Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và hiệu quả của hormon tăng trưởng trong điều trị thiếu hụt hormon tăng trưởng

nghiên cứu về thiếu hụt hormon tăng trưởng.Tuy nhiên các nghiên cứu này mới đề cập đến đặc điểm lâm sàng và điều trị trên một số ít bệnh nhân, thời gian nghiên cứu ngắn, chưa có đánh giá

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ THỊ AN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG

VÀ HIỆU QUẢ CỦA HORMON TĂNG TRƯỞNG TRONG ĐIỀU TRỊ THIẾU HỤT HORMON TĂNG TRƯỞNG

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

Hà Nội - 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ THỊ AN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG

VÀ HIỆU QUẢ CỦA HORMON TĂNG TRƯỞNG TRONG

ĐIỀU TRỊ THIẾU HỤT HORMON TĂNG TRƯỞNG

Chuyên ngành: Nhi khoa

Mã Số: 62.72.16.55

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS TS NGUYỄN PHÚ ĐẠT

Hà Nội - 2014

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn, tôi đã nhận được sự giúp đỡ tận tình của các thầy cô, các anh chị, các bạn đồng nghiệp và những người thân trong gia đình

Trước hết tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban giám hiệu nhà trường, phòng đào tạo sau đại học và các thầy cô trong bộ môn Nhi Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi học tập và làm việc miệt mài trong suốt 3 năm học nội trú, đặc biệt trong quá trình làm luận văn

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Phú Đạt, người thầy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ động viên tôi trong suốt quá trình học tập, cùng tôi giải quyết những khó khăn, vướng mắc trong quá trình thực hiện luận văn Thầy là người đầy nhiệt huyết và luôn tận tâm với học trò Thầy đã truyền ngọn lửa ấy cho tôi thấy yêu nghề hơn và cố gắng phấn đấu hơn không chỉ trong quá trình làm luận văn mà còn trong quá trình học nội trú đầy gian khó nhưng ý nghĩa

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới ThS Vũ Chí Dũng Trường khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền và TS Bùi Phương Thảo Phó khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền đã luôn động viên, nhắc nhở, cổ vũ, tạo điều kiện tối ưu cho tôi trong quá trình làm luận văn

Lời cảm ơn chân thành tới các anh chị đồng nghiệp, tập thể khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền đã đùm bọc tôi trong quá trình luân khoa học nội trú và tạo điều kiện hết mức có thể cho tôi trong quá trình làm luận văn

Tôi xin được gửi lời cám ơn đến các bệnh nhân và gia đình bệnh nhân, những người đã đóng góp phần không nhỏ cho sự thành công của luận văn

của tôi Họ đã tin tưởng, hợp tác với tôi trong suốt quá trình khám chữa bệnh

và theo dõi điều trị

Một điều không thể thiếu, tôi xin cảm ơn những tình cảm, lời động viên, nhưng hy sinh của gia đình dành cho tôi trong những ngày tháng học tập

và nghiên cứu đầy gian khó và nhiều kỷ niệm

Xin cám ơn những người bạn đồng môn đã cùng tôi vượt qua khó khăn, cùng cảm nhận niềm vui, chia sẻ những điều nhỏ nhất trong suốt 3 năm nội trú đầy ý nghĩa này

Hà Nội, ngày 25 tháng 9 năm 2014

BSNT Vũ Thị An

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Vũ Thị An, bác sĩ nội trú khóa XXXVI, trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi Khoa, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS TS Nguyễn Phú Đạt

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 25 tháng 9 năm 2014

Người viết cam đoan

BSNT Vũ Thị An

MỤC LỤC

 

Lời cám ơn

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục bảng, biểu đồ, hình

ĐẶT VẤN ĐỀ 1 

Chương 1: TỔNG QUAN 3 

1.1.  Lịch sử nghiên cứu về thiếu hụt hormon tăng trưởng 3 

1.2.  Đặc điểm dịch tễ học 5 

1.3.  Nguyên nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng 6 

1.4.  Cơ chế bệnh sinh 9 

1.5.  Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 14 

1.6.  Điều trị thiếu hụt hormon tăng trưởng 19 

1.7.  Các nghiên cứu về hiệu quả điều trị hormon tăng trưởng trên lâm sàng 22 

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 

2.1.  Đối tượng nghiên cứu 24 

2.2.  Phương pháp nghiên cứu 25 

2.3.  Xử lý số liệu 32 

2.4.  Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 33 

Chương 3: KẾT QUẢ 34 

3.1.  Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và một số căn nguyên 34 

3.2.  Kết quả điều trị hormon tăng trưởng tái tổ hợp 41 

Chương 4: BÀN LUẬN 51 

4.1.  Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và căn nguyên 51 

4.2.  Hiệu quả điều trị hormon tăng trưởng tái tổ hợp 57 

KẾT LUẬN 61 

KIỀN NGHỊ 62 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

(Hormon kích thích nang trứng) : Free thyroxin

(Thyroxin tự do) : Growth hormone (Hormon tăng trưởng) : Growth hormon releasing hormon (Hormon kích thích hormon tăng trưởng) : Insulin – like growth factor

(Yếu tố tăng trưởng giống Insulin) : Insulin – like growth factor binding protein 3 (Protein 3 gắn yếu tố tăng trưởng giống Insulin : Luteinizing hormone

(Hormon kích thích hoàng thể) : Magnetic resonance imaging (Hình ảnh cộng hưởng từ) : Nhiễm sắc thể

: Polymerase chaine reaction (Kỹ thuật phản ứng chuỗi) : Standard deviation

(Độ lệch chuẩn)

: Thyroid – stimulating hormone (Hormon kích thích tuyến giáp)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Các đột biến gen gây thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh 7 

Bảng 3.2: Phần trăm các nhóm tuổi 34 

Bảng 3.3: Tiền sử sản khoa và gia đình 35 

Bảng 3.4: Cân nặng và chiều cao khi sinh 36 

Bảng 3.5: Phân bố chiều cao theo các nhóm tuổi 37 

Bảng 3.6: Phân bố cân nặng theo các nhóm tuổi 37 

Bảng 3.7: Đặc điểm phát triển dậy thì 39 

Bảng 3.8: Nồng độ GH trong máu bệnh nhân 39 

Bảng 3.9: Phân bố tuổi xương chênh so với tuổi thực 39 

Bảng 3.10: Phân bố tuổi xương chênh so với tuổi thực theo giới 40 

Bảng 3.11: Bảng phân loại thiếu hụt hormon tăng trưởng 40 

Bảng 3 12: Nguyên nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng 41 

Bảng 3.13: Tuổi bắt đầu điều trị theo các năm 42 

Bảng 3.14: Sự thay đổi chiều cao sau điều trị 43 

Bảng 3.15: Sự thay đổi tốc độ tăng trưởng chiều cao 45 

Bảng 3.16: Sự thay đổi cân nặng sau điều trị 46 

Bảng 3.17: Sự thay đổi tốc độ tăng trưởng cân nặng 48 

Bảng 3 18: Tác dụng phụ khi điều trị GH 49 

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Số bệnh nhân được chẩn đoán qua các năm 34 

Biểu đồ 3.2: Phân bố giới 35 

Biểu đồ 3.3: sự theo dõi chiều cao, cân nặng trẻ 36 

Biểu đồ 3 4: Đặc điểm hình thể 38 

Biểu đồ 3.5: Đặc điểm phát triển tinh thần 38 

Biểu đồ 3.6: Số bệnh nhân điều trị qua các năm 41 

Biểu đồ 3.7: Lý do không điều trị 42 

Biểu đồ 3.8: Số bệnh nhân và thời gian điều trị 43 

Biểu đồ 3.9: Đặc điểm tăng chiều cao theo thời gian giữa các nhóm tuổi 44 

Biểu đồ 3.10: Xu hướng tăng chiều cao theo các năm điều trị của nhóm nghiên cứu 44 

Biểu đồ 3.11: Sự thay đổi tốc độ tăng trưởng chiều cao giữa các nhóm tuổi 45  Biểu đồ 3.12: Xu hướng thay đổi tốc độ tăng trưởng của nhóm nghiên cứu 46  Biểu đồ 3.13: Đặc điểm tăng cân nặng giữa các nhóm tuổi 47 

Biểu đồ 3.14: Xu hướng thay đổi cân nặng của nhóm tuổi 47 

Biểu đồ 3.15: Sự thay đổi tốc độ tăng trưởng cân nặng giữa các nhóm tuổi 48 

Biểu đồ 3.16: Xu hướng tốc độ tăng trưởng cân nặng của nhóm nghiên cứu 49  Biểu đồ 3.17: Lý do dừng điều trị 50 

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Hình 1.1: Vị trí của tuyến yên 10 

Hình 1.2: Hormon tăng trưởng và các hormon khác của tuyến yên 10 

Hình 1.3: Sơ đồ điều hòa bài tiết GH 13 

Hình 1.4: Cấu trúc hóa học của hormon tăng trưởng 19 

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thiếu hụt hormon tăng trưởng là tình trạng xảy ra khi tuyến yên không sản xuất không đủ hormon tăng trưởng Thiếu hụt này có thể đơn thuần hoặc kết hợp thiếu hụt các hormon khác của tuyến yên Đây là nguyên nhân nội tiết thường gặp nhất gây ra tình trạng lùn ở trẻ [1]

Tỷ lệ mắc thiếu hụt hormon tăng trưởng dao động ở các nước khác nhau trong các báo cáo, trung bình từ 1/3500 đến 1/4000 trẻ [2] Thiếu hụt hormon tăng trưởng do nhiều nguyên nhân khác nhau và còn nhiều khó khăn trong việc tìm kiếm các nguyên nhân này Vì vậy cho đến nay hơn một nửa các trường hợp thiếu hụt hormon tăng trưởng không tìm thấy được nguyên nhân [1]

Cuộc sống của nhứng đứa trẻ này gặp nhiều khó khăn Phần lớn trẻ bị thiếu hụt hormon tăng trưởng có chiều cao thấp Nếu không được điều trị, trẻ nam chỉ đạt từ 134 – 146 cm, trẻ nữ chỉ đạt 128 – 134 cm [3] Chất lượng cuộc sống của trẻ giảm đi: chiều cao thấp hơn so với các bạn khiến trẻ mặc cảm, khó khăn trong thực hiện một số công việc thường ngày Chậm dậy thì cũng là một trong những lo lắng khiến chất lượng cuộc sống của trẻ giảm đi Một số có thể chậm phát triển vận động và trí tuệ do không phát hiện hạ đường huyết từ giai đoạn sơ sinh Một số số trẻ kèm theo các dị tật về hình thái, chức năng như sứt môi, hở hàm ếch, khuyết tật võng mạc hay mống mắt hay mù do loạn sản vách thị giác [4] Mặt khác, hormon tăng trưởng còn tác động lên chuyển hóa Trẻ bị thiếu hụt hormon tăng trưởng dẫn đến giảm miễn dịch và có thể mắc nhiều bệnh khác như nhồi máu cơ tim, gãy xương do loãng xương, thậm trí có thể dẫn đến tử vong [5]

Đứng trước một bệnh còn khó khăn trong tìm kiếm nguyên nhân, điều trị với giá thành cao và đòi hỏi theo dõi lâu dài, ở Việt Nam đã có một số

nghiên cứu về thiếu hụt hormon tăng trưởng.Tuy nhiên các nghiên cứu này mới đề cập đến đặc điểm lâm sàng và điều trị trên một số ít bệnh nhân, thời gian nghiên cứu ngắn, chưa có đánh giá đầy đủ về nguyên nhân cũng như việc điều trị thiếu hụt hormon tăng trưởng Vì vậy, em xin thực hiện đề tài:

“Nghiên cứu đặc điểm dịch tế học lâm sàng và hiệu quả của hormon tăng trưởng trong điều trị thiếu hụt hormon tăng trưởng” với 2 mục tiêu:

1 Mô tả dịch tễ học lâm sàng và căn nguyên của thiếu hụt hormon tăng trưởng tại Bệnh viện Nhi Trung Ương từ 2003 – 2013

2 Nhận xét hiệu quả điều trị hormon tăng trưởng tái tổ hợp ở trẻ bị lùn tuyến yên

Chương 1: TỔNG QUAN

1.1 Lịch sử nghiên cứu về thiếu hụt hormon tăng trưởng

1.1.1 Trên thế giới

Trên thế giới thiếu hụt hormon tăng trưởng được chẩn đoán từ cuối thế

kỷ XVIII, nhưng mãi đến năm 1985 người ta mới bắt đầu chữa trị bằng hormon tăng trưởng

Năm 1950 Maurice Raben là người đầu tiên ứng dụng hormon tăng trưởng (Growth hormon – GH) chiết xuất từ tuyến yên tử thi người để điều trị cho trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng Năm 1960, viện Sức khỏe Hoa Kỳ đã thành lập Cục quốc gia tuyến yên (National Pituitary Agency - NPA) chuyên thu thập, chiết xuất và cấp phát hormon tăng trưởng từ các trường hợp tử thiết

để cung cấp cho các nhà Nội tiết nhi

Trong vòng hơn 25 năm, GH chiết xuất từ tử thi người được sử dụng điều trị cho 7700 trẻ em được chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng tại Hoa

Kỳ và 27000 trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng trên toàn thế giới [6]

Đến năm 1985, việc cung cấp hormon tăng trưởng chiết xuất từ tử thi người ở Mỹ và hầu hết châu Âu bị dừng lại do thấy được mối liên hệ với bệnh Creutzfeldt – Jacob Đây là một bệnh thoái hóa hệ thần kinh trung ương được báo cáo có khả năng do việc điều trị hormon tăng trưởng chiết xuất từ tử thi người [6] Bệnh nhanh chóng phát triển làm suy giảm tất cả các chức năng thần kinh Sự phát triển thường gây tử vong trong vòng chưa đầy một năm [7], [8]

Ở Bắc Mỹ và châu Âu, bệnh này có tỷ lệ mới mắc là 1/1000000 dân Trước những năm 50, đây là một bệnh rất hiếm Tuy nhiên tính đến nay, có hơn 20 thanh niên/8000 bệnh nhân điều trị hormon tăng trưởng chiết xuất từ

tử thi người bị chết do bệnh Creutzfeld – Jacob Ở Pháp, hơn 60 trường hợp mắc bệnh Creutzfeld – Jacob trong 1700 người sử dụng hormon tăng trưởng chiết xuất từ tử thi người Ở Anh, 32 trường hợp báo cáo bị mắc bệnh Creutzfeld – Jacob trong 1900 người điều trị hormon tăng trưởng chiết xuất

từ tử thi người [6]

Trước tình hình đó, hormon tăng trưởng sản xuất bằng công nghệ tái tổ hợp ADN ra đời [9] Từ đó đến này GH tái tổ hợp được sử dụng chính thức để điều trị thiếu hụt hormon tăng trưởng và ngày càng khẳng định tính an toàn và hiệu quả [10], [11] Ước tính hiện nay trên thế giới có hơn 60000 trường hợp lùn tuyến yên đã và đang được điều trị bằng GH tái tổ hợp [12] Kết quả điều trị trong hầu hết các nghiên cứu đạt tốc độ phát triển từ 2 – 4 cm/năm trước điều trị lên 10 – 12 cm/năm sau điều trị năm đầu, 7 – 9 cm/năm sau điều trị năm thứ hai và năm thứ ba [12], [13]

1.1.2 Tại Việt Nam

Ở Việt Nam, vấn đề chậm tăng trưởng ở trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng được nghiên cứu ngày càng nhiều hơn Tuy nhiên những nghiên cứu này chỉ đánh giá trên lâm sàng và điều trị trên một số ít bệnh nhân mà chưa có đánh giá đầy đủ về thiếu hụt hormon tăng trưởng

Năm 1995 một báo cáo tại thành phố Hồ Chí Minh trên đã ghi nhận 4 trường hợp nghi ngờ thiếu hụt hormon tăng trưởng, 16 trường hợp chậm tăng trưởng chiều cao nhưng chỉ mới dừng lại ở mức độ chẩn đoán lâm sàng với một số xét nghiệm cận lâm sàng [14]

Đến năm 2007, Trần Quang Khánh và cộng sự đã nghiên cứu trên 57 trường hợp đến khám và tư vấn tại phòng khám Nột tiết Bệnh viện Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh vì chậm tăng trưởng chiều cao, cho thấy có 14 trẻ được chẩn đoán xác định là thiếu hụt hormon tăng trưởng, trong số này có

9 trường hợp có thời gian điều trị GH tái tổ hợp là 24 tháng [14]

Bệnh viện Nhi Trung ương đã đưa GH tái tổ hợp vào điều trị cho trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng gần 10 năm nay Năm 2007, tác giả Nguyễn Thị Hoàn cùng cộng sự đã đưa nhận xét ban đầu về 4 trường hợp điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ bị lùn yên tại bệnh viện Nhi Trung ương [12]

1.2 Đặc điểm dịch tễ học

1.2.1 Tỷ lệ mắc

Tỷ lệ hiện mắc thiếu hụt hormon tăng trưởng ở trẻ em thường được báo cáo trung bình khoảng 1/3500 – 1/4000 trẻ Thực tế tỷ lệ này dao động ở các nước khác nhau [2]

Theo tác giả Stephen Kemp, nghiên cứu 80000 trẻ tại thành phố Salt Lake, thấy có 555 trẻ có chiều cao thấp dưới 3 bách phân vị và tốc độ tăng trưởng dưới 5 cm/năm, trong số này 33 trẻ có thiếu hụt hormon tăng trưởng, tần số mắc là 1/3500 trẻ Trong khi đó, tỷ lệ thiếu hụt hormon tăng trưởng tại Sri Lanka là 1/1800 trẻ, tại Newcastle, Anh là 1/30000 trẻ [15]

Năm 2004, kết quả nghiên cứu trên 714 trẻ được chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng tại Bỉ từ 1986 đến 2001 cho thấy tỷ lệ hiện mắc là 1/5600 Số bệnh nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng không rõ nguyên nhân chiếm 41%, bẩm sinh chiếm 20% và mắc phải chiếm 35% [16]

1.2.3 Tuổi

Mặc dù phần lớn các trường hợp thiếu hụt hormon tăng trưởng thường biểu hiện sau sinh nhưng việc chẩn đoán thường chậm Việc chẩn đoán hormon tăng trưởng thường có hai đỉnh Đỉnh thứ nhất là lúc 5 tuổi, trẻ bắt đầu đi học và trẻ được nhận thấy chiều cao thấp khi so sánh với trẻ cùng tuổi Đỉnh thứ hai với nữ là 10 – 13 tuổi, nam là 12 – 16 tuổi, đây là tuổi liên quan đến chậm dậy thì do thiếu hụt hormon tăng trưởng [15]

1.3 Nguyên nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng

Nguyên nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng được phân thành nhóm thiếu hụt bẩm sinh, mắc phải và nhóm không rõ nguyên nhân Mỗi nhóm có những đặc điểm riêng

Lâm sàng có thể gợi ý trẻ mắc thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh

do đột biến gen Một số trẻ thường xuất hiện trong những gia đình có nhiều người có chiều cao thấp Trẻ biểu hiện sớm, nồng độ GH thấp Ngoài ra trẻ có thể có một số bất thường kèm theo như khe hở môi, vòm miệng, có một răng cửa duy nhất, thoát vị màng não tủy [19]

Bảng 1.1: Các đột biến gen gây thiếu hụt hormon

tăng trưởng bẩm sinh [18]

Các đột biến Đặc điểm di

truyền GH nội sinh

Dấu hiệu phối hợp

Đáp ứng điều trị GH GHRH

Xuất hiện kháng thể kháng hGH

Type IB Di truyền lặn

NST thường

Không có hoặc

Type II Di truyền trội

Type III Di truyền liên

kết giới tính X Thấp

Giảm gama globulin máu Đáp ứng

Bất thường phát triển tuyến yên

Một phần lớn (40 – 60%) trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh có bất thường về giải phẫu vùng dưới đồi – tuyến yên

Thứ nhất phải kể đến không phát triển thân tuyến yên Đây là những bất thường hình thái thường gặp, chiếm 80% thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh, phù hợp với không phát triển thân tuyến yên [18], [20] thường kết

Ngoài ra còn những bất thường hình thái khác: như bất sản tuyến yên, não úng thủy hoặc bất sản thể chai

1.3.2 Mắc phải

Các nguyên nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng mắc phải như chấn thương khi sinh (đẻ mổ thai đôi, ngôi ngược ) hoặc khối u vùng dưới đồi tuyến yên, sau xạ trị, hóa chất [18] Dưới đây là một số nguyên nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng mắc phải thường gặp:

U vùng sọ hầu: u sọ hầu là khối u thường gặp nhất kết hợp với thiếu hormon tuyến yên Bệnh hay gặp ở trẻ 6 đến 14 tuổi [4] Ngoài những dấu hiệu thiếu hụt hormon thùy trước tuyến yên (chậm tăng trưởng chiều cao, chậm dậy thì), hormon thùy sau tuyến yên (đái tháo nhạt), trẻ có thể có các biểu hiện của khối choán chỗ như đau đầu, tăng áp lực nội sọ do chèn ép vào não thất, những dấu hiệu thị giác (như mù, bán manh 2 bên do chèn ép vào giao thoa thị giác)

Các khối u khác vùng tuyến yên: u tế bào mầm dẫn đến đái tháo nhạt, thiếu hụt GH và bất thường thị giác Sự tiết hCG (human Chorionic Gonadotropin) bởi khối u dẫn đến dậy thì sớm ở trẻ trai U tế bào thần kinh đệm thị giác đơn thuần hay trong bệnh cảnh u xơ hóa thần kinh type 1, u tế bào hình sao, có thể dẫn tới thiếu hụt hormon tăng trưởng

Bệnh mô bào Langerhan: tế bào Langerhan khi xâm nhập vào thân

tuyến yên và/hoặc vùng dưới đồi dẫn đến đại tháo nhạt và thường gặp hơn là thiếu hụt hormon tăng trưởng Việc chẩn đoán dựa trên tìm kiếm các tế bào khác: tổn thương nang xương trong 80% các trường hợp (hộp sọ, khung chậu, xương sườn, xương bả vai, xương dài, cột sống), tổn thương da (viêm da dầu), tổn thương viêm phổi kẽ, tổn thương gan, lách Đặc biệt, tổn thương dạng u hạt vùng dưới đồi – tuyến yên trong bệnh cảnh lao hoặc sarcoidose, dẫn đến thiếu hụt hormon tăng trưởng [4]

Chấn thương sọ não cũng có thể dẫn tới cắt phần thân tuyến yên, dẫn đến thiếu hụt hormon của tuyến yên Sự phá hủy bằng phương pháp ngoại khoa thân tuyến yên hay cả tuyến yên (u sọ hầu) dẫn dến thiếu hụt hormon của tuyến yên

Xạ trị vùng sọ não khối u hệ thần kinh trung ương (u nguyên tủy bào, u

tế bào mầm) dẫn đến gần như luôn luôn thiếu hụt hormon tăng trưởng Sự thay đổi chiều cao liên quan đến thiếu hụt hormon tăng trưởng chỉ biểu hiện sau 2 năm chiếu xạ Các yếu tố kết hợp (chiếu xạ xương, dậy thì sớm hay thiếu hụt hormon sinh dục, tình trạng dinh dưỡng, biểu hiện bệnh lúc đầu) ảnh hưởng đến sự tăng trưởng chiều cao

Những nang nước ở khoang dưới nhện vùng trên yên bướm, giãn não thất có thể dẫn đến bệnh thiếu hụt hormon tăng trưởng

1.3.3 Không rõ nguyên nhân

Thiếu hụt hormon tăng trưởng không rõ nguyên nhân không tìm thấy những bất thường về giải phẫu vùng dưới đồi – tuyến yên cũng như những bất thường gen Đây là nhóm nguyên nhân thường gặp nhất ở trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng

1.4 Cơ chế bệnh sinh

Tuyến yên là một tuyến nhỏ đường kính khoảng 1cm, nặng 0.5 – 1 gram Tuyến yên nằm trong hố yên của xương bướm thuộc nền sọ Tuyến yên

Hormon tăng trưởng (Growth hormon – GH) là hormon được bài tiết ra

từ tuyến yên Do có tác dụng lên tăng trưởng tế bào nên nó có tên gọi hormon tăng trưởng Nó có tác dụng đặc biệt lên các xương dài, lên chuyển hóa protid, lipid, carbonhydrat và muối khoáng GH cũng ảnh hưởng lên các mô khác, đặc biệt phải kể đến mô đường tiêu hóa, cơ tim, hệ thống miễn dịch [20]

GH làm phát triển hầu hết các mô có trong cơ thể Hormon này vừa làm tăng kích thước tế bào, vừa làm tăng quá trình phân chia tế nào đo đó làm tăng trọng lượng cơ thể, làm tăng kích thước các phủ tạng

GH kích thích mô sụn và xương phát triển bằng việc tăng lắng đọng protein ở các tế bào sụn và tế bào xương, tăng tốc độ sinh sản các tế bào sụn thành các tế bào xương, tăng chuyển hóa các tế bào sụn thành các tế bào xương Đặc biệt GH làm xương phát triển nhờ hai cơ chế:

Cơ chế làm dài xương: GH làm phát triển sụn ở đầu xương dài, nơi mà

đầu xương tách khỏi thân xương Sự phát triển này bắt đầu làm tăng phát triển

mô sụn, sau đó mô sụn sẽ chuyển thành mô xương mới, do đó thân xương dài

ra và tự nó dần dần cốt hóa sao cho đến tuổi vị thành niên thì mô sụn ở đầu xương không còn nữa Như vậy GH kích thích cả sự phát triển mô sụn đầu xương và chiều dài xương nhưng khi mà đầu xương hợp nhất với thân xương thì GH không có khả năng làm xương dài ra nữa

Cơ chế làm dày xương : GH kích thích mạnh tế bào tạo xương là tế bào

thường nằm trên bề mặt xương, do đó xương tiếp tục dày ra dưới ảnh hưởng của GH, đặc biệt là màng xương Tác dụng này được thể hiện ngay cả khi cơ thể đã trưởng thành, đặc biệt đối với xương dẹt như xương hàm, xương sọ và những xương nhỏ như xương bàn tay, xương bàn chân

Khi thiếu hụt hormon tăng trưởng, sụn không phát triển ở tất cả các phần cơ thể (cột sống và các xương dài) Do đó, cơ thể biểu hiện lùn cân đối Ngoài ra, do không làm dày xương ở vùng xương dẹt, đặc biệt giảm sản vùng

sự phát triển cơ thể

Đặc biệt GH còn có tác dụng lên chuyển hóa glucid: giảm sử dụng glucose cho mục đích sinh năng lượng, tăng dự trữ glycogen ở tế bào, giảm vận chuyển glucose vào tế bào và tăng nồng độ glucose trong máu, tăng bài tiết insulin Nồng độ glucose máu tăng dưới tác dụng của GH đã kích thích tuyến tụy nội tiết bài tiết insulin, đồng thời chính GH cũng có tác dụng kích thích trực tiết lên tế bào beta của tuyến tụy Một trong những biểu hiện từ giai đoạn sơ sinh khi thiếu hụt hormon tăng trưởng là hạ đường huyết

Thiếu hụt hormon tăng trưởng có thể là đơn thuần hoặc kết hợp với thiếu hụt với các hormon khác của tuyến yên như tuyến giáp trạng nên một số trẻ có biểu hiện vàng da kéo dài, táo bón; thiếu hụt hormon sinh dục nên trẻ nhỏ biểu hiện dương vật nhỏ, ẩn tinh hoàn, trẻ lớn hơn biểu hiện chậm dậy thì Khác với các hormon khác, GH tiết theo nhịp đập Ở người, trong cả hai giới, có trung bình 8 đến 13 đỉnh trong 24 giờ, biên độ đỉnh đạt tối đa khi ngủ Người ta dùng nhiều phương pháp khác nhau để đo nồng độ đỉnh tiết của

GH trong 24 giờ Biên độ đỉnh tiết về đêm của GH từ 2 đến 15 ng/ml, về đêm biên độ này có thể tăng lên 20 ng/ml Số lượng đỉnh được tìm thấy phụ thuộc

độ nhạy các phương pháp Sự bài tiết GH cũng phụ thuộc nhiều yếu tố như: giấc ngủ, ăn uống, hoạt động thể lực, giới, tuổi

òa bài tiết gtrưởng giedin C hor

n tăng trưởGF-1 huyết trưởng

rực tiếp gầHormon -hay Somat

hòa bài tiết

ần như hoà

- Releasingtostatin)

t GH

bởi Ghrelùng dưới đ

ế điều hòa n

ne like gro

hủ yếu ở

c dụng quaquan trọng

ng độ acid b

àn toàn của

g Hormon

in, một peđồi theo cơ

ngược âm owth factorgan và cá

a IGF-1 lên

g đánh giá béo trong m

a hai n) và

1.5.1.1 Đặc điểm lâm sàng giai đoạn sơ sinh

Ở trẻ sơ sinh, thiếu hụt GH nặng dẫn đến hạ đường máu sau ăn (chiếm 80% các trường hợp) Các biểu hiện của hạ đường máu thường không rõ ràng, điển hình Các biểu hiện có thể là giảm trương lực cơ, ngủ gà, hạ nhiệt độ, bú kém, ngừng thở, tim chậm, thậm chí hôn mê, co giật Hạ đường máu kéo dài

có thể là nguyên nhân chậm vận động và trí tuệ sau này Do đó, trẻ có biểu hiện hạ đường máu giai đoạn sơ sinh cần nghĩ đến nguyên nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng Ngoài ra trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng giai đoạn này cũng có thể biểu hiện dương vật nhỏ, chiếm 50% trẻ được chẩn đoán trong tuần đầu tiên

Một số biểu hiện lâm sàng gợi ý thiếu hụt các hormon khác của tuyến yên và phải tìm kiếm thiếu hụt hormon tăng trưởng kết hợp Vàng da kéo dài, gợi ý thiếu hụt hormon tuyến giáp, ẩn tinh hoàn 2 bên gợi ý thiếu hụt hormon sinh dục Cuối cùng, một số trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh có những bất thường sọ mặt kèm theo như khuyết tật võng mạc hay mống mắt, khe

hở môi hoặc vòm miệng, rung giật nhãn cầu, lác, mù do loạn sản vách thị giác

Các trường hợp chậm phát triển trong tử cung có chiều cao khi sinh dưới 0,5 đến 1 độ lệch chuẩn trung bình không nằm trong bệnh cảnh chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng

1.5.1.2 Đặc điểm lâm sàng giai đoạn trẻ nhỏ

Phần lớn trẻ đến viện với lý do tốc độ tăng trưởng chiều cao chậm Sự thay đổi chiều cao diễn ra từ từ hoặc đột ngột, thường dẫn đến chiều cao thấp dưới -2 SD đường trung bình

Thiếu hụt hormon tăng trưởng bẩm sinh thường được chẩn đoán ở giai đoạn lớn giữa 3 đến 6 tuổi, vì các dấu hiệu giai đoạn sơ sinh thường kín đáo, thậm chí không có

Trong trường hợp này, trẻ thường có biểu hiện lâm sàng chỉ điểm như mặt búp bê, ụ trán rô, mũi tẹt, giảm sản xương gò má, chậm mọc răng, ứ mỡ ở thân, cơ phát triển yếu, giọng thanh

Trong khi đó thiếu hụt hormon tăng trưởng mắc phải, sự thay đổi chiều cao thường đột ngột, đường cong tăng trưởng bị thay đổi đột ngột đi xuống

1.5.2 Đặc điểm cận lâm sàng

1.5.2.1 Xét nghiệm chẩn đoán

Định lượng hormon tăng trưởng

Hormon tăng trưởng là hormon được sản xuất ở thùy trước tuyến yên Đánh giá việc sản xuất hormon tăng trưởng rất khó do sự tiết GH thường theo nhịp và nhịp thường cao nhất trong giai đoạn 3 và 4 của giấc ngủ Sự điều hòa bài tiết GH chịu ảnh hưởng của ít nhất 2 yếu tố của vùng dưới đồi, growth hormon releasing hormon (GHRH) (kích thích) và somatostatin (ức chế) Thêm vào đó, tiết GH còn bị ảnh hưởng bởi nhiều peptides và trung gian thần kinh khác như Ghrelin (kích thích) được sản xuất bởi cả vùng dưới đồi và tuyến yên, làm kích thích GHRH

Giữa các nhịp bình thường của GH, nồng độ GH huyết thanh thường thấp, dưới giới hạn nhạy cảm của phần lớn các thử nghiệm thường quy Do

đó, đo lường sự bài tiết tự nhiên của GH không được xem là test chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng

Vì những nguyên nhân trên chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng thường kết hợp giữa đánh giá lâm sàng, các chỉ số nhân trắc và test kích thích

GH (định lượng GH động)

Định lượng GH động

Giá trị GH huyết thanh nền không biệt lập GH đã được bài tiết trong 24h Người ta đã sử dụng nhiều kích thích để đánh giá lượng GH dự trữ tại tuyến yên được huy động, chính nó mới phản ánh chức năng của GH Hiện này test kích thích được làm với L-dopa, clonidine, propranolol, glucagon, arginine và insulin dẫn đến làm giảm đường huyết Ba test sau có độ đặc hiệu cao nhất, tuy nhiên vẫn có những kết quả dương tính giả Do đó, đồng thuận

về chẩn đoán sự giảm tiết GH cần được khẳng định với 2 test kích thích khác nhau [22] Ở bệnh nhân đã biết rõ bệnh học về hệ thần kinh trung ương, thiếu hụt hormon khác của tuyến hoặc bất thường gen chỉ cần một test là đủ Ngoài

ra có thể làm test kích thích sau vận động 30 hoặc 60 phút Test ưu điểm là đơn giản, an toàn và rẻ tiền Tuy nhiên test có giá trị sàng lọc là chủ yếu và cần sự hợp tác với bệnh nhân, đặc biệt là trẻ nhỏ [19]

Thiếu hormon tăng trưởng khi sau hai test kích thích GH < 10 ng/ml Thiếu hoàn toàn: GH< 5 ng/ml

Thiếu một phần: 5 ng/ml < GH < 10 ng/ml

Không thiếu GH: GH > 10 ng/ml

Định lượng IGF-1 và IGFBP

Xác định nồng độ yếu tố tăng trưởng giống Insulin (Insulin like growth factor – 1hay IGF-1) và yếu tố tăng trưởng giống Insulin có gắn protein 3 (Insulin growth factor binding protein – 3 hay IGFBP-3) trở thành công cụ sử dụng rộng rãi để đánh giá rối loạn tăng trưởng [22] IGF-1 là yếu tố trung gian trong phần lớn các hoạt động kích thích tăng trưởng của GH Có hai lợi ích khi đo nồng độ IGF-1 và IGFBP-3 huyết thanh là nồng độ của chúng thường phản ánh nồng độ GH tiết ra và không giống như GH tiết theo nhịp, IGF-1 là hệ thống peptide ổn định trong cả ngày (thời gian bán thải IGF-1 từ 12 đến 16 giờ)

Mặc dù có sự tương quan tương đối tốt giữa sự bài tiết GH và nồng độ IGF-1, nhưng việc định lượng nộng độ IGF-1 ở từng bệnh nhân có 3 vấn đề: giá trị IGF-1 rất thấp trong đời sống và giá trị bình thường lại rất rộng; trong các trường hợp thiếu dinh dưỡng nồng độ IGF-1 cũng thấp nhưng nồng độ

GH bình thường, thậm trí tăng; nồng độ IGF-1 có thể thấp trong các bệnh lý khác như không nhạy cảm hormon tăng trưởng, suy tuyến giáp, đái tháo đường, suy thận, ung thư

Trong 6 yếu tố Insulin giống tăng trưởng có gắn protein (IGFBPs) thì IGF-BP3 là chất mang chính IGF -1 trong huyết thanh và phụ thuộc nhiều nhất vào GH IGF-BP3 ít phụ thuộc tình trạng dinh dưỡng, có giá trị giới hạn dưới thấp rõ hơn IGF-1, phân biệt này rõ hơn ở trẻ nhỏ

Cả IGF-1 và IGF-BP3 dưới -2SD so với trẻ cùng tuổi, giới kết hợp với lâm sàng có giá trị chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng

Trong thực hành, việc chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng luôn cần sự kết hợp test kích thích GH và định lượng IGF-1 và IGFBP-3 để nâng cao độ đặc hiệu

1.5.2.2 Xét nghiệm tìm nguyên nhân

Chụp cắt lớp vi tính

Chụp cắt lớp vi tính (CT scanner) sọ não là kỹ thuật có độ nhạy cao giúp phát hiện những khối u xâm lấn vùng dưới đồi – tuyến yên, calci hóa hoặc sự xuất hiện các nang CT scanner sọ não có thể nhận ra giảm sản tuyến yên nhưng khó phát hiện ra những bất thường cuống tuyến yên và không nhìn thấy thùy sau tuyến yên, tuy nhiên nó giúp phát hiện sự biến dạng xương như vùng hốc mắt hoặc các xoang [18]

Cộng hưởng từ (MRI) vùng dưới đồi – tuyến yên

Đây là kỹ thuật có độ nhạy cao nhất Nó cho phép chẩn đoán bất thường nguyên phát từ vùng dưới đồi – tuyến yên như những dị dạng não

(Hội chứng bất sản cuống tuyến yên, giảm sản vách – thị giác, não úng thủy, bất sản vùng dưới đồi, bất sản thể chai…) và các khối u thứ phát (u sọ hầu, u thần kinh đệm, u tế bào hình sao, u tế bào mầm), sự xâm lấn của phần cuống (mô bào Langerhan, sarcoidose, viêm tuyến yên dạng lympho bào) [18], [23]

1.5.2.3 Xét nghiệm để theo dõi

Tuổi xương

Tuổi xương được xác định cổ bàn tay trái ở trẻ trên 1 tuổi Thường gặp nhất, tuổi xương của trẻ chậm hơn so với tuổi thực, nó liên quan tới mức độ nặng và lâu năm của thiếu hụt hormon tăng trưởng

Xét nghiệm sinh hóa: đường máu

Khi quyết định lượng giá một trẻ lùn cần nhiều xét nghiệm khác nhau Bước đầu tiên là đánh giá các nguyên nhân khác gây chậm tăng trưởng bao gồm các bệnh mạn tính hệ thống như suy giáp trạng, hội chứng Turner (ở nữ)

và các rối loạn về xương Việc này được thực hiện qua việc hỏi bệnh sử và khám lâm sàng Các xét nghiêm cận lâm sàng cần được làm khi thích hợp bao gồm sàng lọc các bệnh hệ thống, suy dinh dưỡng, nhiễm trùng, rối loạn chức năng tuyến giáp, karyotype ở nữ để loại trừ hội chứng Turner

Nếu không có bằng chứng những rối loạn trên, khả năng thiếu hụt hormon tăng trưởng có thể được thăm dò bằng những xét nghiệm sau: Chụp XQuang tuổi xương, định lượng hormon tăng trưởng tĩnh, động, IGF-1

Ngoài ra cần làm các hormon khác của tuyến yên như hormon tuyến giáp (T3, T4, TSH), tuyến thượng thận (cortisone), tuyến sinh dục (testosterone, estradiol, FSH, LH) để xác định bệnh nhân bị thiếu hụt hormon tăng trưởng đơn thuần hay suy toàn bộ tuyến yên

Ngoài ra cần có thể chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ sọ não để phát hiện các bất thường vùng dưới đồi – tuyến yên, góp phần xác định nguyên nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng

ưởng (Grược bài tiết

ó trọng lượn

i disulfur cưởng là mộ

n nhiễm s

u trúc hóa hormon tă

ổ hợp bằngtrưởng ng

ng tái tổ hợrưởng bình

17 và gen

hormon tă

g

g công nghgười, đoạn

mon chính

H có bản chchuỗi gồm 20], [24]

ởi gen hGH(V=variant

g [15]

ó cấu trúc ược gắn th

hóa chiều

àm tăng độ

điều hất là

191

H-N t) từ

hóa hêm

u cao

ộ dài

và dày của xương giống như hormon tăng trưởng nội sinh

Ngoài ra sử dụng hormon tăng trưởng tái tổ hợp thay thế cho hormon tăng trưởng nội sinh bị thiếu hụt giúp tránh hậu quả chuyển hóa của thiếu hụt hormon tăng trưởng nặng như hạ đường máu, giảm mỡ bụng và những hậu quả chuyển hóa, tăng khối lượng cơ, khoáng hóa xương

1.6.1.3 Tác dụng không mong muốn

Các tác dụng phụ được quan sát thấy ở rất ít trường hợp điều trị hormon tăng trưởng [4], [10], [25], [26]

Tác dụng tại chỗ tiêm: phản ứng tại nơi tiêm như đỏ da, loạn dưỡng da nơi tiêm Các tác dụng này thường thoáng qua và rất ít gặp Dự phòng bằng cách thay đổi chỗ tiêm thường xuyên [26]

- Phù, tăng giữ nước: tác dụng này thường thoáng quá và tự hết [10]

- Đau khớp, trật khớp háng: biểu hiện đau hông, đầu gối, đi lại khập khiễng Chụp XQuang giúp chẩn đoán xác định Biến chứng này xảy ra từ

2 – 13/100000 trẻ, chủ yếu ở lứa tuổi 7 đến 17 tuổi, hay gặp ở trẻ béo phì, chấn thương, tăng trưởng nhanh sau tiêm, hoặc kèm theo rối loạn các hormon khác như suy giáp, giảm hormon sinh dục [10] Ngoài ra một số ít trẻ nữ có thể mắc chứng vẹo cột sống Các tác dụng phụ lên xương khớp này đều điều trị bằng phương pháp chỉnh hình

- Tăng đường huyết, có thể gây đái tháo đường type 2: tác dụng này do

GH là tác nhân kháng Insulin Thường xảy ra ở bệnh nhân điều trị GH lâu

dài, trên 15 năm [10], [26]

- Chứng vú to ở đàn ông: do rối loạn các hormon sinh dục đi kèm Nhưng tác dụng phụ này thường thoáng quá

- Ung thư hóa: có thể gây tái phát ung thư cũ như bạch cầu cấp ở những bệnh nhân thiếu hụt hormon tăng trưởng sau tia xạ do ung thư, ít khi xuất hiện u mới Tuy nhiên tác dụng phụ này hiếm gặp và còn nhiều bàn cãi trong nghiều nghiên cứu khác nhau [4], [10]

1.6.1.4 Liều lượng thích hợp cho điều trị

Chỉ định sau khi được đặt ra phải được sự đồng ý điều trị của người bệnh Liều điều trị GH ở trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng dao động tùy theo từng hướng dẫn chẩn đoán điều trị ở các nước, khu vực khác nhau [9], [28] Liều điều trị phổ biến hiện nay từ 0,025 đến 0,05 mg/kg/ngày (0,5 đến 0,7 UI/kg/tuần) [9], [29] Thuốc được tiêm dưới da, 6 đến 7 ngày lặp lại hàng tuần Ở trẻ sơ sinh, liều cao hơn, ít nhất 0.05 mg/kg/ngày, liên tục 7/7 ngày (để tránh hạ đường huyết)

1.6.2 Chỉ định

Chỉ định điều trị (theo hướng dẫn của Hội các nhà nội tiết lâm sàng Mỹ

2003 và đồng thuận các nhà lâm sàng châu Âu) [9], [28], [29], [32]

- Lâm sàng:

+ Chiều cao dưới -3SD

+ Chiều cao từ -2SD đến -3SD, tốc độ tăng trưởng chiều cao dưới 25 percentile hoặc độ lệch chuẩn chiều cao giảm > 0,5SD theo dõi trong

1 năm ở trẻ trên 2 tuổi

+ Chiều cao <-2SD, tốc độ tăng chiều cao dưới -2SD theo dõi trong 1 năm hoặc dưới -1,5SD theo dõi trong 2 năm

- Test kích thích GH: GH sau kích thích < 10 ng/ml trong ít nhất 2 test kích thích (Insulin, levodopa, L-arginine, Clonidine, Glucagon)

- Tốc độ tăng trưởng theo tuổi < 2 cm/năm

- Tuổi xương > 15 tuổi hoặc chiều cao > 170 cm ở trẻ trai, tuổi xương >

13 tuổi hoặc chiều cao > 160 cm ở trẻ gái

Theo dõi điều trị

Trẻ cần đến khám chuyên khoa mỗi 3 đến 6 tháng Hiệu quả điều trị

GH được đánh giá nhờ vào sự tăng trưởng chiều cao và sự gia tăng tốc độ tăng trưởng chiều cao hàng năm tính theo độ lệch chuẩn Việc khám bệnh cũng đòi hỏi đánh giá sự tuân thủ điều trị và phát hiện tác dụng không mong muốn tiềm tàng

Định lượng 6 tháng một lần lượng IGF-1 huyết thanh và IGFBP-3 Hai tham số này tăng trong quá trình điều trị nhưng giá trị của chúng không tương quan chặt chẽ tới đáp ứng về chiều cao Khuyến cáo đưa ra tỷ lệ IGF-1 không vượt quá ngưỡng +2 đến +2.5 SD so với tuổi và giới

1.7 Các nghiên cứu về hiệu quả điều trị hormon tăng trưởng trên lâm sàng

Hiện nay có nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị bằng GH trong thời gian dài cho những trẻ mắc thiếu hụt hormon tăng trưởng vô căn hay bẩm sinh Năm 1998, Mac Gillivray và cộng sự nghiên cứu thấy chiều cao tăng 11.5 ± 2.5 cm/năm (khi điều trị 23 bệnh nhân), tăng 20.7 ± 4 cm/2 năm (khi điều trị 18 bệnh nhân), tăng 29.4 ± 5.3 cm/3 năm (khi điều trị 12 bệnh nhân)

và tăng 38.4 ± 5 cm/4 năm (khi điều trị 10 bệnh nhân) [4]

Trong một nghiên cứu ở Thái Lan, Fu-Sung Lo đã điều trị 52 bệnh nhân bị lùn yên do thiếu GH trong 1 năm, tốc độ phát triển chiều cao tăng từ 3.99 ± 0.93 cm/năm trước điều trị đến 8,37 ± 2,16 cm/năm sau điều trị [12]

Tại Ấn Độ, Khadilkar và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu đa trung tâm

về hiệu quả và tính an toàn của hormon tăng trưởng ở liều 0,23 mg/kg/tuần trên 15 trẻ thiếu hụt hormon tăng trưởng có độ tuổi trung bình là 12 Kết quả cho thấy chiều cao trước điều trị của các trẻ này là 111,2 cm (SD 12,4), tốc độ tăng trưởng là 3,2 cm/năm và chiều cao dự đoán là 145,5 cm ở tuổi trung bình

12 tuổi Sau 1 năm điều trị, trẻ đạt được chiều cao là 123,4, tốc độ tăng chiều cao là 12,1 cm/năm và chiều cao dự đoán là 153,0 cm, tăng hơn so với chiều cao dự đoán là 6,5 cm [30]

Năm 2013, tại Ai Cập, nghiên cứu về đáp ứng điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ bị thiếu hụt hormon tăng trưởng, Nermin Salah và cộng sự nhận thấy sự trong hai năm đầu trẻ nhanh chóng bắt kịp tốc độ tăng trưởng và trở về đường bình nguyên của tốc độ tăng trưởng thông thường từ năm thứ năm [31]

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tất cả các bệnh nhân chẩn đoán thiếu hụt hormon tăng trưởng và được theo dõi ngoại trú tại Phòng khám Khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 1 năm 2003 đến tháng 12 năm 2013

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

+ Chiều cao từ -2SD đến -3SD, tốc độ tăng trưởng chiều cao dưới

25 percentile hoặc độ lệch chuẩn chiều cao giảm > 0,5SD theo dõi trong 1 năm ở trẻ trên 2 tuổi

+ Chiều cao <-2SD, tốc độ tăng chiều cao dưới -2SD theo dõi trong

1 năm hoặc dưới -1,5SD theo dõi trong 2 năm

- Test kích thích GH: GH sau kích thích < 10 ng/ml

- Tuổi xương chậm so với tuổi thực

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Những bệnh nhân thiếu những thông tin cần thiết như ghi chép không đầu đủ khi thăm khám lâm sàng, thiếu xét nghiệm mặc dù lâm sàng có đủ

các triệu chứng của thiếu hụt hormon tăng trưởng

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca bệnh

2.2.2 Mẫu nghiên cứu

Mẫu thuận tiện từ tháng 1 năm 2003 đến tháng 12 năm 2013

2.2.3 Biến số, chỉ số nghiên cứu

Mục tiêu 1: Mô tả dịch tễ học lâm sàng, căn nguyên của thiếu hụt

hormon tăng trưởng tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 2003 – 2013

- Số bệnh nhân được chẩn đoán qua các năm (10 năm)

- Tuổi lúc chẩn đoán, giới

- Tiền sử sản khoa

+ Cách đẻ: đẻ thường, đẻ mổ, can thiệp

+ Đủ tháng, thiếu tháng

+ Ngôi thai: ngôi đầu, ngôi ngược

+ Cân nặng và chiều cao khi sinh

- Tiền sử nuôi dưỡng, phát triển

+ Phát triển tinh thần, vận động: bình thường hay chậm

+ Phát triển thể chất: chiều cao, cân nặng có được theo dõi không? Chậm từ tuổi nào?

ƒ Trán dô

ƒ Mũi gãy

ƒ Giọng thanh

+ Biểu hiện bất thường

ƒ Khe hở môi, vòm miệng

+ Không rõ nguyên nhân

Mục tiêu 2: Nhận xét hiệu quả của hormon tăng trưởng tái tổ hợp trong

điều trị bệnh lùn tuyến yên

- Số bệnh bệnh nhân điều trị

- Số bệnh nhân không điều trị

- Lý do không điều trị

- Tuổi bắt đầu điều trị

- Thời gian điều trị

- Sự thay đổi chiều cao, cân nặng qua các năm điều trị

- Tác dụng không mong muốn

2.2.4 Phương pháp và công cụ thu thập số liệu

Mục tiêu 1: Mô tả dịch tễ học lâm sàng, căn nguyên của thiếu hụt hormon

tăng trưởng tại bệnh viện Nhi Trung ương từ 2003 – 2013

- Tuổi: xác định theo quy ước của Tổ chức y tế thế giới, được thu thập qua phỏng vấn, quan sát hồ sơ ngoại trú ngoại trú theo mẫu bệnh án nghiên cứu

+ Trẻ dưới 2 tuổi tính theo tháng

ƒ Kể từ khi sinh tới 29 ngày được coi là 0 tháng tuổi

ƒ Kể từ ngày tròn 1 tháng đến trước ngày tròn 2 tháng (30 ngày đến 59 ngày) được coi là 1 tháng tuổi

ƒ Tương tự như vậy, kể từ ngày tròn 12 tháng đến 12 tháng 29 ngày vẫn được coi là 1 tuổi

+ Trẻ trên 2 tuổi tính theo tuổi: 2 tuổi 11 tháng 29 ngày vẫn là 2 tuổi

- Giới: được thu thập qua phỏng vấn, quan sát hồ sơ ngoại trú theo mẫu bệnh án nghiên cứu

- Tiền sử sản khoa: cách đẻ, tuổi thai, ngôi thai, ngạt, cân nặng, chiều cao khi sinh được thụ thập qua phỏng vấn và quan sát bệnh án nghiên cứu

+ Cách đẻ: đẻ thường, đẻ mổ, can thiệp

+ Tuổi thai: đủ tháng (từ 37 tuần – 42 tuần), thiếu tháng (dưới 37 tuần)

+ Ngôi thai: ngôi đầu, ngôi ngược

+ Ngạt: có/không

+ Chiều cao, cân nặng khi sinh

- Tiền sử nuôi dưỡng, phát triển: được thu thập qua phỏng vấn và quan sát theo mẫu bệnh án nghiên cứu

+ Phát triển thể chất: có được theo dõi không? Trẻ chậm phát triển chiều cao (<4cm/năm) từ tuổi nào?

+ Phát triển tâm thần, vận động: hỏi tuổi biết lẫy, bò, biết đi, đi học, tuổi mọc răng, nhận biết lạ quen…và đối chiếu với sự phát triển tinh thần vận động của trẻ bình thường; đánh giá trí tuệ hỏi học lực của trẻ đối với trẻ đi học

+ Đối với trẻ < 6 tuổi sử dụng test Denver đánh giá sự phát triển tinh thần, vận động (DQ) Đối với trẻ > 6 tháng sử dụng test Raven đánh giá chỉ số thông minh (IQ) Các test này đánh giá 4 kỹ năng của trẻ: vận động thô, ngôn ngữ, vận động tinh và thích ứng với các tác nhân

xã hội và được thực hiên hiện với các cán bộ tâm lý khoa Tâm bệnh bệnh viện Nhi Trung ương Bình thường khi DQ ≥ 80%, IQ ≥ 100%

từ mặt đất đến điểm cao nhất của đỉnh đầu

+ Chiều dài nằm (dùng cho trẻ dưới 2 tuổi): sử dụng thước đo chiều dài nằm Seca Chiều dài nằm được đo bằng cách đặt thước nằm ngang, trẻ nằm đầu ngửa sao cho đỉnh đầu trẻ áp sát phần thước chỉ vạch số 0, một người giữ đầu trẻ, đưa vạch mốc thứ hai áp sát gót chân trẻ, gối, bàn chân được giữ thẳng

+ Cân nặng: dùng cân ceca có đồng hồ và vạch chia chính xác đến 0.1

kg loại 100 kg Cân trẻ lúc đói và mặc quần áo mỏng

+ Các kết quả được lấy sau dấu phẩy một số thập phân

+ Chiều cao cân nặng được so sánh với trẻ từ 0 đến 18 tuổi theo CDC (Centre for Disease Control and Prevention) 2000 Độ lệch chuẩn được tính theo công thức:

MSD

SDS: Độ lệch chuẩn của cân nặng hoặc chiều cao theo tuổi

X: chiều cao hoặc cân nặng của mỗi bệnh nhi

M: chiều cao hoặc cân nặng trung bình của các trẻ bình thường tương ứng với tuổi và giới (CDC 2000)

SD: độ lệch chuẩn của chiều cao, cân nặng quần thể trẻ bình thường tương ứng theo tuổi và giới

+ Trẻ được đánh giá là lùn khi chiều cao từ dưới -3SD trở lên theo tuổi Chậm tăng trưởng khi chiều cao từ -2SD đến -3SD

- Đánh giá đặc điểm hình thái: xác định qua quan sát thực tế và hồ sơ ngoại trú, thu thập theo mẫu bệnh án nghiên cứu

+ Tầm vóc cân đối: có/không

+ Bộ mặt lùn yên: mặt tròn bầu, cằm lẹm, trán dô, mũi gãy, giọng thanh

+ Bất thường hình thái kết hợp: khe hở môi, vòm miệng, bất thường răng và đặc điểm khác

- Đánh giá phát triển dậy thì: Đánh giá sự phát triển các dấu hiệu sinh dục phụ trên khám lâm sàng, tham khảo hồ sơ ngoại trú với bệnh nhân đã khám

+ Các dấu hiệu sinh dục phụ của nam

ƒ Thể tích tinh hoàn: sử dụng thước đo tinh hoàn Prader, đơn vị tính bằng mililit

ƒ Chu vi dương vật: sử dụng thước dây mềm đo đoạn giữa dương vật ở tư thế nghỉ, đơn vị tính bằng centimet

ƒ Chiều dài dương vật: sử dụng thước cứng đo từ gốc dương vật (tiếp giáp giữa dương vật và xương mu) đến đầu dương vật, dương vật ở tư thế nghỉ, đơn vị tính bằng centimet

ƒ Các dấu hiệu sinh dục phụ khác của nam: giọng trầm, mọc trúng

cá, cơ bắp phát triển

+ Các dấu hiệu sinh dục phụ của nữ