Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh xơ cứng bì hệ thống bằng methotrexate

CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACR American College of Rheumatology Hội thấp khớp học Mỹ AICAR Aminoimidazole carboxamide ribonucleoside ANA Anti-nuclear antibodies Kháng thể kháng nhân BN Bệnh nhâ

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn!

- Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Da liễu trường Đại học Y Hà Nội

- Ban giám đốc Bệnh viện Da liễu Trung ương

Đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Trần Hậu Khang, Giám đốc Bệnh viện Da liễu Trung ương, Trưởng bộ môn

Da liễu trường đại học Y Hà Nội cũng là người thầy mẫu mực trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, công tác và làm luận văn

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô trong bộ môn Da liễu, các thầy cô

và các anh chị trong nhóm nghiên cứu các bệnh tự miễn, tập thể khoa khám bệnh, khoa D2, khoa D3 Bệnh viện Da liễu Trung ương đã nhiệt tình giúp đỡ, ủng hộ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn Cuối cùng xin gửi lời biết ơn tới bố mẹ, toàn thể gia đình và bạn bè, những người thân yêu đã khích lệ tinh thần, giúp đỡ tôi về mọi mặt để yên tâm học tập

Hà Nội ngày 6 tháng 11 năm 2014

Thân Trọng Tùy

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu này là của riêng tôi

Các số liệu và kết quả trong luận văn là trung thực và chưa được ai công

bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Hà Nội ngày 06 tháng 11 năm 2014

Tác giả

Thân Trọng Tùy

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Tổng quan về xơ cứng bì hệ thống 3

1.1.1 Vài nét về lịch sử và đặc điểm dịch tễ của bệnh xơ cứng bì hệ thống 3

1.1.2 Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của bệnh xơ cứng bì hệ thống 5

1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh xơ cứng bì hệ thống 10

1.2.1 Đặc điểm lâm sàng 10

1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 15

1.3 Chẩn đoán và phân loại bệnh XCB 18

1.3.1 Chẩn đoán xác định 18

1.3.2 Phân loại XCBHT 18

1.4 Tiến triển và tiên lượng 18

1.5 Điều trị 19

1.6 Methotrexate trong điều trị XCBHT 19

1.6.1 Vài nét về methotrexate 19

1.6.2 Các nghiên cứu điều trị xơ cứng bì hệ thống bằng methotrexate 23

1.7 Corticoid trong điều trị XCBHT 24

1.7.1 Vài nét về corticoid và methylprednisolon 24

1.7.2 Corticoid trong điều trị XCBHT 26

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Đối tượng nghiên cứu 27

2.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ cứng bì hệ thống theo ACR 1980 27

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn BN 27

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 27

2.2 Vật liệu nghiên cứu 28

2.3 Phương pháp nghiên cứu 28

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 28

2.3.3 Các bước tiến hành 29

2.4 Địa điểm nghiên cứu 36

2.5 Thời gian nghiên cứu 36

2.6 Xử lý số liệu 36

2.7 Cách khống chế sai số trong nghiên cứu 37

2.8 Đạo đức nghiên cứu 37

2.9 Hạn chế của đề tài 37

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 38

3.1 Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 38

3.1.1 Một số yếu tố liên quan bệnh XCBHT 38

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 39

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 43

3.2 Hiệu quả điều trị bệnh XCBHT bằng methotrexate 45

3.2.1 Đặc điểm về đối tượng nghiên cứu giữa hai nhóm 45

3.2.2 Hiệu quả điều trị 46

3.2.3 Tác dụng không mong muốn của methotrexate 52

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 54

4.1 Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 54

4.1.1 Một số yếu tố liên quan 54

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng 55

4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 60

4.2 Hiệu quả của methotrexate trong điều trị XCBHT 64

4.2.1 Một số đặc điểm về đối tượng nghiên cứu hai nhóm 64

4.2.2 Hiệu quả điều trị của methotrexate 64

4.2.3 Tác dụng không mong muốn của methotrexate 70

KẾT LUẬN 76

KIẾN NGHỊ 78 PHỤ LỤC

TÀI LIỆU THAM KHẢO

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACR American College of Rheumatology (Hội thấp khớp học Mỹ)

AICAR Aminoimidazole carboxamide ribonucleoside

ANA Anti-nuclear antibodies (Kháng thể kháng nhân)

BN Bệnh nhân

DLCO Khả năng khuyếch tán Cacbon Monoxide (Diffusing lung Capacity

For Cacbon Monoxide ds-DNA Double-stranded Deoxyribonucleic acid

ĐC Đối chứng

ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay

FVC Dung tích sống thở mạnh (Forced Vital Capacity)

FEV1 Thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên (Forced expiratory

volume in 1 second) FRC Dung tích cặn chức năng (Functional Re sidual Capa City)

HbsAg Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B)

HCV Hepatitis C virus (Virus viêm gan C)

Hep-2 Human larynx epithelioma cancer cell (Tế bào ung thư thanh quản người) HLA Human leukocytes antigen (Kháng nguyên bạch cầu người)

IFNα Interferon alpha

IL Interleukin

MHC Major histocompatibility complex (Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu)

mRSS Modified Rodnan skin score

NC Nghiên cứu

TNF α Tumor necrosis factor (Yếu tố hoại tử u)

XCBHT Xơ cứng bì hệ thống

TLC Dung tích toàn phổi (Total lung Capacity)

RV Thể tích khí cặn (Re Sidual Volume)

DANH MỤC BẢNG BIỂU

BẢNG

Bảng 3.1 Đặc điểm các thể lâm sàng 39

Bảng 3.2 Các thương tổn da và mạch máu thường gặp 41

Bảng 3.3 Các triệu chứng lâm sàng thường gặp 42

Bảng 3.4 Rối loạn sinh hóa, huyết học, nước tiểu 43

Bảng 3.5 Các rối loạn cấu trúc, chức năng phổi 44

Bảng 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân có rối loạn tự kháng thể anti Topo-I bằng Bảng 3.7 Đặc điểm chung của nhóm NC và ĐC khi bắt đầu điều trị 45

Bảng 3.8 Cải thiện độ dày da 46

Bảng 3.9 Cải thiện thương tổn da, mach máu khác 49

Bảng 3.10 Cải thiện thương tổn da, mạch máu khác 50

Bảng 3.11 Cải thiện triệu chứng khác 50

Bảng 3.12 Cải thiện triệu chứng khác 51

Bảng 3.13 FVC 51

Bảng 3.14 Cải thiện chỉ số máu lắng 51

Bảng 3.15 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ít nhất một tác dụng không mong muốn 52

Bảng 3.16 Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng 52

Bảng 3.17 Tác dụng không mong muốn trên cận lâm sàng 53

Bảng 3.18 Tình trạng nhiễm trùng 53

HÌNH Hình 1.1 Cơ chế sinh bệnh học và tiến triển của XCBHT 5

Hình 1.2 Các rối loạn chức năng tế bào nội mạch trong XCBHT 7

Hình 1.3 Sơ đồ biểu thị mối liên quan giữa tổn thương mạch máu với sinh bệnh học XCBHT 8

Hình 1.4 Sơ đồ biểu thị mối liên quan giữa các yếu tố trong cơ chế bệnh sinh XCBHT 8

Hình 1.5: Cơ chế tác dụng của methotrexate 21

BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ thể bệnh XCBHT theo giới 38

Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ phân bố bệnh nhân XCBHT theo nghề nghiệp 38

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ thể bệnh XCBHT đến khám và điều trị 39

Biểu đồ 3.4 Các thương tổn da thường gặp 40

Biểu đồ 3.5 Các thương tổn mạch máu thường gặp 40

Biểu đồ 3.6 Các triệu chứng lâm sàng thường gặp 41

Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ các hình thái lắng đọng trong miễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên tế bào HEp-2 45

Biểu đồ 3.8 Cải thiện điểm mRSS 46

Biểu đồ 3.9 Cải thiện độ mở miệng 47

Biểu đồ 3.10 Cải thiện độ mở ngón tay phải 47

Biểu đồ 3.11 Cải thiện độ mở ngón tay trái 48

Biểu đồ 3.12 Cải thiện độ nắm tay phải 48

Biểu đồ 3.13 Cải thiện độ nắm tay trái 49

ĐẶT VẤN ĐỀ

Xơ cứng bì hệ thống (XCBHT-systemic sclerosis) là một bệnh mô liên kết tự miễn, thường gặp thứ hai sau lupus ban đỏ hệ thống [1], căn nguyên chưa rõ, diễn biến mạn tính Bệnh chủ yếu ở nữ (75-80%), tần số mắc bệnh khoảng 1-2/100000 dân Bệnh có tổn thương toàn bộ tổ chức liên kết, đặc trưng bởi 3 đặc điểm: tổn thương các mạch máu nhỏ, sản xuất tự kháng thể và rối loạn chức năng nguyên bào sợi dẫn tới sự tăng sản xuất, lắng đọng các sợi

xơ ở tổ chức liên kết [2] Biểu hiện lâm sàng của bệnh rất đa dạng với tổn thương ở da và cơ quan nội tạng

Ở da biểu hiện da dày, cứng, giảm đàn hồi, teo da, rối loạn sắc tố Các tổn thương nội tạng đa dạng với nhiều cơ quan tim, phổi, thận, tiêu hóa, khớp Tiên lượng bệnh còn nặng, tỷ lệ tử vong cao đặc biệt khi có các thương tổn nội tạng tăng huyết áp ác tính, tràn dịch màng ngoài tim, suy tim xung huyết, suy hô hấp, xơ thận [3], [4]

Cho đến nay, việc điều trị bệnh vẫn khó khăn, điều trị chủ yếu vẫn là kiểm soát các triệu chứng và làm giảm quá trình xơ hóa Nhiều nhóm thuốc điều trị tác dụng theo các cơ chế khác nhau như: thuốc ức chế miễn dịch, thuốc giãn mạch, thuốc giảm quá trình xơ hóa, tuy nhiên hiệu quả của các nhóm này vẫn còn hạn chế

Trên thế giới việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị bệnh đã được ghi nhận.Theo Fitch và Rettig (2006), Weibel và Sampaio MC (2006) methotrexate cải thiện tốt tổn thương da trong bệnh xơ cứng bì khu trú ở trẻ

em và khá an toàn

Ngoài ra, theo Pope JE và Bellamy N (2001), Krishna Sumanth M và Sharma (2007) đánh giá hiệu quả điều trị của methotrexate trong bệnh xơ cứng hệ thống cũng ghi nhận sự cải thiện lâm sàng chủ quan về thương tổn ở

da, thương tổn nội tạng và tính an toàn của methotrexate

Ở Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả cũng như tính an toàn của methotrexate trong điều trị XCBHT Chính vì vậy chúng tôi thực

hiện để tài “Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh xơ cứng bì hệ thống bằng Methotrexate” với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh xơ cứng bì hệ thống tại Bệnh viện Da liễu Trung Ương

2 Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh xơ cứng bì hệ thống bằng Methotrexate

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Đến 1753, Carlo Curzio mô tả triệu chứng của bệnh đầy đủ hơn có liên quan đến triệu chứng dày da vùng quanh miệng và cổ ở một phụ nữ trẻ Sau

đó JLAliber (1818) tại Paris là người đầu tiên ghi nhận bệnh, với tên gọi

“Sclermia Circumscripia”(Coyle 1988) [5], [6]

Năm 1863 M Raynaud lần đầu tiên mô tả triệu chứng co mạch bất thường ở bệnh nhân xơ cứng bì, với triệu chứng cảm giác tê ở đầu ngón tay vào mùa đông và hiện tượng dày da ở vùng này cũng tăng dần theo thời gian

Trong một thời gian dài, những rối loạn của bệnh chủ yếu được mô tả là những tổn thương ở da, đây chính là nguyên nhân đã hạn chế sự hiểu biết đầy

đủ về các hình thái thương tổn của bệnh, đặc biệt là các thương tổn nội tạng [7] Sau khi Ehmaun cho rằng biểu hiện nuốt khó là do sự rối loạn ở thực quản cũng như tổn thương ở da, đã có một số tác giả nghiên cứu về các tổn

thương nội tạng của bệnh XCBHT

Năm 1941, Klemperer đưa ra khái niệm “bệnh collagen” để chỉ nhóm bệnh có những biến đổi chung bao gồm SLE, viêm bì cơ và xơ cứng bì

Năm 1948, với bước ngoặt là sự phát hiện kháng thể kháng nhân đã mở

ra kỷ nguyên mới về các nghiên cứu các bệnh chất tạo keo (collagenose) Hagraves

MM lần đầu tiên phát hiện ra tế bào đa nhân trung tính ăn nhân của tế bào khác trong máu, bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống được gọi là tế bào Hagraves phát hiện này đã có một tác động sâu sắc trong y học lâm sàng thời đó [8]

Trong thập kỷ 50, tính chất tự miễn của bệnh đã được chứng minh và các thể bệnh đã được phân loại Kháng thể kháng nhân đã được tìm thấy, trong đó

có các kháng thể đặc hiệu cho bệnh XCBHT (Anti Topoimerase I, anti centromere – ACE, anti RNA polymerase III) và các thể bệnh tổ chức liên kết kết hợp (Anti U1RNP, Anti Pm, Anti RNP2, Anti KU ) [9], [10]

Rất nhiều nghiên cứu gần đây đã khẳng định bệnh XCBHT không chỉ

có tổn thương da mà còn những tồn thương cơ quan nội tạng khác: khớp, tim, phổi, thận, hệ thống tiêu hoá Do vậy ngày nay bệnh được gọi là bệnh "Xơ cứng hệ thống" (Systemic sclerosis)

1.1.1.2 Đặc điểm dịch tễ

XCBHT là bệnh lý hệ thống hiếm gặp với tỉ lệ 20 trường hợp trên một triệu dân số Bệnh thường khởi phát ở độ tuổi 30-50, bệnh gặp ở nữ nhiều hơn gấp 3 lần nam giới [11], [2] Tỉ lệ tử vong của bệnh còn cao gấp khoảng 5-8 lần dân số chung và phụ thuộc nhiều vào mức độ tổn thương nội tạng Theo Gilliland và Gerald [7] bệnh ít gặp ở Châu Á, đặc biệt Trung Quốc, Ấn Độ, và

Mã Lai, hay gặp ở Châu Phi…theo một số nghiên cứu ở Việt Nam hàng năm

có tới 27 trường hợp mới mắc trong 1 triệu dân [12] Ngày nay, bệnh có xu hướng ngày càng tăng trong nhóm bệnh tạo keo, đứng thứ hai sau lupus ban đỏ

hệ thống Mặc dù một số trường hợp XCBHT có liên quan đến yếu tố gia đình, nhưng tính chất di truyền vẫn chưa được khẳng định Thường gặp mối liên quan của bệnh XCBHT với các HLA – B8, A2, BW46, DR2, DRW8, DRW6, DRW15, DR3, DQW1, C4 [13], [14] Người ta cũng thấy hiện tượng đột biến gen fibronectin ở nguyên bào sợi ở da bệnh nhân

Bệnh nhân XCBHT có bất thường về nhiễm sắc thể, các bất thường này đều biểu hiện ở chromatide Tuy nhiên, ý nghĩa của các bất thường về nhiễm sắc thể này còn chưa được biết [15]

1.1.2 Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của bệnh xơ cứng bì hệ thống

XCBHT là bệnh tự miễn hệ thống mạn tính, có biểu hiện lâm sàng đa dạng Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh còn chưa biết rõ nhưng nhiều tác giả đã đưa ra một số yếu tố có liên quan đến bệnh XCBHT:

- Rối loạn điều hòa miễn dịch

- Nghề nghiệp

- Hormon sinh dục

Hình 1.1 Cơ chế sinh bệnh học và tiến triển của XCBHT

(Nguồn: Thomas Bernard Fitzpatrick, Fitzpatrick, Chapter 157, 2012)

Tình trạng xơ cứng da và các cơ quan nội tạng là do sự tăng sinh quá mức sợi collagen và các thành phần của tổ chức liên kết bởi nguyên bào sợi, trong đó collagen typ IV đóng vai trò chủ yếu trong sự cứng và xơ hóa của da

Sự suy giảm chức năng màng trong tế bào xuất hiện ở các vùng thương tổn da

và mạch máu [15], [16] Sự tăng protocollagen prolin hydroxylase hoạt động

ở da bệnh nhân XCBHT Men này xúc tác sự chuyển prolin gắn peptid thành hydroxyprolin trong chất protocollagen, tiền chất của collagen Hoạt tính của men này trong tổ chức phôi thai và quá trình liền sẹo có liên quan chặt chẽ với quá trình tổng hợp collagen [16], [8] Kết quả thực nghiệm cho thấy trong XCBHT xuất hiện các rối loạn trong quá trình tổng hợp hoặc thoái hóa các thành phần của tổ chức liên kết

1.1.2.1.Yếu tố hormon

Ảnh hưởng của hormone giới tính đặc biệt là yếu tố nội tiết nữ có liên quan tới quá trình bệnh sinh của bệnh Bệnh hay gặp ở phụ nữ và thường khởi bệnh, phát triển bệnh sau khi sinh đẻ, thai nghén, xẩy thai liên tiếp, tiền mãn kinh, rối loạn kinh nguyệt [7], [17], [13] Một số ít nghiên cứu cho thấy vai trò của Prostaglandins trong sự tăng Prostaglandin E ở XCBHT [7]

1.1.2.2.Yếu tố môi trường

Yếu tố môi trường, nghề nghiệp, dị ứng có liên quan đến bệnh sinh của bệnh XCBHT Theo Erasmus, L 1975, Rodnan G 1967, tần số mắc bệnh XCBHT cao trong số các công nhân mỏ vàng, mỏ than và công nhân ở một số nghề tiếp xúc nhiều với bụi silic [18] Tỷ lệ công nhân thợ mỏ bị bệnh cao gấp

2 lần công nhân không phải thợ mỏ [7] Bệnh cũng hay gặp ở những công nhân tiếp xúc hàng ngày với các dung môi hữu cơ, axit, kiềm, sản xuất polivinylcloride Điều đáng quan tâm là bệnh XCBHT thường gặp ở những người bệnh mới được tiêm vaccin: đầu mùa, thương hàn hoặc sau khi chiếu tia rơnghen Vai trò trực tiếp của yếu tố nhiễm trùng như cúm, viêm họng, viên phổi còn đang được bàn cãi [4]

1.1.2.3 Tổn thương mạch máu

Hình 1.2.Các rối loạn chức năng tế bào nội mạch trong XCBHT

(Nguồn: Nguồn John Varga, Christopher P Denton, Fredrick M Wigley; Scleroderma from Pathogenesis to Comprehensive Management, Chapter 26: 2012)

Tổn thương mạch máu là đặc điểm quan trọng trong sinh bệnh học của XCBHT, tổn thương tế bào nội mô của các động mạch nhỏ và mao mạch xảy ra ở giai đoạn sớm của bệnh [19], [2] Nguyên nhân gây tổn thương nội mô hiện nay vẫn chưa rõ Tổn thương và rối loạn chức năng tế bào nội mạch có thể do yếu tố vật lý, hóa học hoặc vi khuẩn có tác động trực tiếp hoặc gián tiếp lên sự hoạt hóa tế bào trong hệ thống miễn dịch và sản xuất tự kháng thể [20], [21], [19] Thành mạch bị tổn thương mất cực tính dễ ngưng kết tiểu cầu và tăng quá trình đông máu dẫn tới tắc mạch Sự tổn thương mạch máu kích thích tăng sinh tế bào trong lòng động mạch nhỏ làm diện tích lòng mạch bị thu hẹp và dòng máu tới mô giảm dẫn tới thiếu oxy và thiếu máu tổ chức mạn tính [19], [21], [22] Mô thiếu máu phản ứng bằng cách giải phóng các yếu tố tăng sinh mạch máu (VEGF) và các chất trung gian phản ứng viêm

có tác dụng hoạt hóa nguyên bào sợi tăng sản xuất, lắng đọng sợi xơ, đồng thời tạo vòng xoắn bệnh lý tổn thương mạch – tăng sản xuất xơ [19]

Ngoài ra, trong huyết thanh của một số bệnh nhân XCBHT có một số yếu tố gây độc tế bào nội mô; Serin proteinase do tế bào T hoạt hoá tiết [15]

Hình 1.3.Sơ đồ biểu thị mối liên quan giữa tổn thương mạch máu với sinh

bệnh học XCBHT

(Nguồn: Nguồn John Varga, Christopher P Denton, Fredrick M Wigley; Scleroderma

from Pathogenesis to Comprehensive Management, Chapter 19: 2012) 1.1.2.4 Các rối loạn đáp ứng miễn dịch

Trong bệnh XCBHT có sự bất thường về miễn dịch thể dịch và miễn dịch tế bào

Hình 1.4 Sơ đồ biểu thị mối liên quan giữa các yếu tố trong cơ chế

bệnh sinh XCBHT

(Nguồn: Nguồn John Varga, Christopher P Denton, Fredrick M Wigley; Scleroderma

from Pathogenesis to Comprehensive Management, Chapter 14: 2012)

a Miễn dịch dịch thể

Kháng thể kháng nhân (ANA) được tìm thấy trong huyết thanh của bệnh nhân XCBHT Từ những năm 1980, với việc sử dụng tế bào ung thư thanh quản của người (Hep-2, Human larynx epithelioma cancer cell line type 2 – ATCC – CCL 23 clone) trong kĩ thuật nhuộm miễn dịch huỳnh quang gián tiếp thì tỉ lệ dương tính của kháng thể kháng nhân trong huyết thanh bệnh nhân XCBHT lên tới hơn 90%, với 2 hình thái lắng đọng huỳnh quang là chấm hoặc đốm sáng [7] Ngày nay, việc sử dụng kĩ thuật ELISA (Enzyme - Linked Immunosorbent Assay) để phát hiện kháng thể kháng nhân trong các bệnh lý mô liên kết tự miễn nói chung và bệnh XCBHT nói riêng đã được sử dụng rộng rãi, quy trình kĩ thuật đơn giản, dễ áp dụng và cho kết quả nhanh,

có độ nhạy cao và có thể xác định các dưới tuyp của ANA liên quan từng thể lâm sàng của XCBHT [23], [10], [9] Việc xác định các tự kháng thể rất hữu ích trong việc chẩn đoán chính xác bệnh, chỉ ra tiên lượng, hướng dẫn điều trị và theo dõi bệnh Theo nhiều nghiên cứu, 95% bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống có ANA dương tính [9], [23]

b Miễn dịch tế bào

Những năm vừa qua là thời kỳ có nhiều thành tựu quan trọng trong việc nghiên cứu đáp ứng miễn dịch, vai trò của các cytokines trong cơ chế bệnh sinh của XCBHT Tại Đại hội quốc tế lần XV Chuyên nghành Dị ứng và Miễn dịch lâm sàng tại Stockholm Sweden

từ 26/6/1994 đến 1/7/1994, Đại hội Dị ứng toàn Châu ÂU lần thứ XVI Chuyên nghành Dị ứng và Miễn dịch lâm sàng Madrid, Spain, 25/6 – 30/6/1995 đưa ra quan điểm: khi dị nguyên vào cơ thể hoặc hình thành trong cơ thể sẽ hoạt hóa đại thực bào và đại thực bào tiết IL-1, chất này sẽ có tác động lên tế bào TCD4 gây ra các tác dụng [24]:

- TCD4 tiết ra IL-2 ảnh hưởng đến TCD8 và T diệt tự nhiên để tiêu diệt

và phân hủy tế bào lạ

- Tạo ra các tế bào T ký ức

- TCD4 tiết ra các loại IL-4, IL-5…gây chuyển dạng tế bào lympho B thành tế bào plasma (plasmocyte) sản xuất các loại kháng thể miễn dịch, kháng thể dị ứng IgE, IgA, IgM Trong những năm gần đây nhiều tác giả nhấn mạnh vai trò của các cytokines gây viêm như TNFα (Tumor Necrosis Factor), IL-1, IL-3, IL-6, IL-8 được sản xuất bởi đại thực bào và bạch cầu đơn nhân IL-1 kích thích sản xuất TNFα, còn TNFα, Prostaglandin F kích thích sản xuất IL-6 từ đại thực bào và nguyên bào sợi IL-6 có vai trò quan trọng trong giai đoạn viêm cấp, kích thích sản xuất các protein viêm như C protein Bên cạnh các cytokines gây viêm các cytokines có liên quan đến sự xơ hóa IL-2, IL-3, IL-4, IL-6 được giải phóng gây tổn thương màng tế bào mạch máu và các màng nguyên bào sợi

Theo giả thuyết của một số tác giả, các tế bào lympho T sẽ bị mẫn cảm bởi các cấu trúc kháng nguyên có trong thành mạch bị tổn thương hay bởi các nhóm quyết định kháng nguyên khác trong tổ chức da Các tế bào T được mẫn cảm sẽ sản xuất các lymphokin có tác dụng thu hút và hoạt hóa các tế bào bạch cầu đơn nhân, đại thực bào đến nơi tổn thương Các monokin này sẽ tấn công vào nội mô, tổ chức kẽ gian bào và kích thích các fibroblast [2], [19], [21] Như vậy, miễn dịch qua trung gian tế bào có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh XCBHT

1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh xơ cứng bì hệ thống

1.2.1 Đặc điểm lâm sàng

Bệnh XCBHT có biểu hiện lâm sàng đa dạng, với biểu hiện da và các cơ

quan nội tạng, các triệu chứng thường có liên quan mật thiết với nhau Bệnh thường khởi phát âm thầm, không rầm rộ, triệu chứng đầu tiên thường là triệu chứng Raynaud

1.2.1.1 Hiện tượng Raynaud và các thương tổn mạch máu trong XCBHT

Hiện tượng Raynaud (Raynaud's phenomenon) được Raynaud quan sát

và mô tả vào năm 1863, hội chứng này gặp ở 97% số bệnh nhân XCB [25], [26] bản chất của hiện tượng là cơn rối loạn vận mạch khi tiếp xúc với tác nhân kích thích ở ngón tay và bàn tay, đôi khi xuất hiện ở ngón chân, mũi, tai Hiện tượng Raynaud tiến triển qua 3 giai đoạn

- Giai đoạn đầu: ngón tay trắng, lạnh do co thắt tiểu động mạch và co thắt cơ tròn mao quản nên mạng lưới mao quản không nhận được máu đến đầu ngón tay

- Giai đoạn 2: "Xanh tím" do ứ trệ máu tại các tiểu tĩnh mạch nên trên lâm sàng biểu hiện đầu ngón tay xanh tím và đau buốt

- Giai đoạn 3: Giai đoạn "đỏ″ do mở các cơ tròn tiền mao mạch các đầu ngón tay trở nên nóng đỏ

Triệu chứng này xuất hiện và kéo dài có thể tới 3 năm hoặc lâu hơn nữa trước khi xuất hiện triệu chứng khác của XCBHT, triệu chứng Raynaud có thể gặp ở 95% bệnh nhân XCBHT [26] Giai đoạn này tương ứng với tổn thương các vi mạch của bệnh, khi quan sát các mao mạch quanh móng vùng đầu ngón tay bằng Dermoscopy thấy hình ảnh một số mao mạch giãn rộng, ngoằn ngoèo, có thể kèm theo một số điểm xuất huyết Khi có sự phối hợp các triệu chứng: nốt calci hóa, Raynauld, tổn thương thực quản, xơ cứng đầu chi, giãn mạch thì gọi là hội chứng CREST (calcinosis, Raynauld phenomenon, esophageal dysmotility, sclerodacty and telangiectasia) [7]

Thương tổn mạch máu khác trong XCBHT bao gồm [27]:

- Thay đổi mao mạch vùng quanh móng: là thương tổn đặc trưng (gặp trên 80% bệnh nhân XCBHT), xuất hiện từ giai đoạn sớm của bệnh, rất có ý nghĩa trong chẩn đoán bệnh sớm Tổn thương mao mạch quanh móng kiểu

XCB được đặt ra khi có từ 2 đặc điểm sau trở lên trong thăm khám mao mạch vùng quanh móng bằng Dermoscopy [28], [29]:

• Mao mạch giãn rộng khổng lồ ( > 50 µm)

• Xuất huyết vùng móng (≥ 2 điểm xuất huyết/ngón tay hoặc xuất huyết thành từng vùng)

• Mao mạch vặn vẹo, méo mó

• Giảm số lượng mao mạch (< 30 mao mạch/ 5mm đơn vị vùng gốc móng)

• Mao mạch uốn khúc và chia nhánh

- Loét và tắc mạch đầu ngón: khi vấn đề co thắt gây mạch máu nhỏ không được cải thiện gây tắc mạch làm cho suy giảm dòng máu lưu thông tại chỗ sẽ gây ra thiếu máu cục bộ và gây loét, hoại tử khô đầu ngón

- Sẹo rỗ đầu ngón: là vết tích tổn thương loét do tắc mạch đầu ngón khi lành để lại

 XCBHT thể tổn thương da lan tỏa (Diffuse systemic scleroderma): tổn thương da gốc chi (đùi, cánh tay) và/hoặc tổn thương thân mình, có thể tổn thương

toàn bộ cơ thể Tiến triển dày da nhanh, mức độ nặng và thường liên quan đến tổn thương nội tạng

- Xơ cứng ngón tay, ngón chân

- Bộ mặt đặc trưng: mất nếp nhăn, bộ mặt vô cảm

- Calci hóa da: Các thương tổn này có thể thấy rõ trên phim chụp X quang Thương tổn thường gặp nhất ở các ngón tay đặc biệt là phía gan tay của đốt giữa, dọc xương sống, giữa các đốt sống, quanh đầu gối, mu chân và quanh khớp khuỷu

- Tăng giảm sắc tố

Thương tổn da trong XCBHT đặc trưng bởi tình trạng da xơ cứng, dày, giảm đàn hồi Tính lan tỏa của thương tổn da là tiêu chuẩn chủ yếu để phân thể lâm sàng và mức độ nặng của thương tổn da cũng liên quan đến độ nặng của thương tổn nội tạng, tiên lượng bệnh và nguy cơ tàn tật [30], [12] Do vậy, đánh giá độ nặng của thương tổn da có ý nghĩa quan trọng Cho đến nay

đã có nhiều phương pháp được sử dụng để đánh giá thương tổn da, nhưng thang điểm Rodnan sửa đổi là công cụ chủ yếu để đánh giá độ dày da

1.2.1.3 Thương tổn nội tạng

a Tổn thương cơ xương khớp

Khoảng 50-60% bệnh nhân XCBHT có biểu hiện ở khớp, đau nhiều khớp thường là các khớp lớn và không có biến dạng khớp Đau khớp thường mất đi sau 6 đến 24 tháng mà không để lại di chứng [31], [32]

Biểu hiện tổn thương cơ được đánh giá bằng các dấu hiệu lâm sàng như: cứng, teo cơ, giảm cơ lực, thường xuất hiện khi có tổn thương da nặng

b Tổn thương hệ tiêu hoá [33], [34], [35], [36]

Tổn thương thực quản gặp trong 50-60% bệnh nhân XCBHT và là tổn thương nội tạng hay gặp nhất Giai đoạn sớm bệnh nhân có biểu hiện ợ nóng, nuốt khó, sau đó giảm hoặc mất nhu động thực quản và cuối cùng dẫn tới hẹp

thực quản, thường gặp ở 1/2 hay 2/3 dưới thực quản Điều này giải thích rằng

là do sự suy giảm chức năng cơ thắt vòng thực quản gây ra hiện tượng trào ngược Tổn thương dạ dày ít gặp hơn như sa dạ dày hẹp môn vị, chảy máu có thể xảy ra từ tổn thương giãn mạch ở toàn bộ đường tiêu hoá đặc biệt là ở dạ dày

- Tá tràng biểu hiện biến đổi giãn và trương lực yếu

- Tổn thương ruột là một trong những biến chứng gây nhiều khó chịu theo Debray và Luymarious (1975) những bệnh nhân XCBHT có thể có biểu hiện đau bụng từng cơn và chướng bụng, cùng với ỉa chảy hoặc xen kẽ từng đợt táo bón, làm tắc ruột, xoắn ruột, rối loạn hấp thu như đường, canxi, vitamin B12 và folicacid, thoái hoá mỡ gây ỉa phân mỡ

- Tổn thương đại tràng nếu có thường là: giãn đại tràng biểu hiện bằng táo bón đôi khi biểu hiện giống viêm loét đại tràng

- Ngoài ra, bệnh có thể liên quan đến biểu hiện răng miệng do xơ hóa làm giãn rộng niêm mạc lợi quanh răng với sự dày lên của thành mạch xảy ra khoảng 30% số ca thường toàn bộ chân răng bị tổn thương gây tụt lợi, rụng răng sớm, các biểu hiện ở gan mật như xơ gan tiên phát, viêm gan, cổ chướng,

xơ hoá đường mật nguyên phát hiếm gặp

PAH được chẩn đoán khi có 1 trong 3 tiêu chuẩn sau [38]:

+ Áp lực động mạch phổi khi nghỉ ngơi ≥25 mmHg với áp lực mao mạch phổi trong buồng tim phải ≥12mmHg (Catherter tim phải)

+ Áp lực tâm thu trong buồng thất phải ≥35 mmHg trên siêu âm tim + Siêu âm tim cho thấy giãn thất phải, hở van động mạch phổi và/hoặc van ba lá hoặc vách liên thiết di chuyển nghịch thường

Khi thăm khám các bệnh nhân này có thể thấy: thở nhanh, có ran ẩm,

ít khi có tràn khí màng phổi Xquang ngực thẳng: có hình ảnh lỗ hổng lan tỏa hoặc lỗ chỗ tổ ong Thăm dò chức năng hô hấp có rối loạn thông khí hạn chế hoặc rối loạn thông khí hỗn hợp (nếu kèm theo tình trạng tắc nghẽn các phế quản)

d Tổn thương tim

Triệu chứng lâm sàng của tổn thương tim ở bệnh XCBHT: nhịp tim nhanh, ngoại tâm thu thất, rối loạn dẫn truyền; viêm ngoại tâm mạc cấp và mạn; có thể có tràn dịch màng ngoài tim, suy tim [7]

e Tổn thương thận [31], [33]

Suy thận thường là nguyên nhân tử vong chính của bệnh XCBHT, chiếm 50% trường hợp Nguy cơ cao cơn bệnh thận kịch phát trên những bệnh nhân XCBHT có tổn thương da lan tỏa trong 2-3 năm đầu bị bệnh Cơn bệnh nhận kịch phát đặc trưng bằng tăng huyết áp ác tính và có thể tiến triển nhanh đến suy thận Cơ chế của tăng huyết áp là sự hoạt hóa hệ rennin-angiotensin, do giảm dòng máu tới thận thứ phát do suy tim hay hoặc giảm thể tích tuần hoàn

do dùng lợi niệu quá mức

- Công thức bạch cầu: ở bệnh nhân XCBHT thường không có sự thay đổi, một

số trường hợp bệnh nhân có bội nhiễm vi khuẩn có thể xuất hiện tăng BCĐNTT

* Sinh hoá máu

- Chức năng thận: Tùy giai đoạn của tổn thương thận mà urê, Creatinin,

tăng nhiều hay ít

- Chức năng gan: GOT, GPT thường tăng

- Protein máu: Có thể bình thường hoặc giảm do tình trạng kém hấp thu, rối loạn tiêu hoá, suy giảm chức năng gan

- Rối loạn Lipid máu: tăng Cholesterol, Triglycerid

- Điện giải đồ: Nồng độ Natri, Kali, trong máu thường không có sự thay đổi, trong trường hợp suy thận bệnh nhân có thể có tăng kali máu tùy mức độ

- Canxi máu toàn phần nhìn chung bình thường nhưng canxi ion máu thường giảm

* Sinh hoá nước tiểu: nhằm đánh giá chức năng thận như Protein niệu,

+ Kháng RNA polymerase I, II, III: 4 - 20% bệnh nhân liên quan với XCBHT có tổn thương thận

+ Anti-Th/To và anti-PM-Scl (A Nucleolar complex) liên quan tới lSSc, anti-U3RNP liên quan tới dSSc

+ Anti-endothelial cell antibodies gặp ở 25-85% SSc, có thể gặp ở ACTDs khác

+ Anti-Ku và anti-PM-Scl hay gặp ở SSc/PM, liên quan tới viêm cơ trong XCB

+ Kháng Fibrillarin: 8 - 10% bệnh nhân liên quan với tổn thương cơ và tim phổi

1.5.4.2 X quang tim phổi [42],

- Biểu hiện trên phim X quang tim phổi trong bệnh nhân XCBHT được các tác giả thế giới xếp vào bệnh xơ phổi kẽ lan toả, chụp X quang tim phổi thẳng có thể thấy những hình ảnh sau:

+ Thâm nhiễm lưới phổi

+ Hình mờ dải hoặc nốt ở 2 đáy phổi, mờ có thể lốm đốm tạo thành hình

tổ ong

+ Có thể thấy những nang, kén khí ở phổi, có thể những nang này vỡ ra gây tràn khí màng phổi

1.5.4.3 Test thăm dò chức năng hô hấp [43], [35]

Willon đã báo cáo có tới 90% bệnh nhân XCBHT có rối loạn chức năng

hô hấp, trong đó biểu hiện rối loạn thông khí hạn chế là chủ yếu, thể tích phổi ngày càng bị thu hẹp do quá trình xơ hóa tiến triển đặc biệt ở thùy dưới của 2 phổi, khiến cho độ đàn hồi của phổi giảm trong khi lưu lượng thở bình thường hoặc giảm, giảm ôxy máu khi gắng sức, giảm khả năng khuyếch tán của Cacbon monoxide, điều này có thể do da, cơ hô hấp và tổ chức kẽ bị xơ hóa

1.5.4.4 Siêu âm Doppler tim

- Siêu âm Doppler tim có thể đánh giá được tình trạng chức năng các buồng tim, thành tim, van tim, màng tim, tràn dịch màng ngoài tim, bệnh cơ tim, suy tim sung huyết ,tăng áp lực động mạch phổi

1.5.4.5 Mô bệnh học da [15]

- Ở da: Thượng bì thường teo, mất hình ảnh của các mào thượng bì

- Trung bì có tình trạng Hyalin hóa của Collagen, thường phối hợp bất thường của tổ chức chun, tổ chức liên võng

1.3 Chẩn đoán và phân loại bệnh XCB

1.3.1 Chẩn đoán xác định

Tiêu chuẩn chẩn XCBHT theo Hội thấp khớp học Mỹ (ACR) 1980 [44], [45]

- Tiêu chuẩn chính: Xơ cứng bì điển hình ở da (cứng, dầy, giảm đàn hồi thường ở mặt, cổ, thân mình hoặc ở phần gốc của chi trên và chi dưới)

- Tiêu chuẩn phụ:

+ Xơ cứng ngón

+ Sẹo lõm hoặc loét ở ngón tay

+ Xơ phổi vùng đáy 2 bên

Chẩn đoán xác định XCBHT khi có một tiêu chuẩn chính hoặc hai tiêu chuẩn phụ ở trên

1.3.2 Phân loại XCBHT

Theo Hội thấp khớp học Mỹ (ACR) 1980 [44], [45]

- XCBHT thể giới hạn (Limited systemic scleroderma): tổn thương da chỉ từ khuỷu tay và đầu gối trở xuống bao gồm cả tổn thương vùng mặt, không có tổn thương thân mình, gốc chi

- XCBHT thể lan tỏa (Diffuse systemic scleroderma): tổn thương da gốc chi (đùi, cánh tay) và/hoặc tổn thương thân mình, có thể tổn thương toàn bộ cơ thể

1.4.Tiến triển và tiên lượng [46], [36]

Đa số bệnh tiến triển nặng dần, khó tránh khỏi các thương tổn nội tạng, những bệnh nhân có thương tổn da nặng và có thương tổn nội tạng thì tiên lượng xấu, khoảng 20% thường tiến triển nhanh Tổn thương phổi là thường gặp nhất, được phát hiện trong 71% số trường hợp được chụp cắt lớp vi tính,

40% bằng X quang thường và 60% bằng đo chức năng hô hấp Tổn thương phổi được coi là dấu hiệu quan trọng, chủ yếu nhất trong tiên lượng mức độ bệnh dựa vào các dấu hiệu lâm sàng Tổn thương thận cũng là một yếu tố bât lợi, tuy nhiên một số bệnh nhân có thể sống tới hàng năm Nam giới có tiên lượng xấu hơn nữ Tỷ lệ sống sót đến 2 năm là 80%, đến 8,5 năm là 50%, đến

12 năm là 30% Các nguyên nhân gây tử vong thường gặp là nhiễm khuẩn tái diễn gây suy hô hấp, suy tim, suy thận và đôi khi là tăng huyết áp ác tính

1.5 Điều trị [47]

Cho đến nay, căn nguyên gây bệnh vẫn chưa rõ ràng vì vậy vẫn chưa có thuốc điều trị đặc hiệu Điều trị chủ yếu vẫn là kiểm soát triệu chứng của bệnh,

có nhiều nhóm thuốc điều trị tác động vào các cơ chế gây bệnh khác nhau:

- Các thuốc ức chế miễn dịch: Cyclosporin, Cyclophosphamid, Methotrexat, Cellcept

- Corticoid: Medrol, Prednison

- Các thuốc giãn mạch: thuốc ức chế men chuyển, chẹn kênh calci, chẹn alpha adrenergic

- Các thuốc chống lại quá trình xơ hóa: D-penicillamin, Relaxin, Interferon gamma…

- Điều trị các biến chứng: tăng áp lực động mạch phổi, tràn dịch màng ngoài tim, suy thận…

- Tập luyện, vật lý trị liệu, phục hồi chức năng khớp

- Tuy nhiên hiệu quả của các phương pháp này còn hạn chế

1.6 Methotrexate trong điều trị XCBHT

1.6.1 Vài nét về methotrexate

Tên khoa học của methotrexate là 4-amino-N¹º methyl pteroglyglutamic acid một chất đối kháng với dihydrofolate reductase (một chất chuyển hóa của acid folic) Thuốc được hấp thu tốt qua đường uống khi dùng liều thấp, liều cao có thể không hấp thu hoàn toàn Trong máu khoảng 35-50% gắn với albumin,

nồng độ tối đa trong huyết thanh đạt sau1-2h dùng thuốc Thời gian bán thải 6-7h, 50-90% được thải trừ qua nước tiểu, một phần nhỏ đi vào chu trình gan ruột [48], [49]

Chất chuyển hoá của methotrexate là polyglutamate ức chế cạnh tranh với dihydrofolate reductase, ngăn ngừa sự giảm của folate cofactors Kết quả dẫn đến việc ức chế tổng hợp thymidylate, qua đó ức chế tổng hợp pyrimidine Enzyme phụ thuộc folate khác bị ức chế bởi polyglutamate là aminoimidazole carboxamide ribonucleoside (AICAR) transformylase Việc

ức chế AICAR transformylase dẫn đến giảm tổng hợp purine

Quá trình methyl hoá của homocysteine thành methionine cũng bị ức chế dẫn đến giảm tổng hợp các polyamine như spermidine và spermine

Thuốc tác động vào phase S của chu kỳ tế bào và hiệu quả chống tăng sinh tế bào ở liều cao được ghi nhận trong điều trị bệnh lý ác tính

Methotrexate làm cạn kiệt folate hoạt động của tế bào từ đó phá vỡ quá trình tái tạo của tế bào dẫn đến ức chế sự tăng sinh tế bào thượng bì, hơn thế nữa các lympho bào và đại thực bào cũng đã được chứng minh bị gây độc và

ức chế phát triển bởi methotrexate [50], [51]

Ở liều thấp, tác dụng chủ yếu của methotrexate là ức chế viêm thông qua các con đường khác nhau:

Ức chế tổng hợp các polyamine

Ức chế AICAR transformylase không chỉ làm giảm tổng hợp purine mà còn làm tăng adenosine (một nucleotide của purine) nội và ngoại bào, adenosine được coi là tác nhân ức chế các yếu tố chống viêm nội sinh [52], [53] Bằng cách gắn vào các thụ thể trên bề mặt tế bào nó có tác dụng chống viêm mạnh theo nhiều con đường khác nhau:

- Ức chế sự bùng nổ phản ứng oxy hoá trong bạch cầu đa nhân trung tính và bạch cầu đơn nhân

- Ngăn ngừa các hóa chất của các bạch cầu

- Ức chế bạch cầu đơn nhân và đại thực bào tiết các cytokine bao gồm yếu tố hoại tử u TNF, IL10, IL12

- Làm giảm sự biểu lộ của các phân tử kết dính như L-selectin, β2-integrin

và CD11b dẫn đến ức chế mạnh các chemotaxis và thành phần kết dính

- Ngoài ra thụ thể của adenosin còn được tìm thấy ở bề mặt tế bào nội mạc nói lên hiệu quả chống viêm của adenosin theo các con đường khác nữa

Hình 1.5: Cơ chế tác dụng của methotrexate

(Nguồn: Sarah Shen et al [76]).(AICAR:

aminoimidazole-carboxamide-ribonucleoside, GAR: glycinamide ribonucleotide)

Chính nhờ vai trò ức chế tăng sinh thượng bì và ức chế viêm mạnh mà methotrexate được ứng dụng điều trị rất nhiều bệnh về da liễu như: vảy nến, vảy phấn dạng lichen, vảy phấn đỏ nang lông, mày đay mạn, lupus ban đỏ, XCBHT…[54], [55] Đặc biệt trong XCB vai trò điều trị bệnh dựa trên tác dụng ức chế viêm mạnh mẽ ở hầu hết các trung gian viêm đồng thời ức chế quá trình tăng sinh của các nguyên bào sợi

Các tác dụng phụ thường thấy: nôn mửa, chán ăn, mệt mỏi, khó chịu Các tác dụng này nói chung tuỳ thuộc vào liều và có thể giảm thiểu bằng cách uống thuốc vài giờ trước ngủ và bổ sung a.folic

- Nhiễm độc về huyết học nói chung là rất hiếm gặp với biểu hiện chèn

ép tủy gây giảm các dòng máu ngoại vi

- Trên tiêu hoá: buồn nôn, nôn thường gặp nhất, ỉa chảy và viêm miệng

có thể gặp, tuỳ thuộc vào liều và đáp ứng với folate bổ sung Nhiễm độc gan cấp và xơ gan cũng ít gặp; các yếu tố nguy cơ như đái đường type 2, nghiện rượu, béo phì, viêm gan B, C, dùng thuốc kéo dài

- Gây ung thư: ghi nhận tăng nguy có ung thư biểu mô vảy ở bệnh nhân vảy nến điều trị methotrexate kéo dài

- Ảnh hưởng đến sinh sản:

+ Thai kì: gây quái thai hay dị tật về tim, xương, hệ thần kinh

+ Bài tiết một phần nhỏ qua sữa mẹ

+ Ảnh hưởng đến sự sinh tinh

- Nhiễm trùng: nhiễm trùng cơ hội virus, nấm, vi khuẩn, tái hoạt viêm gan

- Phổi: có thể gặp viêm phổi cấp tính và xơ phổi tiến triển

- Da: thường gặp những bệnh nhân bổ sung folate không đầy đủ, thường kèm nhiễm độc của tiêu hoá và máu Có 2 type:

+ Type 1: tại tổn thương vảy nến xuất hiện trợt đau tiến triển khi bắt đầu điều trị hoặc khi tăng liều

+ Type 2: loét tại vùng da tổn thương liên quan đến thời gian điều trị, nên kiểm tra các bằng chứng khác của nhiễm độc methotrexate

+ Ngoài ra rụng tóc, bỏng nắng, hoại tử thượng bì nhiễm độc cũng được báo cáo

- Thần kinh: đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, thay đổi tâm trạng thường gặp lúc bắt đầu dùng và phụ thuộc liều, tuy nhiên có thể mạn tính

- Tim mạch: methotrexate tăng nồng độ homocysteine làm ức chế tổng hợp methionine Tăng homocystein máu gây tăng nguy cơ bệnh tim mạch và tăng độ nặng bệnh lý tim mạch, tuy nhiên với tác dụng chống viêm

methotrexate chống lại tác dụng của homocystein [56], hơn nữa việc quản lý

bổ sung acid folic làm giảm tác hại của methotrexate trên homocystein

Theo dõi điều trị (theo khuyến cáo của Viện hàn lâm Da liễu Mỹ American Academy of Dermatology đối với bệnh nhân vảy nến điều trị methotrexate [57]

- Công thức máu: đánh giá số lượng tế bào máu ngoại vi 2 tuần/lần trong tháng đầu, 1 tháng/lần trong những tháng tiếp theo

- Chức năng thận: đánh giá 2-3 tháng/lần

- Men gan, albumin máu đánh giá 4-8 tuần/lần

- Thai kỳ: không có thai và cho con bú khi đang dùng thuốc Có thai khi dừng thuốc ít nhất 3 tháng

1.6.2 Các nghiên cứu điều trị xơ cứng bì hệ thống bằng methotrexate

Trong XCBHT mục tiêu điều trị chủ yếu là kiểm soát các triệu chứng, đặc biệt là tổn thương nội tạng Các thử nghiệm cho thấy các thuốc nhóm ức chế miễn dịch làm chậm quá trình tiến triển và cải thiện bệnh Hiệu quả của cyclosporine trong điều trị các thương tổn phổi, cyclophosphamid, cellcept trong các thương tổn của thận đã được ghi nhận trong các báo cáo trước đây Những nghiên cứu gần đây cũng chỉ ra rằng methotrexate có hiệu quả trong điều trị XCBHT

Năm 2006, Fitch và Rettig lần đầu tiên sử dụng MTX đường uống cho

17 bệnh nhân trẻ em bị xơ cứng bì khu trú thì thương tổn da của các bệnh nhân cải thiện tốt và không có tác dụng phụ do quá trình điều trị [58]

Trong nghiên cứu của Weibel và Sampaio MC năm 2006, đánh giá hiệu quả của methotrexate kết hợp với corticoid đường toàn thân khi điều trị cho

34 bênh nhân trẻ em bị xơ cứng bì khu trú cho kết quả rất khả quan [59] Tất

cả các bênh nhân đều nhận thấy sự cải thiện về lâm sàng đáng kể trong thời gian 5,6 ± 3,9 tháng điều trị, 94% bệnh nhân được ghi nhận bệnh ngừng tiến

triển trong đó 47% bệnh nhân ngừng điều trị khi các biểu hiện lâm sàng cải thiện, có 44% trường hợp bệnh tái phát phải tiếp tục điều trị, theo dõi trong thời gian 0,2-7 năm thì thấy 71% bệnh nhân có bệnh ngừng tiến triển, các tác dụng phụ trong quá trình điều trị hầu như không có hoặc chỉ thoáng qua và không có bệnh nhân nào phải ngừng điều trị

Năm 2001, trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có đối chứng Pope JE và Bellamy N đánh giá hiệu quả điều trị của methotrexate trong bệnh XCBHT thể lan tỏa Kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân điều trị methotrexate có sự cải thiện điểm số mRSS da, công suất khuếch tán của cacbon monoxide so với nhóm sử dụng giả dược, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê [60]

Năm 2007, Krishna Sumanth M và Sharma trong nghiên cứu đánh giá hiệu quả của methotrexate trong điều trị xơ cứng bì hệ thống trong 6 tháng cho kết quả 80% bệnh nhân nhận thấy có sự cải thiện chủ quan về mặt lâm sàng, có sự cải thiện các triệu chứng Raynauld, loét đầu ngón tay, khó nuốt, khó thở, độ mở miệng, điểm số da, chức năng hô hấp, tuy nhiên sự cải thiện này không có ý nghĩa thống kê Từ đó tác giả đưa ra nhận định, sử dụng methotrexate trong thời gian 6 tháng chỉ đưa đến sự cải thiện triệu chứng chủ quan, sự thay đổi lâm sàng khách quan có ý nghĩa cần được đánh giá trong thời gian điều trị dài hơn [61]

1.7 Corticoid trong điều trị XCBHT

1.7.1 Vài nét về corticoid và methylprednisolon

Cortisone - hormone vỏ thượng thân được hai nhà bác học Reichstain T

và Hench P phát hiện ra lần đầu tiên năm 1948 và dùng để điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp

Cortisone có nhiều tên gọi khác nhau như: steroid, glucocorticoid, corticosteroid hay corticoid

Coticosteroid là một hormon steroid nên có khả năng xuyên màng tế bào Ở trong tế bào Coticosteroid gắn đặc hiệu với receptor của nó tạo thành

phức hợp Corticosteroid-Glucocorticoid receptor Phức hợp này chui vào nhân tế bào và gắn vào vị trí đặc hiệu trên ADN làm tăng hoạt động sao chép gen tổng hợp các protein chống viêm và ức chế sao chép gen tổng hợp các protein viêm Tác dụng chống viêm mạnh thông qua ức chế sự di chuyển của bạch cầu đến ổ viêm, làm giảm hoạt động của đại thực bào; làm giảm sản xuất

và giảm hoạt tính của nhiều trung gian viêm như histamin, serotonin, bradykinin, các dẫn xuất của acid arachidonic… Hơn nữa, corticoid ức chế sản xuất các chất tiền viêm như IL1 (Interleukin), TNF, ức chế cyclooxygenase, ức chế giải phóng các enzyme tiêu thể, các ion superoxyd… của các đại thực bào, bạch cầu đơn nhân đồng thời làm giảm hoạt tính của các yếu tố hoá ứng động, các chất hoạt hoá của plasminogen, collagenase, elastase Tác dụng ức chế miễn dịch thông qua ức chế, làm giảm sản xuất các cytokin như giảm IL-1 làm giảm hoạt hoá và ức chế tăng sinh lympho T, ức chế sự tăng sinh và trưởng thành của lympho B, ức chế sản xuất các globulin miễn dịch; giảm IL-2 làm giảm tế bào TCD8 và tế bào NK Giảm IFN, TFN làm giảm tính diệt gây độc tế bào và nhận dạng kháng nguyên của đại thực bào

Methylprednisolon là một dẫn chất corticoid tổng hợp dưới dạng bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng Tên khoa học là Pregna – 1,4 – diene

- 3, 20 – dione, 11,17,2 – trihydroxyl - 6 – methyl - , (6α, 11β)

Methylprednisolon chuyển hoá chủ yếu qua gan với các chất chuyển hoá chính là 20 – β – hydroxy methylprednisolon và 20 – β – hydroxyl - 6α methylprednisolon, bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng glucuronides và sulfates

Thời gian bán huỷ là 3 giờ, thời gian tác dụng sinh học khoảng

12-36 giờ Tác dụng chống viêm của methylprednisolon cao gấp 5 lần so với hydrocortison, ít gây rối loan điện giải, ít gây giữ nước và natri

1.7.2 Corticoid trong điều trị XCBHT

Chính nhờ tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch mạnh nên corticoid đã được sử dụng nhiều trong các bệnh lý mô liên kết tự miễn, đặc biệt hiệu quả trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống Vai trò của thuốc trong bệnh

lý XCBHT cho đến nay vẫn chưa được đánh giá đầy đủ, theo nhiều tác giả thuốc có vai trò kiểm soát viêm rất tốt trong giai đoạn đầu của bệnh, giảm tình trạng phù nề, hạn chế xơ hóa ở da, cơ quan nội tạng, ngược lại ở giai đoạn tổn thương da xơ cứng thì thuốc ít có tác dụng Cho nên việc lựa chọn liều thuốc tùy thuộc vào giai đoạn bệnh và triệu chứng của bệnh nhân

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

69 bệnh nhân được chẩn đoán xác định XCBHT theo tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR năm 1980 điều trị nội và ngoại trú tại Bệnh viện Da liễu Trung ương từ tháng 5/2013 đến tháng 10/2014

2.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ cứng bì hệ thống theo ACR 1980

1 Tiêu chuẩn chính:

Xơ cứng bì điển hình ở da (cứng, dầy, giảm đàn hồi, thường ở mặt, cổ, thân mình hoặc ở phần gốc của chi trên và chi dưới)

2 Tiêu chuẩn phụ:

- Xơ cứng đầu chi

- Sẹo lõm hoặc loét ở đầu ngón tay

- Xơ phổi (vùng đáy)

Khi người bệnh có tiêu chuẩn chính hoặc hai trong ba tiêu chuẩn phụ, được chẩn đoán là XCBHT

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn BN

- Bệnh nhân chẩn đoán xác định là XCBHT

- Tuổi ≥16

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân có giảm bạch cầu < 3,5G/L hoặc tiểu cầu < 100G/l

- Dung tích sống gắng sức (FVC< 45%) giá trị dự đoán

- Viêm gan cấp hoặc mạn, tăng men gan (≥ 2 lần giá trị bình thường)

- XCBHT kèm các biểu hiện của bệnh mô liên kết khác (MCTD, Overlap)

- Đang dùng các thuốc nhóm sulfa và thuốc gây độc tế bào

- Dùng azathioprine hay cyclophosphamide trong vòng 4 tuần trước đó

- Tiền sử quá mẫn với methotrexate hoặc acid folic

- Không có khả năng thực hiện theo hướng dẫn điều trị

- Không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Vật liệu nghiên cứu

- Thuốc methotrexate: viên nén hàm lượng 2,5mg, do công ty Dược phẩm Trung ương I, Việt Nam sản xuất

- Thuốc Medrol (methylprednisolon): viên nén hàm lượng 4mg và 16mg,

do hãng Pfizer, Bỉ sản xuất

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

- Mục tiêu 1: nghiên cứu mô tả cắt ngang tiến cứu

- Mục tiêu 2: nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có đối chứng so sánh

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Theo công thức cỡ mẫu cho thử nghiệm lâm sàng có đối chứng so sánh:

2.2.3.1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng

Lập hồ sơ bệnh án theo mẫu

- Tên, tuổi, giới, nghề nghiệp, thời gian mắc bệnh

- Tổn thương da:

+ Dày da, cứng da, teo da, rối loạn sắc tố

 Đánh giá độ dày da theo mRSS (modified Rodnan skin score)

- Cơ thể được chia thành 17 vị trí đánh giá gồm: mặt, ngực, bụng; cánh tay, cẳng tay, bàn tay, ngón tay, đùi, cẳng chân, bàn chân hai bên

- Tại mỗi vị trí độ dày da được tính theo thang điểm 0 - 3 bằng cách dồn da giữa ngón cái và ngón trỏ như sau:

+ 0: không dày da

+ 1: dày da nhẹ

+ 2: dày da vừa (da dày, không dồn lên được nhưng vẫn di chuyển được) + 3: dày da nặng (da dày, không dồn lên được và không di chuyển được)

- Tại mỗi vị trí giải phẫu điểm được tính là điểm đại diện của vị trí tức

là điểm của vùng chiếm diện tích lớn nhất

- Tổng điểm tại 17 vị trí dao động từ 0 - 51 điểm Điểm mRSS càng cao thì mức độ bệnh càng nặng và có liên quan đến tổn thương một số cơ quan nội tạng (phổi, tim) [12]

- Đánh giá các thương tổn da khác: độ mở miệng tối đa, độ mở ngón tay, độ nắm ngón tay, phù nề bàn ngón tay, tổn thương loét và hoại tử đầu ngón, sẹo rỗ đầu ngón, giãn mạch

+ Độ mở miệng tối đa được xác định bằng cách sử dụng thước dây đo khoảng cách giữa bờ trong của môi trên và môi dưới khi há miệng tối đa + Độ mở ngón tay: là khoảng cách giữa bờ trong đầu ngón tay cái và bờ trong đầu ngón tay trỏ khi thực hiện động tác dạng ngón cái tối đa ở 2 bàn tay trái và phải (đơn vị mm)

+ Độ nắm ngón tay: là khoảng cách từ đầu ngón giữa bàn tay đến gan bàn tay khi thực hiện động tác nắm tay tối đa (đơn vị mm)

- Hiện tượng Raynaud: tê bì, buốt, lạnh, đầu chi khi gặp lạnh, loét, hoại

tử đầu chi

* Đánh giá tổn thương nội tạng qua thăm khám lâm sàng và cận lâm sàng

- Phổi:

+ Đánh giá tình trạng khó thở

+ Đo chức năng hô hấp: đánh giá chỉ số FVC

+ Chụp XQ tim phổi, CTscanner ngực: tìm hình ảnh xơ phổi

+ Siêu âm tim: đánh giá áp lực động mạch phổi

- Tiêu hóa: khai thác triệu chứng nuốt nghẹn, nuốt khó, trướng bụng, ăn không tiêu, rối loạn tiêu hóa (táo bón, đi lỏng)

- Thận

+ Đo huyết áp: đánh giá tăng huyết áp

+ Xét nghiệm creatinin máu

+ Hồng cầu, Protein niệu

+ Cơn bệnh thận: cơn tăng huyết áp ác tính (huyết áp tâm thu

>180mmHg hoặc huyết áp tâm trương >110 mmHg) Hoặc

+ Suy thận mãn, đợt cấp của suy thận mãn: tăng nồng độ creatimin

2.2.3.2 Nghiên cứu đặc điểm cận lâm sàng

- X-quang tim phổi, điện tâm đồ, siêu âm tim, đo chức năng hô hấp: phát hịên xơ phổi, viêm phổi kẽ, chức năng tim, áp lực động mạch phổi

- HbsAg, anti-HCV với những bệnh nhân có tăng men gan

- Sinh hoá máu với các chỉ số: protein, albumin, men gan, ure, creatinin, cholesterol, triglyceride phát hiện tăng men gan, suy thận

- Công thức máu xác định số lượng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu, chỉ