HỘICHỨNGTHỰCBÀOTỂBÀOMÁU 1.ĐẠI CƯƠNG Hộichứngthựcbào mỏu (Hemophagocytic lymphohistiocytosis-HLH) nhúm bệnh lý tăng hoạt động hệ thống đại thực bào-mono, đại thựcbào đóng vai trũ chớnh Bệnh thường gặp trẻ em Tỷ lệ tử vong cú thể lờn tới 60% Bệnh mụ tả lần đầu vào năm 1952 Năm 1999, phát bất thường gen mở hướng lý giải chế bệnh sinh bệnh Hộichứngthựcbàomáu chia làm thể: Nguyên phát (hay tính gia đỡnhFamilial HLH-FHL) - thứ phỏt (hay mắc phải: Secondary HLH-sHLH hay acquired HLH) 2.NGUYấN NHÂN Hộichứngthựcbào mỏu nguyờn phỏt bệnh di truyền hay bệnh đột biến gen gõy suy giảm tếbào NK tếbào T gây độc, giảm sản xuất cỏc cytokine Tỷ lệ phỏt cỏc loại đột biến gen 20-40% Cú thể gặp di truyền gen lặn, đột biến gen perforin nằm trờn nhiễm sỏc thể 9,10 gõy suy giảm tượng chết theo chương trỡnh Bệnh cú thể khởi động sau tỡnh trạng nhiễm khuẩn Hộichứngthựcbào mỏu thứ phỏt hậu hoạt húa quỏ mức hệ thống đại thực bào-mono nhiều nguyên nhân khác như: Rối loạn miễn dịch (gặp nhiễm vi khuẩn, virus, ký sinh trựng), cỏc loại ung thư (lơ xê mi cấp, u lympho hay ung thư tạng đ ặ c H ộ i chứngthựcbào thứ phỏt cú thể thoỏi triển tự nhiên tiến triển nặng dẫn đến tử vong 3.CHẨN ĐOÁN 3.1 Lõm sàng: - Triệu chứng chủ yếu sốt kộo dài - Gan to, lỏch to chiếm > 90% trường họp Triệu chứng thần kinh trung ương thường thấy trường họp nặng, biểu chủ yếu hộichứng màng nóo 3.2 Cận lõm sàng: Các xét nghiệm cần làm để chẩn đoán: a.Xột nghiệm tếbào tỗ chức học: - Đếm tếbào mỏu ngoại vi, hồng cầu lưới đánh giá mức độ suy giảm cỏc dũng tếbào mỏu - Tủy đồ mụ bệnh học tủy xương: Phát hỡnh ảnh thựcbàotếbào máu, đại thựcbào hoạt hóa thựcbào hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu cỏc tếbào khỏc - Sinh thiết hạch, lỏch gan phỏt hỡnh ảnh thựcbàotếbàomáu trường hợp xột nghiệm tủy xương không xác định rừ b Xột nghiệm đông máu:Fibrinogen, APTT, PT, D-dimer c Sinh húa:Triglyceride, ferritin, định lượng nồng độ cỏc Immunoglobulin d.Xét nghiệm chẩn đoản hỡnh ảnh: - Siờu õm bụng: Phỏt gan, lỏch hạch to - X quang ngực: Phỏt thõm nhiễm phổi - MRI sọ nóo: Đánh giá mức độ tổn thương thần kinh trung ương có triệu chứng gợi ý trờn lõm sàng đ Xét nghiệm dịch nóo tủy: Đánh giá tế bào, nồng độ protein, glucose để phỏt thõm nhiễm thần kinh trung ương e Xột nghiệm miễn dịch (thường sử dụng kỹ thuật đếm tếbào dũng chảy - Flow Cytometry): - Phỏt giảm hoạt tớnh tếbào NK - Phỏt tăng nồng độ receptor Interleukin -2 hũa tan (sCD25) f Xét nghiệm chẩn đoán mức độ phân tử: - Phỏt đột biến gen liên quan đếnprotein perforin để chẩn đoán xác định HLH nguyờn phỏt: PFR1, ƯNC13D, STX11, STXBP2; - Phỏt đột biến gen nhúm bệnh cần chẩn đoán phân biệt: LYST (hội chứng Chesdiak-Higashi); RAB27A (hội chứng Griscelli) g.Xột nghiệm tỡm nguyờn nhõn: - Tỡm cỏc nguyờn nhõn gõy sốt: Bệnh tự miễn khỏc, khỏng thể khỏng nhõn, khỏng thể khỏng dsADN, cấy mỏu, CRP, - Cỏc xột nghiệm thăm dũ nhiễm virus, vi khuẩn ký sinh trựng: CMV, EBV, HIV, HSV, HHV6+8, rubella, variellae virus, parvovirus, adenovirus, Leishmaniasis, brucellosis, lao, mycoplasma, giang mai, định lượng DNA virus // Định type HLA người bệnh gia đỡnh người bệnh: Khi cần ghộp tếbào gốc 3.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định: Chấn đoán xác định (theo tiêu chuấn chấn đoản HLH-2004) khỉ cỏ nhóm tiêu chuần sau: a Nhúm tiờu chuẩn sinh học phõn tử: - Người bệnh chẩn đốn HLH ngun phát có tổn thương cỏc gen đặc hiệu: PFR1 (vị trí: 10q21-22), ƯNC13D (vị trớ: 17q25), STX11 (vị trớ: 6q24), STXBP2 b Nhúm tiờu chuẩn lõm sàng xột nghiệm: Nếu khụng cú tiờu chuẩn sinh học phõn tử, người bệnh chẩn đốn HLH có 5/8 tiêu chuẩn sau: Tiờu chuẩn lõm sàng: - Sốt kộo dài - Lỏch to Tiờu chuẩn xột nghiệm: - Giảm ớt dũng tếbào mỏu: + Hemoglobin < 90 G/L (với trẻ nhỏ < tuần tuổi thỡ hemoglobin , mmol/1 (tương đương > 265 mg/dl) và/hoặc giảm fibrinogen 500 ng/ml - Tếbào tổ chức học: Hỡnh ảnh đại thựcbàothựcbàotếbào mỏu tủy xương, lách hạch Khụng kốm theo cỏc tỡnh trạng ác tính khác trường họp hộichứngthựcbào nguyờn phỏt Nếu khụng cú thỡ khụng loại trừ làm lại tủy đồ sau 1-2 tuần - Tebào NK giảm hoạt tớnh - CD25 hũa tan (IL-2 receptor) > 2400 Ư/ml 3.4 Chẩn đoán phân biệt: Cần phõn biệt với số bệnh cú biểu giống với hộichứngthựcbào là: - Bệnh mụ bào Langerhans (Langerhans cell histiocytosis): Sinh thiết tổ chức cú hỡnh ảnh tếbào Langerhans với hạt hồng bào tương, CD (+), protein SI00 bộc lộ bào tương - Hộichứng tăng sinh lympho liên quan nhiễm sắc thể X (X-linked lymphoproliferative syndrome-XLP): Giảm sinh tủy, tăng sinh lympho tủy, giảm sản xuất CD 27, cú tổn thương Xq2 - Hộichứng Chesdiak-Higashi: Có liên quan đến tỡnh trạng nhiễm khuẩn Staphylococus Streptococcus, giảm bạch cầu trung tớnh, sắc tố, tổn thương thần kinh, rối loạn đông máu có gen LYST: Vị trớ Iq42.1-q42.2 - Hộichứng Griscelli: Suy giảm miễn dịch cú gen RAB27A: Vị trớ 15q21 ĐIÈU TRỊ 4.1 Nguyờn tắc chung: - Đây bệnh mỏu ỏc tớnh tiến triển nhanh, nguy tử vong cao nờn cần điều trị nghiờm ngặt theo phác đồ; - Cần đánh giá toàn diện người bệnh trước điều trị; - Chẩn đoán xác định Hộichứngthựcbào nguyờn phỏt hay thứ phát để có hướng điều trị phự hợp; - Đối với HLH thứ phỏt, cần ưu tiên điều trị nguyên nhân trước song song với điều trị theo phác đồ HLH 2004 tựy thuộc vào nguyờn nhõn cụ thể (xem sơ đồ) Sơ đồ tóm tắt hướng điều trị (theo phác đồ HLH 2004) 4.2 Điều tri cu thể: a Điều trị hóa chất cơng tuần: - Húa trị liệu đường toàn thõn bao gồm loại húa chất: + Etoposide; + Dexamethasone; + Cyclosporin A Liều thuốc cụ thể: Etoposide Dexamethasone Tuần 150 mg/mz (TM) lần/tuần 10 mg/m2/ ngày Đường uống TM Tuần 150 mg/m2 (TM) lần/tuần 10 mg/m2/ ngày Đường uống TM Tuần 150 mg/m2 (TM) lần/tuần mg/m2/ ngày Đường uống TM Tuần 150 mg/m2 (TM) lần/tuần mg/m2/ ngày Đường uống TM Tuần 150 mg/m2 (TM) lần/tuần 2,5 mg/m2/ ngày Đường uống TM Tuần 150 mg/nr (TM) lần/tuần 2,5 mg/m2/ ngày Đường uống TM Tuần 150 mg/nr (TM) làn/tuần 1,25 mg/m2/ ngày Đường uống TM Tuần 150 ing/nr (TM) lần/tuần Giảm liều dừng Cyclosporin A Khởi đầu mg/kg/ngày, uống chia lần, sau tuần xột nghiờm chỉnh liều để đảm bảo nồng độ thuốc mỏu 200 ịiG/L - Tiờm tủy sống: + Chỉ định sau tuần điều trị, cỏc bất thường thần kinh tiến triển khụng cải thiện; + Tiờm tủy sống: lần đợt điều trị tuần Mỗi lần tiờm cần phối hợp: < tuổi: MTX: 6mg, Predisolon: 4mg ~ 3,2 mg Methylprednisolon 1- tuổi: MTX: 8mg, Predisolon: 6mg ~ 4,8 mg Methylprednisolon 2- tuổi: MTX: lOmg, Predisolon: 8mg ~ 6,4 mg Methylprednisolon >3 tuổi: MTX: 12mg, Prednisolon: lOmg ~ 8mg Methylprednisolon - Các hướng dẫn bổ sung: + Cyclosporin A:Gây độc cho thận, cần theo dừi chức thận để có điều chỉnh thớch hợp, giảm liều theo mức lọc cầu thận; + Etoposỉde:Gõy ức chế tủy, dừng thuốc giảm liều số lượng bạch cầu hạt trung tớnh < 0,5 G/L; + Dexamethasone:Gõy ức chế miễn dịch, tổn thương dày, cần bổ sung thuốc bảo vệ dày khỏng sinh chống nấm, khỏng virus dự phũng b Đánh giá đáp ứng điều trị hướng xử trí tiếp theo: Các mức đáp ứng điều trị: - Đáp ứng(đạt tất tiờu chuẩn sau tuần tuần điều trị cụng): Hết sốt, lỏch nhỏ lại, số lượng tiểu cầu > 0 G/L, fibrinogen > , G/L, giảm 25% nồng độ ferritin - Lui bệnh (đạt tất tiờu chuẩn sau tuần điều trị cụng): Hết sốt, gan khụng sờ thấy, Hb > 90 G/L; SLTC > 100 G/L; SLBCTT > 0,5 G/L; triglycerid < mmol/1; ferritin < 0 ng/ml; dịch nóo tủy bỡnh thường; giảm nồng độ CD25 hũa tan - Bệnh dai dẳng:Nếu không đạt cỏc tiờu chuẩn lui bệnh - Bệnh tải phỏt(sau đạt lui bệnh, xuất lại > tiờu chuẩn sau): sốt; lỏch to; tiếu cầu < 0 G/L; triglycerid > mmol/1; fibrinogen < , G/L; cú tượng thựcbàotếbào máu; tăng nồng độ ferritin trở lại; CD25 hũa tan > 2400 Ư/ml Tổn thương thần kỉnh trung ương dừ đơn độc đủ để chấn đoán tái phát - Hướng xử trí tiếp theo: + Đối với người bệnh HLH nguyờn phỏt, cú tổn thương gen đặc hiệu, chuyển sang điều trị củng cố tiến hành ghộp tếbào gốc đồng loại sớm tốt + Đối với người bệnh HLH thứ phát, đạt tiờu chuẩn đáp ứngsau tuần điều trị cụng, cú thể dừng điều trị theo dừi + Đối với người bệnh HLH thứ phỏt, bệnh dai dẳng sau tuần điều trị cụng tỏi phỏt sau hết triệu chứng, tiếp tục điều trị củng cố ghộp tếbào gốc đồng loại sớm tốt c.Điều trị củng cố: - Áp dụng tựy theo cỏc mức đáp ứng điều trị người bệnh phần (thường tuần kộo dài khụng quỏ tuần 40) - Liều thuốc cụ thể sau: + Etoposiđe: 150 mg/m2 tĩnh mạch, tuần/1 lần + Dexamethasone 10 mg/m2 vũng ngày, tuần/1 đợt + Cyclosporin A: Liều điều chỉnh tựy người bệnh để đảm bảo nồng độ thuốc máu đạt 200 ỊiG/L d Ghộp tếbào gốc: - Ưu tiên lựa chọn ghộp tếbào gốc đồng loại hũa hợp HLA - Trong trường hợp khụng tỡm người cho hũa hợp HLA, cú thể lựa chọn ghộp tếbào gốc hũa họp nửa (haplotype) từ người cho anh chị em ruột đ Người bệnh khơng có điều kiện ghép tếbào gốc: Điều trị trỡ khụng quỏ 40 tuần Cú thể lựa chọn cách đây, sau giảm liều dừng bệnh khụng cú biểu hoạt động lại: - Tiếp tục ỏp dụng phác đồ điều trị củng cố (tuần đến tuần 40) - Điều trị luõn phiờn truyền etoposide dexamethasone từ 2-4 tuần, tiếp tục điều trị cyclosporin A Sau người bệnh cú thể điều trị etoposide dexamethasone liều tuần/ lần - Điều trị cyclosporin A dexamethasone, với liều luân phiên từ tuần 9-40 - Chỉ điều trị cyclosporin A dexamethasone đến tuần 40 e Điều trị cứu vón (salvage therapy): - Trong số trường họp đặc biệt, cỏc biện pháp điều trị trờn khụng cú tỏc dụng đem lại nhiều biến chứng nặng phải ngừng thuốc, cú thể sử dụng đến số loại thuốc nhúm khỏng thể đơn dũng đối khỏng dũng lympho ATG, rituximab, alemtuzumab f.Điều trị hỗ trợ: - Điều trị hỗ trợ ban đầu: + Điều trị nhiễm trựng kháng sinh điều trị giảm bạch cầu (cú thể dựng thuốc kích thích tăng sinh dũng bạch cầu hạt (G-CSF) số lượng bạch cầu trung tớnh < 1, G/L) + Điều trị khỏng sinh phổ rộng phự họp (cho đến cú kết kháng sinh đồ) + Cú thể dự phũng cotrimoxazole (liều 30 mg/kg, 2-3 lần/ tuần) + Thuốc chống nấm đường uống + Liệu phỏp chống virus người bệnh bị nhiễm virus + Gammaglobulin tĩnh mạch (0,5 g/kg, tĩnh mạch) lần/4 tuần (ỏp dụng điều trị công điều trị củng cố) - Thiếu mỏu: cần truyền khối hồng cầu để trỡ hemoglobin > 90 G/L - Giảm tiểu cầu: Chỉ định truyền khối tiểu cầu số lượng tiểu cầu < 20 G/L xuất huyết nặng đe dọa tớnh mạng người bệnh - Điều trị cỏc rối loạn đụng mỏu cú - Cỏc hỗ trợ khỏc: Truyền dịch, thải độc, hạ acid uric, bảo vệ tếbào gan 4.3 Tiến triển biến chứng: - Neu không điều trị, người bệnh hộichứngthựcbào nguyờn phỏt cú thể sống khoảng tháng, thường tử vong tỡnh trạng nhiễm khuẩn nặng suy đa phủ tạng - Áp dụng điều trị theo protocol HLH 1994 gần HLH 2004 (có viết này) cho tỷ lệ sống > năm khoảng 55-60% Tuy nhiên, có 20-40% người bệnh hộichứngthựcbào thứ phỏt cú thể tử vong đợt điều trị cụng nhiều nguyờn nhõn, mà chủ yếu nhiễm khuẩn - Tỷ lệ người bệnh sống > năm sau ghép tếbào gốc đồng loại khoảng 60% TÀI LIỆU THAM KHẢO Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le DF et al Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis Science 1999; 286(5446): 1957-1959 Henter JI, Horne A, Arico M et al HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis Pediatr Blood Cancer 2007; 48(2): 124-131 Schneider EM, Lorenz I, Muller-Rosenberger M, steinbach G, Kron M, Janka- Schaub GE Hemophagocytic lymphohistiocytosis is associated with deficiencies of cellular cytolysis but normal expression of transcripts relevant to killer-cell-induced apoptosis Blood 2002; 100(8): 2891-2898 Chairman: Jan-Inger Henter, MD, PhD, Stockholm, Sweden Treatment protocol of the second international HLH study 2004 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Study Group January 2004 Michael B Jordan, Carl E Allen, Sheila Weitzman, Alexandra H Filipovich and Kenneth L McClain How we treat hemophagocytic lymphohistocytosis Prepublished online August 9, 2011; doi: 10.1182/blood-2011-03-278127 ... Ferritin > 500 ng/ml - Tế bào tổ chức học: Hỡnh ảnh đại thực bào thực bào tế bào mỏu tủy xương, lách hạch Khụng kốm theo cỏc tỡnh trạng ác tính khác trường họp hội chứng thực bào nguyờn phỏt Nếu khụng... cell histiocytosis): Sinh thiết tổ chức cú hỡnh ảnh tế bào Langerhans với hạt hồng bào tư ng, CD (+), protein SI00 bộc lộ bào tư ng - Hội chứng tăng sinh lympho liên quan nhiễm sắc thể X (X-linked... 150 mg/mz (TM) lần/tuần 10 mg/m2/ ngày Đường uống TM Tuần 150 mg/m2 (TM) lần/tuần 10 mg/m2/ ngày Đường uống TM Tuần 150 mg/m2 (TM) lần/tuần mg/m2/ ngày Đường uống TM Tuần 150 mg/m2 (TM) lần/tuần