấp thiết đề tài Hiện nay, dậy sớm vấn đề nhân viên y tế, bậc cha mẹ xã hội quan tâm Số lượng trẻ bị dậy sớm ngày tăng cao Tại Hoa Kỳ, có 48% trẻ gái da đen 15% trẻ gái da trắng phát triển vú và/hoặc có lông mu lúc tuổi, thời điểm tuổi tỷ lệ 27% 7% Tỉ lệ DTS chung hai loại trung ương ngoại biên vào khoảng 1/10.000 1/5.000 trẻ, DTSTƯ nhiều gấp lần DTS ngoại biên Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu tần suất mắc dậy sớm cộng đồng DTS coi dạng bệnh lý nguy hiểm nguyên nhân u não, u ác tính tuyến sinh dục dẫn đến tử vong khơng phát điều trị kịp thời DTS làm cốt hoá xương sớm khiến trẻ bị lùn trưởng thành Trong trường hợp DTSTƯ, chức sinh sản hồn thiện nên trẻ đối mặt với nguy bị xâm hại tình dục, quan hệ tình dục sớm dẫn đến mang thai ý muốn phá thai q nhỏ tuổi Ngồi thay đổi nhanh chóng thể làm cho trẻ hoang mang, lo lắng ảnh hưởng đến trình phát triển tâm lý Điều trị dậy sớm chất GnRH đồng vận nhằm ức chế đặc tính sinh dục thứ phát q trình phát triển dậy thì, cân tâm sinh lý đặc biệt bảo đảm chiều cao trưởng thành giới hạn bình thường Nếu khơng điều trị, trưởng thành có chiều cao thấp trẻ phát triển bình thường tới 20 cm trẻ trai 12 cm trẻ gái Ở Việt Nam có vài cơng trình nghiên cứu DTS dừng lại mức độ mô tả dấu hiệu lâm sàng số nguyên thường gặp với cỡ mẫu nhỏ Tại thời điểm nghiên cứu này, kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh chụp cộng hưởng từ chưa phát triển chưa định rộng rãi ngày nên việc phát nguyên nhân bất thường hệ thần kinh trung ương hạn chế Bên cạnh nghiệm pháp kích thích GnRH chưa thực nhiều làm cho việc chẩn đốn DTSTƯ đơi khơng xác Tính tới thời điểm này, chưa có cơng trình nghiên cứu đánh giá kết điều trị DTSTƯ chất đồng vận GnRH kết thúc liệu trình Mục tiêu đề tài i, Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nguyên gây dậy sớm trung ương ii, Đánh giá kết điều trị dậy sớm trung ương vô trẻ gái triptorelin Bệnh viện Nhi Trung ương Ý nghĩa khoa học thực tiễn đề tài Đề tài lần đầu nghiên cứu DTSTƯ toàn diện đặc điểm lâm sàng, nguyên nhân điều trị với cỡ mẫu lớn trung tâm miền Bắc Việt Nam (475 bệnh nhân) Y văn có nghiên cứu Pháp chủng tộc da trắng với cỡ mẫu tương tự cơng bố; chưa có nghiên cứu cỡ mẫu lớn chủng tộc châu Á nghiên cứu chủng tộc yếu tố quan trọng bệnh dậy sớm Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định tin cậy, đối tượng chọn bệnh nhân đảm bảo lần đầu Việt Nam ứng dụng nghiệm pháp kích thích GnRH để khẳng định dậy sớm trung ương với cỡ mẫu lớn Tất bệnh nhân chụp MRI sọ não để đánh giá tổn thương thần kinh trung ương xác định nguyên nhân (chưa làm Việt Nam trước nghiên cứu này) Lần đầu Việt Nam nghiên cứu điều trị DTSTƯ GnRH đồng vận đánh giá khả ức chế dậy cải thiện chiều cao dự báo đến kết thúc điều trị Tất bệnh nhân phân tích kết tuân thủ nghiêm ngặt quy trình điều trị Cấu trúc luận án: Luận án trình bày 122 trang (không kể tài liệu tham khảo phần phụ lục) Luận án chia làm phần: Đặt vấn đề: 02 trang Chương 1: Tổng quan tài liệu 36 trang Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu 20 trang Chương 3: Kết nghiên cứu 26 trang Chương 4: Bàn luận 34 trang Kết luận: 02 trang Hạn chế luận án: 01 trang Kiến nghị: 01 trang Luận án gồm 29 bảng, 10 biểu đồ 04 hình Có 151 tài liệu tham khảo gồm tiếng Việt tiếng Anh Phần phụ lục gồm: mẫu bệnh án nghiên cứu, bảng ước tính chiều cao trưởng thành, bảng tính chiều cao cho trẻ có kinh nguyệt danh sách bệnh nhân nghiên cứu Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Định nghĩa phân loại dậy sớm 1.1.1 Định nghĩa Dậy sớm phát triển đặc tính sinh dục phụ trước tuổi trẻ trai trước tuổi có kinh nguyệt trước 9,5 tuổi trẻ gái 1.1.2 Phân loại 1.1.2.1 Dậy sớm trung ương Dậy sớm trung ương hay gọi DTS thật DTS phụ thuộc gonadotropin Đây DTSTƯ có hoạt động trục vùng đồi - tuyến yên tuyến sinh dục DTSTƯ thường nguyên nhân tổn thương thần kinh trung ương dẫn đến tăng tiết gonadotropin làm cho quan sinh dục trưởng thành 1.1.2.2 Dậy sớm ngoại biên Dậy sớm ngoại biên gọi DTS giả DTS không phụ thuộc gonadotropin, khơng có vai trò hoạt động trục vùng đồi - tuyến yên, không tăng tiết gonadotropin nên “chín” quan sinh dục Chỉ có phần đặc tính sinh dục phát triển bệnh lý tuyến sinh dục, tuyến thượng thận… 1.1.2.3 Dậy sớm khơng hồn tồn DTS khơng hồn tồn phát triển phần đặc tính sinh dục như: phát triển vú sớm đơn độc trẻ gái (premature thelarche), phát triển lông mu sớm đơn độc (premature adrenarche) kinh nguyệt sớm đơn độc (premature mernache) 1.3 Dịch tễ học dậy sớm trung ương 1.3.1 Tần suất Tần suất mắc DTS ngày tăng dần Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc DTS tuỳ thuộc vào chủng tộc: 48% trẻ gái da đen 15% trẻ gái da trắng phát triển vú và/hoặc phát triển lơng mu trước tuổi.Tỉ lệ ước tính chung cho hai loại DTS trung ương ngoại biên 1/10.000 - 1/5.000, DTSTƯ nhiều gấp lần DTS ngoại biên 1.3.2 Chủng tộc Nghiên cứu Hoa Kỳ cho thấy trẻ gái da đen bắt đầu phát triển tuyến vú lông mu sớm khoảng năm so với trẻ gái da trắng trẻ gái Mỹ gốc Mexico phát triển vú tuổi trẻ gái da trắng lơng mu xuất muộn 1.3.3 Giới tính Dậy sớm hay gặp trẻ gái trẻ trai tỷ lệ trai/gái DTSTƯ dao động từ 1/3 đến 1/23 theo nghiên cứu Qua kết nghiên cứu 256 bệnh nhân DTSTƯ Chemaitilly cộng Pháp, tỉ lệ DTS theo giới tính trai/gái 1/9 Nghiên cứu tác giả Nguyễn Thu Hương ghi nhận tỷ lệ trẻ gái DTS cao gấp lần trẻ trai 1.3.4 Tuổi Tuổi xuất DTS khác tùy theo nguyên nhân gây bệnh: hội chứng McCune - Albright gây DTS bắt đầu lúc tuổi, bệnh testotoxicocis biểu - năm đầu đời 1.4.2 Những biến đổi thể trình dậy 1.4.2.1 Đối với trẻ trai Tăng thể tích tinh hồn dấu hiệu dậy Dương vật phát triển, phận sinh dục ngồi dần thẫm màu lơng mu bắt đầu phát triển giai đoạn phát triển lông mu theo Tanner bao gồm: P1: tiền dậy thì; P2: lơng thưa dài, sẫm màu; P3: lông đen, bắt đầu xoăn, dài dày hơn; P4: lông đen, xoăn nhiều lan rộng; P5: lông kiểu người lớn, nhiều, mọc lan mặt đùi 1.4.2.2 Đối với trẻ gái Phát triển tuyến vú dấu hiệu đầu tiên, phản ánh hoạt tính estrogen buồng trứng Năm giai đoạn phát triển tuyến vú theo Tanner bao gồm: B1 tức tiền dậy thì; B2: vú núm vú nhơ lên, quầng vú rộng; B3: quầng vú vú to thêm, có tổ chức tuyến vú; B4: quầng vú vú to thêm, lồi lên, tất nằm mặt phẳng vú; B5: vú người nữ trưởng thành, quầng núm vú mặt phẳng Năm giai đoạn phát triển lông mu theo Tanner bao gồm: P1 tức khơng có lơng mu; P2: lơng thưa, thẳng, sẫm màu; P3: lông đen hơn, bắt đầu xoăn, to, thưa; P4: lông thô, xoăn, nhiều lan rộng; P5: lơng kiểu người lớn, nhiều, hình tam giác, mọc lan mặt đùi 1.4 Nguyên nhân dậy sớm trung ương 1.4.1 Dậy sớm trung ương vô DTSTƯ coi vô phim chụp cắt lớp vi tính hay chụp MRI sọ não khơng phát hình ảnh bất thường khơng tìm ngun nhân khác DTS vô gặp tới 95% trẻ gái trẻ trai có khoảng 60% phát nguyên nhân 1.4.2 Tổn thương hệ thần kinh trung ương Những loại hình tổn thương nội sọ gây DTS, bao gồm: u mô thừa (hamartoma), khối u hệ thần kinh, chiếu xạ, chấn thương 1.4.3 Nguyên nhân di truyền Người ta phát DTSTƯ liên quan đến bất thường nhiễm sắc thể hội chứng Williams Beuren đột biến nhiễm sắc thể đoạn nhỏ 7q11.23 DTSTƯ có liên quan đến yếu tố gia đình chiếm khoảng 30% bệnh nhân Đột biến nghiên cứu nhiều gen Kisspeptin (KISS1) KISS1R (trước gọi GPR54) chứng minh tham gia vào chế sinh bệnh học số trường hợp DTSTƯ DTSTƯ liên quan đến đột biến gen MKRN3 (protein makorin 3) MKRN3 đột biến không hoạt động nguyên nhân DTSTƯ tự phát Những hiểu biết gần nguồn gốc di truyền số trường hợp DTSTƯ tự phát mang lại kiến thức chế thần kinh - nội tiết 1.4.4 Phơi nhiễm steroid sinh dục mức Những trẻ bị phơi nhiễm với nồng độ cao kéo dài steroid sinh dục máu bệnh nhân TSTTBS không điều trị 1.5 Điều trị nội khoa dậy sớm trung ương * Chất GnRH đồng vận Các chất GnRH đồng vận chất tương tự tổng hợp dãy axit amin decapeptide GnRH tự nhiên lựa chọn điều trị cho DTSTƯ thuộc nguyên nhân *Cơ chế tác dụng GnRH đồng vận: tác nhân đồng vận liên kết với thụ thể GnRH gonadotropin, sau cạnh tranh với tính gonadotropin GnRH, điều chỉnh làm giảm thụ thể Chế độ hoạt động có tính đặc hiệu cao tiết gonadotropin mà không can thiệp trực tiếp vào việc giải phóng hormon tuyến yên khác, chất trình tác dụng thuốc tạo gắn kết cạnh tranh GnRH tự nhiên tổng hợp Ở Việt Nam thường dùng triptorelin (diphereline 3,75mg hãng Ipsen -Pháp) Thuốc chấp thuận Bộ Y tế bảo hiểm y tế chi trả *Thời gian điều trị: kéo dài khoảng 11 tuổi trẻ gái khoảng 12 tuổi trẻ trai Quyết định ngừng điều trị GnRH đồng vận dựa cá nhân cụ thể *Hiệu điều trị: làm tăng chiều cao trưởng thành trẻ có khởi phát DTSTƯ sớm (trẻ gái tuổi) Ngừng phát triển đặc tính sinh dục thứ phát Cân tâm sinh lý trẻ không gây vô sinh Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu gồm 475 bệnh nhân DTSTƯ Khoa Nội tiết - Chuyển hoá - Di truyền, Bệnh viện Nhi TƯ 8/2013 đến 8/2017 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân *Tiêu chuẩn chẩn đốn dậy sớm trung ương trẻ gái Biểu dậy trước tuổi kinh nguyệt trước 9,5 tuổi; Tăng kích thước tuyến vú từ phân độ Tanner giai đoạn trở lên; Tăng chiều cao + 2SD so với tuổi; Tuổi xương lớn tuổi thực > tuổi; Estradiol huyết > 60 pmol/l; Giá trị LH huyết > 0,3 IU/l; nghiệm pháp kích thích GnRH dương tính với LH > IU/l *Tiêu chuẩn chẩn đốn dậy sớm trung ương trẻ trai Xuất biểu dậy trước tuổi; Tăng kích thước tinh hồn bên > 4ml; Tăng chiều cao + 2SD so với tuổi; Tuổi xương lớn tuổi thực > tuổi; Testosteron huyết > nmol/L; nghiệm pháp kích thích GnRH dương tính với LH > IU/l 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ Dậy sớm ngoại biên; Tuyến vú phát triển sớm đơn thuần; Các trường hợp lông mu phát triển sớm đơn độc; Các trường hợp máu âm đạo đơn độc liên quan đến nguyên nhân chỗ như: u, viêm, dị vật 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 2.2.1.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang 2.2.1.2 Cỡ mẫu cho mục tiêu Cỡ mẫu tính theo công thức ước lượng cỡ mẫu cho tỷ lệ sau: p (1-p) n = Z2 1-α/2 d2 Trong n cỡ mẫu tối thiểu Z 1-α/2 độ tin cậy ngưỡng 95% với ∝ = 0,05; Z2 1-α/2 = 1,96 p: tỉ lệ ước tính trẻ dậy sớm trung ương cộng đồng châu Á, p = 0,06 d: độ sai lệch ước tính = 0,03 n = 241 bệnh nhân Như cỡ mẫu cho mục tiêu cần 241 bệnh nhân 2.2.1.3 Tiến hành nghiên cứu Bệnh nhân đo chiều cao, cân nặng so sánh với biểu đồ tăng trưởng, mơ tả phát triển đặc tính sinh dục phụ theo Marshall Tanner Trẻ gái: đánh giá phát triển tuyến vú từ B1 đến B5; lông mu từ P1 đến P5; kinh nguyệt có hay khơng Trẻ trai: đo chiều dài dương vật, thể tích tinh hồn Các xét nghiệm gồm: chụp Xquang xương cổ tay theo Greulich - Pyle, định lượng hormon FSH, LH, estradiol trẻ gái, testosteron trẻ trai, làm test kích thích GnRH nghi ngờ chẩn đoán, chụp cộng hưởng từ (MRI) sọ não để tìm nguyên, siêu âm đo kích thước tử cung để loại trừ nguyên nhân khác 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 2.2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu can thiệp, so sánh trước - sau khơng có nhóm đối chứng 2.2.2.2 Cỡ mẫu cho mục tiêu Cơng thức tính: theo kết nghiên cứu trước đây, chiều cao dự đốn tăng trước sau điều trị tăng là: µ±σ =9,5 ± 4,6 cm, với σ: độ lệch chuẩn, α = 0,05 Z α/2= 1,96 ε: sai số tương đối mong muốn Sai số mong muốn 15%, tức ε =0,15 Thay vào cơng thức ta có: Như cỡ mẫu nghiên cứu cho mục tiêu cần 40 bệnh nhân 2.2.2.3 Tiến hành nghiên cứu: Bệnh nhân tiêm triptorelin 3,75mg (biệt dược: Dipherelin 3,75mg) Liều lượng: ½ lọ trẻ < 20 (kg), lọ trẻ ≥ 20 (kg) Cách dùng: tiêm bắp tuần/một lần Ngay sau lĩnh thuốc, bệnh nhân tiêm phòng tiêm Bệnh viện Nhi Trung ương Đánh giá hiệu cách so sánh biến số nghiên cứu trước sau điều trị: cân nặng (kg), chiều cao (kg), số khối thể (BMI), tuyến vú, lông mu, tốc độ tăng trưởng chiều cao, tuổi xương (năm), nồng độ LH, FSH, estradiol Các thời điểm đánh giá: trước điều trị, sau tháng năm đến ngừng điều trị Chiều cao dự đoán (cm) theo bảng ước tính chiều cao Chiều cao di truyền = {(chiều cao bố+ chiều cao mẹ)/2 - 6,5} (cm) Chiều cao trưởng thành dự đoán: tra bảng theo tuổi xương để tính chiều cao thời điểm kết thúc điều trị Hiệu tăng chiều cao: chiều cao dự đoán trưởng thành - chiều cao dự đoán ban đầu (cm) 2.5 Xử lý số liệu - Số liệu làm sạch, mã hóa, nhập xử lý số liệu thống kê theo phương pháp thống kê y học với phần mềm SPSS 20.0 2.6 Đạo đức nghiên cứu Đề tài chấp thuận hội đồng y đức Bệnh viện Nhi Trung ương theo định số 2083/BVNTW-VNCSKTE ngày 31/12/2014 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU TRẺ CĨ DẤU HIỆU DẬY THÌ SỚM Trẻ trai: Dương vật to dấu hiệu dậy sớm khác trước tuổi Trẻ gái: Vú to dấu hiệu dậy sớm khác trước tuổi X-quang tuổi xương/tuổi thực > tuổi Siêu âm chiều cao tử cung > 34 mm LH, FSH, E2 LH bản5 DTS ngoại biên DTS TƯ Loại khỏi nghiên cứu MRI sọ não U não, dị tật bẩm sinh não, DTS TƯ vô Điều trị GnRH đồng vận MỤC TIÊU • Theo dõi đánh giá điều trị tháng/1lần • Ghi nhận triệu chứng LS, XN thời điểm thth, năm, năm kết thúc điều trị 10 cao +2SD so với tuổi Bảng 3.4 Kết xét nghiệm nhóm trẻ trai Xét nghiệm Chỉ số Tuổi xương tuổi thực (tuổi) 3,10 ± 1,82 Testosteron (nmol/L) 11,07 ± 1,79 LH (IU/L) 3,98 ± 2,31 FSH (IU/L) 2,67 ± 1,32 Nhận xét: tuổi xương tuổi thực bệnh nhân trung bình tuổi Nồng độ testosteron thời điểm chẩn đoán tăng cao mức tuổi dậy 3.2.2 Đặc điểm lâm sàng trẻ gái Bảng 3.5 Đặc điểm lâm sàng nhóm trẻ gái Dấu hiệu Bệnh nhân (n, %) Trứng cá 14 (3,1%) Lông nách (0,9%) Kinh nguyệt 49 (10,9%) P1: 349 (77,4%) P2: 90 (20%) Lông mu P3: 11 (2,4%) P4: (0,2%) P5: (0 %) B1: (0%) B2: 153 (33,9%) Vú B3: 234 (51,9%) B4: 61 (13,5%) B5: (0,7%) Tăng chiều cao (+SD) 3,32 ± 1,43 Nhận xét: 100% số trẻ gái phát triển tuyến vú tăng trưởng chiều cao thời điểm chẩn đốn +2SD, ngược lại phát triển lông mu gặp 1/5 số trẻ nghiên cứu 3.2.3 Kết xét nghiệm Bảng 3.6 Kết xét nghiệm hormon trẻ gái Nhóm làm test Nhóm khơng làm test Xét nghiệm GnRH GnRH n = 118 n = 333 FSH 2,67 ± 2,88 5,32 ± 3,60 (IU/L) LH 0,14 ± 0,08 2,80 ± 2,11 (IU/L) Estradiol 58,71 ± 55,80 115,03 ± 102,22 (pmol/L) Nhận xét: Có 118 bệnh nhân định xét nghiệm nghiệm pháp kích thíchbằng GnRH 333 bệnh nhân cần xét nghiệm LH, FSH Nhóm 11 bệnh nhân định xét nghiệm kích thích GnRH: nồng độ FSH LH mức thấp trước dậy Ngược lại nhóm khơng làm test GnRH có giá trị LH cao, 100% số trẻ có giá trị LH > 0,3 IU/L Bảng 3.7 Kết xét nghiệm nghiệm pháp kích thíchGnRH Xét Trước Sau test Sau test Sau test nghiệm test FSH 2,67±2,88 14,99±7,92 17,85±8,46 20,83±8,68 (IU/L) LH (IU/L) 0,14± 0,08 14,49±12,37 12,85±8,18 13,10±7,56 LH/FSH 0,11± 0,03 0,97±0,57 0,84±0,21 0,79±0,23 Nhận xét: Giá trị đỉnh LH FSH sau kích thích đầu, thứ hai thứ tăng cao IU/L Tỉ lệ LH/FSH đỉnh kích thích GnRH tăng cao 0,66 Bảng 3.8 Kết chẩn đốn hình ảnh nhóm trẻ gái Xét nghiệm n = 451 Tuổi xương tuổi thực (tuổi) 2,30 ± 0,91 Siêu âm kích thước tử cung- chiều cao (mm) 38,42 ± 9,51 Siêu âm kích thước tử cung- chiều rộng (mm) 14,13 ± 6,46 Chiều cao tử cung ≥ 34mm 339 (75,2%) Chiều cao tử cung < 34 mm 112 (24,8%) Nhận xét: Kết tuổi xương thời điểm chẩn đoán lớn tuổi thực tuổi Số trẻ có chiều cao tử cung tăng 34 mm (75,2%) nhỏ 34 mm chiếm (24,8%) 3.2.4 Nguyên nhân dậy sớm trung ương 3.2.4.1 Nguyên nhân dậy sớm theo giới Bảng 3.9 Nguyên nhân DTSTƯ trẻ trai Nguyên nhân Trẻ trai (n = 24) Vô (37,5%) Hamartoma (33,3%) U não U tuyến yên (8,3%) U tuyến tùng (4,2%) TSTTBS (16,7%) Tổng (n) 24 (100%) Nhận xét: Có 62,5% trẻ trai DTSTƯ tìm thấy nguyên nhân 45,8% u não, 16,7% tăng sản thượng thận bẩm sinh Trong nhóm u não, hamartoma nguyên nhân quan trọng chiếm 33,3%, u tuyến yên (8,3%) u tuyến tùng (4,2%) Bảng 3.10 Nguyên nhân DTSTƯ trẻ gái Nguyên nhân Trẻ gái (n) 12 Vô Tổn thương não TSTTBS Tổng (n) 429 (95,1%) Hamartoma U tuyến yên U tuyến tùng U bào Nang dịch tiểu não Thiểu sản não Não úng thuỷ Nang dịch màng nhện (0,2%) 451 (1,1%) (1,1%) (0,4%) (0,2%) (0,4%) (0,6%) (0,4%) (0,4%) Nhận xét: Trẻ gái: 95,1 % vơ lại 4,7% nguyên nhân tổn thương não, 0,2% tăng sản thượng thận bẩm sinh 3.2.4.2 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm theo nguyên nhân Bảng 3.11 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm theo nguyên nhân trẻ trai Đặc điểm Tuổi dậy (tuổi) Tăng chiều cao (+SD) Trứng cá Lơng mu Dài dương vật (cm) Thể tích tinh hoàn (ml) Tuổi xương tuổi thực (tuổi) Testosteron (nmol/L) Nhóm khơng có ngun nhân (n=9) 7,37± 0,73 4,04±0,54 33,3 % 44,4% (P2-P3) 6,27±0,57 9,88±1,64 2,63±0,54 8,01±1,97 Nhóm có nguyên nhân (n=15) 4,69 ± 0,64 3,78±0,53 53,3 % 46,7 % (P2-P3) 7,00 ± 0,42 9,33 ± 1,43 3,39 ± 0,49 12,9 ± 2,54 p p005 Nhận xét: Tuổi dậy sớm nhóm trẻ trai có ngun xuất sớm nhóm khơng có ngun nhân, 4,69 ± 0,64 tuổi so với 7,37± 0,73 tuổi, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Tuổi xương, giá trị xét nghiệm testosteron tăng cao nhóm trẻ có nguyên nhân triệu chứng khác lông mu, trứng cá, chiều dài dương vật thể tích tinh hồn, nhiên dấu hiệu khơng có khác biệt nhóm (p > 0,05) 13 Bảng 3.12 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm theo nguyên nhân trẻ gái Đặc điểm Tuổi dậy (tuổi) Tăng chiều cao (SD) Lơng mu Vú to Kinh nguyệt Tuổi xương tăng (tuổi) Chiều cao tử cung (mm) Chiều rộng (mm) LH FSH Estradiol Khơng có ngun nhân (n= 429) 7,91 ± 0,06 3,32 ± 0,56 P1=76,9% P3=20,3% P2= 2,6% P4= 0,2% P5= 0% B1= 0% B2= 33,8% B3= 51,7% B4= 14,3% B5= 0,2% 10,5% 2,29± 0,91 38,84±9,51 14,04±5,8 2,06±2,00 4,53±3,40 99,61±69,13 Có nguyên nhân (n=22) 5,39 ±2,03 3,15±1,06 P1=86,4% P2=13,6% P3= 0% P4= 0% P5= 0% B1= 0% B2= 36,4% B3= 54,5% B4= 0% B5= 9,1% 18,2% 2,47 ± 0,99 38,86 ± 9,60 16,10 ± 4,65 3,93 ± 3,53 6,98 ± 4,56 121,78 ± 66,54 p p < 0,05 p > 0,05 Nhận xét: phát triển vú, lông mu, tốc độ phát triển chiều cao, mức độ tăng tuổi xương giá trị xét nghiệm hai nhóm trẻ gái mức dậy Tuy nhiên không thấy khác triệu chứng lâm sàng số xét nghiệm nhóm trẻ gái dậy sớm có ngun nhân nhóm vô (p > 0,05) Tuy nhiên lứa tuổi xuất triệu chứng nhóm vơ muộn nhóm có nguyên nhân 7,91 ± 0,06 tuổi so với 5,39 ± 2,03 tuổi (p < 0,05) 3.3 Kết điều trị trẻ gái dậy sớm trung ương vơ Có 57 trẻ gái kết thúc điều trị, thời gian điều trị từ đến 5,8 năm, trung bình 2,5 ± 1,1 năm Tuổi bắt đầu điều trị trung bình 8,01 ± 1,07 tuổi tuổi xương 10,3 ± 1,1 tuổi Tuổi kết thúc điều trị 10,6 ± 0,5 tuổi Tuổi xương kết thúc điều trị là: 11,82 ± 0,84 tuổi Liều thuốc triptorelin trung bình 3,74 ± 0,01 mg Triệu Bảng 3.13 Tác dụng ức chế phát triển đặc tính sinh dục thứ phát Bắt đầu Sau năm năm năm năm năm p 14 điều trị tháng chứng n=57 n=57 n=57 n=57 n =54 n=27 n=11 B1= B1= B1= B1= B1= B1= B1= Mức độ B2=17 B2= 22 B2= 22 B2= 24 B2= 25 B2= 17 B2= > 0,05 B3=23 B3=24 B3=24 B3= 20 B3= 21 B3= B3= vú to B4=17 B4=10 B4=10 B4= B4= B4= B4= P1=44 P1=44 P1=44 P1=44 P1=42 P1=22 P1=11 Lông mu P2=12 P2=12 P2=12 P2=12 P2=10 P2=4 P2=0 > 0,05 P3=1 P3=1 P3=1 P3=1 P3=2 P3=1 P3=0 Kinh nguyệt 0 0 0 Nhận xét: Tác dụng ức chế đặc tính sinh dục phụ thứ phát thể rõ ngừng phát triển tuyến vú không làm phát triển lông mu Kinh nguyệt ngừng sau mũi tiêm trẻ gái (p < 0,05) Bảng 3.14 Sự thay đổi số khối thể Chỉ số Thấp cân Bình thường Thừa cân Béo phì Trước điều trị n=57 (5,2%) Sau tháng n=57 (5,2%) 37 (65%) 37 (65%) 13 (22,8%) (7%) 13 (22,8%) (7%) năm n=54 năm n=27 năm n= 24 (3,7%) 38 (70,4%) 12 (22,2%) (3,7%) 20 (74,1%) (18,5) (4,2%) (3,7%) (3,7%) 18 (75%) năm n= 11 năm n=4 p (9,1%) (25%) (75%) (81,8%) (16,6%) (9,1%) (4,2%) 0 Nhận xét: Khơng có khác biệt số khối thể trước sau điều trị Biểu đồ 3.4 Giảm phóng thích gonadotropin q trình điều trị >0,05 15 Biểu đồ 3.5 Sự thay đổi nồng độ estradiol trình điều trị Nhận xét: Biểu đồ cho thấy nồng độ LH FSH cách có ý nghĩa từ mức dậy 1,88 ± 1,50 IU/L 4,67 ± 2,87 IU/L xuống mức dậy sau tháng điều trị với LH < 0,3 IU/L tiếp tục trì định suốt thời gian điều trị Trước Sau th điều trị n= 57 n=57 năm n=57 năm n=54 năm n=27 năm n=11 năm n=4 p Chiều 39,9± 8, 34,6± 7, 34,0± 8, 33,2± 5, 34,1± 3, 34,4± 4, 33,1± 0, cao < 0,05 6 (mm) Chiều 14,1± 4, 11,5± 3, 10,0± 3, 11,0± 3, 10,5± 2, 11,4± 3, 10,7± 3, rộng < 0,05 9 (mm) Nhận xét: Giảm kích thước chiều cao chiều rộng tử cung sau tháng điều trị, khác biệt có ý nghĩa thống kê so sánh thời điểm trước điều trị sau điều trị với p < 0,05 16 3.3.5 Hiệu điều trị tới tốc độ phát triển chiều cao chiều cao dự đoán n = 51 n=6 n = 50 n = 25 n = 10 n=3 n=1 n = 51 n=4 n=2 n=1 n=6 Biểu đồ 3.6 Hiệu tốc độ phát triển chiều cao Nhận xét: Tốc độ tăng trưởng chiều cao q trình điều trị nhóm trẻ có kinh nguyệt chậm nhiều so với nhóm trẻ gái chưa có kinh nguyệt Sự khác biệt trước sau điều trị có ý nghĩa với p < 0,05 Bảng 3.15 Kết tăng chiều cao Chiều cao dự đoán (cm) Chiều cao di truyền (cm) Chiều cao cuối (cm) Chiều cao tăng trước sau điều trị (cm) p 153,06± 6,99 155,61± 3,34 158,60± 6,45 4,91 ± 2,86 < 0,05 Biểu đồ 3.7 Tăng chiều cao trưởng thành dự đoán theo nhóm tuổi Nhận xét: Chiều cao tăng nhiều nhóm tuổi trung bình 10,40 ± 3,70 cm, tăng nhóm tuổi tuổi 3,79 ± 3,26 cm tăng 6,13 ± 3,85 cm nhóm trẻ từ - tuổi Chương 4: BÀN LUẬN 17 4.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 4.1.1 Tuổi giới Kết nghiên cứu (bảng 3.1) cho thấy tuổi khởi phát DTSTƯ gặp lứa tuổi từ đến 9,5 tuổi Ở trẻ trai nhỏ tuổi, lớn tuổi, trung bình 5,69 ± 0,55 tuổi tuổi chẩn đoán 6,22 ± 0,52 tuổi Ở trẻ gái tuổi khởi phát dậy sớm nhỏ tuổi, lớn 9,5 tuổi, tuổi khởi phát dậy trung bình 6,94 ± 1,26 tuổi tuổi chẩn đoán 7,8 ± 1,37 tuổi Kết phù hợp với nghiên cứu khác: Pháp, nghiên cứu 493 trẻ gái DTSTƯ thời gian từ 1981 đến 2012, Giabicani thấy có 59,8% trẻ chẩn đốn độ tuổi từ đến tuổi Theo Soriano - Gulien cộng sự: tuổi chẩn đoán trẻ gái 6,9 tuổi, trẻ trai 6,7 tuổi Trong hội nghị thống sử dụng chất GnRH đồng vận, tác giả cho điều trị từ lứa tuổi < tuổi cải thiện chiều cao trưởng thành - 10 cm, điều trị từ đến tuổi cải thiện chiều cao trưởng thành cải thiện từ 4,5 đến 7,2 cm Do đặc mục tiêu điều trị cải thiện chiều cao tối ưu trưởng thành, cần phải chẩn đoán sớm điều trị sớm Biểu đồ 3.1 cho thấy nhóm trẻ trai chẩn đốn trước tuổi chiếm 11 (45,8%), - tuổi chiếm (20,8%) đến 9,5 tuổi (33,3%) Ở trẻ gái có 40 (8,9%) chẩn đốn trước tuổi, nhóm - tuổi - 9,5 tuổi tuổi 162 (35,9%) 249 (55,2%) Kết tương tự nghiên cứu Lazar năm 2007 Isarel Tuổi trẻ trai chẩn đoán trước tuổi nghiên cứu chúng tơi cao độ tuổi chẩn đốn nhóm trẻ gái, DTS trẻ trai thường liên quan đến nguyên nhân tổn thương thực thể não nên biểu lâm sàng thường sớm dễ nhận thấy hơn, trẻ gái đa số vơ số DTS có liên quan đến bất thường hệ thần kinh trung ương Hiện nhà khoa học cố gắng nghiên cứu tìm lý trẻ gái hay bị DTSTƯ so với trẻ trai 4.1.2 Thời gian lý đến khám bệnh Trong nghiên cứu chúng tơi (bảng 3.3), thời gian trung bình từ lúc xuất triệu chứng đến khám trẻ trai thường sớm trẻ gái (8,9 ± 1,5 tháng so với 9,6 ± 1,3 tháng) Kết chúng tơi có khác biệt nhỏ so với nghiên cứu Chemailtilly biểu triệu chứng DTS trẻ gái thường kín đáo cha mẹ nhận biết trẻ trai nên thời gian từ xuất triệu chứng tới đến khám dài trẻ trai, bên cạnh cỡ mẫu nghiên cứu khác làm cho kết nghiên cứu khác Biểu đồ 3.2; 3.3 cho thấy: trẻ trai, dương vật to lý đến khám sớm nhiều (50%), biểu trứng cá (33,4%), lông mu giọng trầm (8,3%) Ở trẻ gái, vú to triệu chứng khiến 86,2% số trẻ khám bệnh, sau dấu hiệu có kinh nguyệt (10,9%), dịch nhầy âm đạo (1,5%) trứng cá 0,5% Triệu 18 chứng khám sớm trẻ gái xuất kinh nguyệt với tỉ lệ 100% khám trước tháng, vú to lý để trẻ đến khám nhiều (86,2%) Điều dễ lý giải kinh nguyệt xuất trẻ em xem biểu bất thường Còn vú to trẻ gái dấu hiệu bố mẹ dễ nhận thấy để đưa trẻ khám 4.2 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng 4.2.1 Ở trẻ trai 4.2.1.1 Đặc điểm lâm sàng Tất trẻ trai nghiên cứu có chiều dài dương vật thể tích tinh hồn phát triển mức dậy Thể tích tinh hoàn dấu hiệu quan trọng để phân biệt DTSTƯ DTS ngoại biên trẻ trai Kết nghiên cứu (bảng 3.5), thể tích tinh hồn trung bình 7,16 ± 0,35 ml (từ đến 20 ml), chiều dài dương vật trung bình 6,72 ± 0,34 cm (từ đến 10 cm) chu vi dương vật 7,15 ± 0,35 cm Trong số 24 trẻ trai, có 13 trẻ lông mu giai đoạn P1 chiếm 54,2%, 11 trẻ có lơng mu từ P2 đến P3 chiếm 45,9% Khơng có trẻ lơng mu mức P4 P5, 11 trẻ (45,8%) có xuất trứng cá có (25%) số trẻ có thay đổi giọng nói trầm giai đoạn dậy Sự thay đổi trình dậy trẻ trai tăng kích thước tinh hồn, kích thước tinh hoàn > ml xuất 98% số trẻ trai Nghiên cứu chúng tơi có 45,9% trẻ DTSTƯ có phát triển lơng mu từ giai đoạn P2 đến P3, khơng có trẻ phát triển mức P4, P5 Có 11 trẻ trai (45,8%) xuất trứng cá có (25%) trẻ có thay đổi giọng nói trầm giai đoạn dậy Cùng với phát triển chung cơ thể, tốc độ tăng trưởng nhanh mạnh chiều cao thời kỳ dậy dấu hiệu quan trọng: tuổi bắt đầu tăng trưởng trung bình trẻ gái tuổi, trẻ trai 11 tuổi, đạt đỉnh tăng trưởng 11,5 - 12 tuổi Chính mà hầu hết tác giả lấy tiêu chuẩn tăng chiều cao +2SD tiêu chuẩn để chẩn đốn DTSTƯ Trong nghiên cứu chúng tơi, tốc độ phát triển chiều cao trung bình trẻ trai thời điểm chẩn đoán tăng cao tương tự nghiên cứu khác +3,88 ± 0,38 SD 4.2.1.2 Kết xét nghiệm Bảng 3.7 có tuổi xương lớn tuổi thực trẻ trai trung bình 3,10 ± 1,82 tuổi Nồng độ testosteron thời điểm chẩn đốn tăng cao mức tuổi dậy là:11,07 ± ,79 nmol/L Tất bệnh nhân không thấy hình ảnh bất thường siêu âm tinh hồn Tuổi xương mốc quan trọng để đánh giá trưởng thành chung thể, đồng thời yếu tố đánh giá phát triển dậy Trong nghiên cứu chúng tơi, tuổi xương tuổi thực trung bình 3,10 ± 1,82 tuổi, cao so với tác giả khác Soriano-Guilien cộng (tuổi xương lớn tuổi thực 2,1 tuổi) Lý giải điều bệnh nhân nghiên cứu chẩn đoán muộn so với tác giả khác nên tuổi xương cao nhiều so với tuổi thực 4.2.2 Ở trẻ gái 4.2.2.1 Đặc điểm lâm sàng 19 Trong nghiên cứu chúng tơi có 451 trẻ gái, tuyến vú phát triển tất nhóm trẻ DTSTƯ (100%) Đánh giá phát triển vú theo mức độ Tanner cho thấy trẻ gái có tuyến vú mức độ B2, B3, B4, B5 chiếm 33,9%; 51,9%, 13,5%; 0,7% (bảng 3.8) Trong giai đoạn dậy thì, ảnh hưởng estrogen, hormon tăng trưởng (GH) hệ số tăng trưởng giống insulin-1 (IGF1) kích thích phát triển tế bào vú trẻ gái khỏe mạnh trưởng thành Vì dấu hiệu phát triển dậy trẻ gái vú to Về phát triển lơng mu, có 349 trẻ gái khơng có lơng mu chiếm 77,4% Số bệnh nhân có lơng mu 102 chiếm 22,6 % Tỷ lệ trẻ gái có mức độ lông mu P2, P3, P4 20%; 2,4%; 0,2 % Khơng có trẻ có mức độ phát triển lông mu giai đoạn P5 Cũng phát triển vú, mặt lý thuyết lông mu xuất sau vú phát triển khoảng tháng đến năm Tuy nhiên phát triển lơng mu khác tuỳ thuộc vào cá thể, tính di truyền tình trạng bệnh tật Hiện tượng kinh nguyệt trẻ gái DTSTƯ thường xuất sau phát triển tuyến vú khoảng đến năm, mốc quan trọng để đánh dấu hoàn thiện ban đầu chức sinh sản Trong nghiên cứu tượng kinh nguyệt có 49/451 trẻ gái, chiếm 10,9% 402/451 trẻ gái chưa có kinh nguyệt, chiếm 89,1% Cisternino cộng báo cáo có 12/304 (4%) trẻ gái DTSTƯ xuất kinh nguyệt nghiên cứu đa trung tâm tỉ lệ tác giả thấp tuổi chẩn đoán thấp hơn, đặc điểm dân tộc khác so với nghiên cứu 4.2.2.2 Kết xét nghiệm Bên cạnh triệu chứng lâm sàng, định lượng nồng độ LH, FSH, estradiol ban đầu quan trọng, LH có giá trị đánh giá dậy sớm Nếu giá trị LH > 0,3 IU/L mà triệu chứng khác DTSTƯ rõ ràng khẳng định chẩn đoán Ngược lại LH ≤ 0,3 IU/L cần định làm nghiệm pháp kích thích GnRH Chúng tơi có 118 bệnh nhân định xét nghiệm nghiệm pháp kích thích GnRH (bảng 3.10) Nhóm nghiệm pháp kích thích GnRH có giá trị FSH 2,67 ± 2,88 IU/L; LH thấp mức dậy 0,14 ± 0,08 IU/L Estradiol trung bình 58,71 ± 55,80 pmol/L Có 333 bệnh nhân không thực test GnRH mà cần xét nghiệm LH, FSH giá trị nồng LH nhóm tăng cao mức dậy > 0,3 IU/L giá trị trung bình FSH, LH, estradiol 5,32 ± 3,60 IU/L, 2,80 ± 2,11 IU/L 115,03 ± 102,22 pmol/L Như nhóm có nồng độ LH tăng chưa rõ ràng cần phải làm nghiệm pháp kích thích GnRH Đối với nồng độ estradiol người ta chứng minh nồng độ estradiol huyết để góp phần tham khảo khơng sử dụng để chẩn đốn DTSTƯ độ nhạy độ đặc hiệu thấp, bên cạnh có chồng chéo lớn khoảng giá trị trẻ bình thường trẻ tuổi dậy Trong nghiên cứu chúng tôi, kết tuổi xương (bảng 3.12) trẻ gái thời điểm chẩn đốn trung bình đạt 10,1 ± 1,6 tuổi, tuổi xương lớn tuổi thực 20 2,30 ± 0,91 tuổi Siêu âm chiều cao tử cung có kích thước trung bình 38,42 ± 9,51 mm chiều rộng 14,13 ± 6,46 mm Tuổi xương yếu tố chẩn đoán yếu tố theo dõi trình điều trị DTSTƯ Trong DTSTƯ tiến triển, tuổi xương thường cao tuổi thực tuổi, nhiên điều phụ thuộc vào thời gian từ khởi phát đến chẩn đoán, thời gian kéo dài làm cho tuổi xương tuổi thực khác biệt cách rõ rệt 4.3 Nguyên nhân dậy sớm trung ương 4.3.1 Ở trẻ trai Trong nghiên cứu chúng tơi (bảng 3.), có 37,5% trẻ trai mắc DTSTƯ khơng tìm thấy ngun nhân, 62,5% có ngun nhân 45,8% u não Trong nhóm u não, hamartoma nguyên nhân hay gặp (8 ca hamartoma vùng đồi (33,3%), u tuyến yên (8,3%), u tuyến tùng (4,2%); 16,7% TSTTBS Tổn thương não trẻ trai DTSTƯ cao so với trẻ gái ghi nhận y văn De Sanctis cộng tổng kết số liệu nghiên cứu đa trung tâm Ý nhận thấy 27/45 trẻ trai DTSTƯ (60%) khơng tìm ngun, 18/45 (40%) trẻ trai DTSTƯ có nguyên nhân tổn thương thần kinh trung ương Theo Carel cộng sự, số nguyên nhân DTS ngoại biên hay DTS không phụ thuộc gonadotropin khối u tuyến thượng thận, tuyến sinh dục gây tiết gonadotropin, gây phơi nhiễm thể với nồng độ cao steroid sinh dục DTS ngoại biên kích thích tiết gonadotropin theo nhịp gây DTSTƯ Trong nghiên cứu chúng tơi có trẻ trai DTSTƯ TSTTBS 4.3.2 Ở trẻ gái Nguyên nhân gây DTSTƯ (bảng 3.15) trẻ gái nghiên cứu chúng tơi: 95,1% khơng tìm thấy ngun nhân; 4,7% tổn thương não 0,2% TSTTBS Điều minh chứng rằng, không phát nguyên nhân gây bệnh phần lớn trẻ gái DTSTƯ Chemaility cộng nghiên cứu 186/230 trẻ nữ DTSTƯ, khơng tìm ngun chiếm 80,9% Carel cộng (2009) báo cáo tổn thương nội sọ ghi nhận 8% trẻ gái DTSTƯ mà khơng có dấu hiệu thần kinh khu trú Các tác giả khuyến cáo trẻ gái DTSTƯ < tuổi kèm dấu hiệu thần kinh khu trú mức độ dậy tiến triển nhanh cần chụp cộng hưởng từ sọ não Còn lứa tuổi - tuổi, định tranh cãi Một số tác giả đề nghị nên chụp sọ não cho trẻ gái DTSTƯ 4.3.3 Đặc điểm lâm sàng theo nguyên nhân giới Kết nghiên cứu cho thấy trẻ trai có ngun nhân gây dậy sớm gặp nhóm tuổi nhóm tuổi chiếm 45,8%, - tuổi 20,8% tuổi 8,3% Ngược lại trẻ gái tuổi chưa phát thấy có ngun nhân nào, lại 2,9% 2% trẻ gái dậy sớm có ngun nhân nhóm tuổi - tuổi, nguyên nhân DTSTƯ nhóm trẻ tuổi tìm thấy chiếm tỉ lệ cao hai giới (bảng 3.17) So sánh đặc điểm lâm sàng 21 xét nghiệm trẻ trai nhóm có ngun nhân khơng có ngun nhân (bảng 3.18) chúng tơi nhận thấy tuổi dậy sớm nhóm trẻ trai có nguyên nhân xuất sớm nhóm khơng có ngun nhân, 4,69 ± 0,64 tuổi so với 7,37 ± 0,73 tuổi, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Tuổi xương, nồng độ testosteron tăng cao nhóm trẻ có nguyên nhân triệu chứng khác lông mu, trứng cá, chiều dài dương vật thể tích tinh hồn, nhiên dấu hiệu khơng có khác biệt nhóm (p > 0,05) Còn trẻ gái (bảng 3.19) phát triển vú, lông mu, tốc độ phát triển chiều cao, mức độ tăng tuổi xương, giá trị xét nghiệm hai nhóm trẻ gái mức dậy Tuy nhiên khơng thấy khác triệu chứng lâm sàng số xét nghiệm nhóm trẻ gái dậy sớm có ngun nhân nhóm vơ (p > 0,05) Đặc biệt tuổi xuất triệu chứng nhóm vơ muộn nhóm có ngun nhân 7,91 ± 0,06 tuổi so với 5,39 ± 2,03 tuổi (p < 0,05) 4.4 Kết điều trị Có 57 trẻ DTSTƯ vô điều trị thời gian từ đến 5,8 năm, trung bình 2,5 ± 1,1 năm Tuổi bắt đầu điều trị trung bình 8,01 ± 1,07 tuổi tuổi xương 10,3 ± 1,1 tuổi Tuổi ngừng trị 10,6 ± 0,5 tuổi tuổi xương ngừng điều trị 11,82 ± 0,84 tuổi Tuổi khởi phát dậy sớm tuổi điều trị yếu tố ảnh hưởng đến hiệu chiều cao sau Kết tương tự tác giả Hàn Quốc, tuổi xương tuổi dừng điều trị thấp nghiên cứu Pasquino, điều lý giải nghiên cứu thực với cỡ mẫu khác nhau, đặc điểm dân tộc thiết kết nghiên cứu khác nên có khác biệt phân tích Khi sử dụng triptorelin điều trị dậy sớm trung ương đạt hiệu ức chế trục tuyến sinh dục - tuyến yên biểu lâm sàng đặc tính sinh dục thứ phát không phát triển thêm Kết nghiên cứu cho thấy: 100% số trẻ trước điều trị phát triển tuyến vú từ giai đoạn trở lên, mức độ tăng phát triển vú không thay sau điều trị năm chứng tỏ thuốc ức chế phát triển tuyến vú, kết tương tự dấu hiệu lông mu Sự máu âm đạo chấm dứt tuần đầu sau mũi tiêm trẻ gái Như thuốc có hiệu triệu chứng lâm sàng, ức chế ngừng phát triển tuyến vú, lông mu Kết giống nghiên cứu điều trị dậy sớm trung ương khác Biểu đồ chứng tỏ nồng độ LH, FSH estradiol sau điều trị giảm cách có ý nghĩa từ mức dậy 1,88 ± 1,50 IU/L, 4,67 ± 2,87 IU/L 116,7 ± 76,12 pmol/L thời điểm trước điều trị xuống mức dậy sau tháng điều trị với LH < 0,3 IU/L, estradiol < 60 pmol/L tiếp tục trì định suốt thời gian điều trị (p < 0,05) Trong nghiên cứu này, chưa sử dụng test kích thích GnRH để đánh giá theo dõi trình điều trị 22 mà xét nghiệm LH, FSH, E2 Lewis Eugster nghiên cứu trẻ điều trị DTSTƯ, ghi nhận 59% giá trị LH < 0,3 IU/L có tác dụng ức chế tiến hành xét nghiệm thời điểm làm test kích thích GnRH giá trị xét nghiệm cho thấy ức chế trục vùng đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục Chúng đánh giá kích thước tử cung chiều cao chiều rộng tử cung sau tháng điều trị sau năm lần cho kết tương tự kích thước tử cung giảm đáng kể trước sau tháng điều trị, khác biệt có ý nghĩa với p< 0,05 Những năm chiều dài tử cung gần không thay đổi ổn định ngừng điều trị Biểu đồ cho thấy chiều cao thời điểm chẩn đốn tăng cao trung bình 13,1 ± 5,4 cm/năm, sau 1năm điều trị 6,1 ± 4,0 cm/năm năm thứ 2, 3, 3,6 ± 2,1cm/năm, 3,7 ± 1,9 cm/năm, 3,6 ± 1,1 cm/năm 3,5 ± 1,1 cm/năm Như vậy, điều trị thuốc triptorelin, thuốc làm tốc độ tăng trưởng chiều cao chậm lại cách có ý nghĩa (p < 0,05) Kết (bảng 2) cho thấy số khối thể trước điều trị có 7% béo phì, 22,8% thừa cân, 5,2% thiếu cân 65% giới hạn bình thường, khơng có khác biệt trước sau điều trị, chưa có chứng có ảnh hưởng đến số khối thể sau điều trị triptorelin Nghiên cứu tỉ lệ tuổi xương thời điểm trước điều trị năm giảm dần tiến gần tới 1, 1,29; 1,22; 1,12; 1,06; 1,08 Chiều cao dự đoán ban đầu (bảng 3) 153,06 ± 6,99 cm, chiều cao di truyền 155,61 ± 3,34 cm chiều cao trưởng thành dự đoán 158,60 ± 6,45 cm Như sau điều trị chiều cao dự đoán tăng 4,91 ± 2,86 cm Chiều cao tăng nhiều nhóm tuổi trung bình 10,40 ± 3,70 cm, nhóm trẻ từ - tuổi chiều cao tăng trung bình 6,13 ± 3,85 cm nhóm tuổi có chiều cao tăng 3,79 ± 3,26 cm Có 01 trẻ khơng tăng chiều cao trước sau điều trị tuổi bắt đầu điều trị tương đối lớn 9,5 tuổi đến khám có kinh nguyệt Kết phù hợp với kết luận hội nghị đồng thuận sử dụng thuốc đồng vận GnRH điều trị cho trẻ DTS điều trị từ lứa tuổi < tuổi cải thiện chiều cao trưởng thành dự đốn đến 10 cm, điều trị từ đến tuổi cải thiện chiều cao trưởng thành dự đoán 4,5 đến 7,2 cm KẾT LUẬN Qua nghiên cứu nguyên kết điều trị dậy sớm trung ương 475 trẻ (24 trai, 451 gái) khoa Nội tiết - Chuyển hoá- Di truyền, Bệnh viện Nhi Trung 23 ương rút kết luận sau: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nguyên nhân DTSTƯ * Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng: - Ở trẻ trai: 100% số trẻ có chiều dài dương vật thể tích tinh hồn phát triển mức độ dậy Tuổi xương lớn tuổi thực trung bình 3,10 ± 1,82 tuổi Nồng độ testosteron thời điểm chẩn đốn mức dậy là:11,07 ± 1,79 nmol/L - Ở trẻ gái: 100% số trẻ gái có tuyến vú phát triển từ giai đoạn Tanner trở lên Lơng mu phát triển có 22,6 % số trẻ Hiện tượng kinh nguyệt chiếm 10,9% Tuổi xương thời điểm chẩn đoán lớn tuổi thực 2,30 ± 0,91 tuổi Siêu âm chiều cao tử cung 34 mm chiếm 75,2% * Nguyên nhân - Ở trẻ trai: 62,5% tìm nguyên gây DTSTƯ, 45,8% u não Trong nhóm u não, hamartoma vùng đồi nguyên nhân chủ yếu (33,3%), lại 16,7% tăng sản thượng thận bẩm sinh - Ở trẻ gái: có 4,9 % trẻ gái tìm ngun nhân 4,7% tổn thương não, 0,2% tăng sản thượng thận bẩm sinh DTSTƯ vô chiếm 95,1% Hiệu điều trị DTSTƯ vô trẻ gái triptorelin - Làm ngừng phát triển tuyến vú phát triển lông mu Kinh nguyệt chấm dứt tuần đầu sau mũi tiêm - Nồng độ LH, FSH estradiol giảm cách có ý nghĩa từ mức dậy thời điểm trước điều trị xuống mức dậy sau tháng điều trị trì định suốt thời gian điều trị - Kích thước tử cung giảm đáng kể trước sau tháng điều trị -Tăng chiều cao trưởng thành dự đoán: chiều cao dự đoán ban đầu 153,06 ± 6,99 cm, chiều cao di truyền 155,61 ± 3,34 cm chiều cao dự đoán lúc trưởng thành 158,60 ± 6,45 cm Mức độ tăng chiều cao trước sau điều trị trung bình 4,91 ± 2,86 cm Chiều cao tăng nhiều nhóm tuổi trung bình 10,40 ± 3,70 cm, nhóm trẻ từ - tuổi chiều cao tăng trung bình 6,13 ± 3,85 cm đặc biệt nhóm tuổi có kinh nguyệt hạn chế tăng chiều cao sau điều trị 24 KHUYẾN NGHỊ Nên chụp MRI sọ não cách hệ thống trẻ chẩn đoán DTSTƯ để tránh bỏ sót nguyên nhân tổn thương não Nên điều trị DTSTƯ trước tuổi để đạt hiệu tăng chiều cao cách tối ưu nhất, cần cá thể hóa điều trị bệnh nhân từ - tuổi, sau tuổi cần thận trọng cân nhắc điều trị khơng đạt chiều cao mong muốn mà đạt mục tiêu ức chế đặc tính sinh dục phụ HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO Nghiên cứu kết điều trị DTSTƯ nhóm trẻ trai Nghiên cứu di truyền học phân tử để phát đột biến gen liên quan đến DTSTƯ có tính gia đình vai trò leptin DTS Theo dõi, đánh giá kết lâu dài, đặc biệt theo dõi chiều cao thực người trưởng thành sinh sản sau kết thúc liệu trình điều trị ... GnRH kết thúc liệu trình Mục tiêu đề tài i, Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nguyên gây dậy sớm trung ương ii, Đánh giá kết điều trị dậy sớm trung ương vô trẻ gái triptorelin Bệnh viện Nhi Trung. .. cá 3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nguyên nhân 3.2.1 Đặc điểm lâm sàng trẻ trai Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng trẻ trai dậy sớm trung ương Dấu hiệu Trứng cá Giọng trầm Lông mu Chiều dài dương vật... truyền, Bệnh viện Nhi Trung 23 ương rút kết luận sau: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nguyên nhân DTSTƯ * Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng: - Ở trẻ trai: 100% số trẻ có chiều dài dương vật thể tích