Kết hợp phương pháp protein docking trong xây dựng mô hình tương quan định lượng cấu trúc hoạt tính ức chế histone deacetylase II của một số dẫn xuất acid hydroxamic đã tổng hợp

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ********** HOÀNG VĂN QUÂN 1101417 KẾT HỢP PHƯƠNG PHÁP PROTEIN DOCKING TRONG XÂY DỰNG MÔ HÌNH TƯƠNG QUAN ĐỊNH LƯỢNG CẤU TRÚC - HOẠT TÍNH ỨC CHẾ HISTONE DEACETYLASE II CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT ACID HYDROXAMIC ĐÃ TỔNG HỢP KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ********** HOÀNG VĂN QUÂN 1101417 KẾT HỢP PHƯƠNG PHÁP PROTEIN DOCKING VÀ QSAR TRONG XÂY DỰNG MÔ HÌNH TƯƠNG QUAN ĐỊNH LƯỢNG CẤU TRÚC - HOẠT TÍNH ỨC CHẾ ENZYM HISTONE DEACETYLASE II(HDAC2) CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT ACID HYDROXAMIC ĐÃ TỔNG HỢP KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Phạm Thế Hải Nơi thực hiện: Bộ môn Hoá Dược HÀ NỘI - 2017 Lời cảm ơn Trước hết, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới người thầy – TS Phạm Thế Hải, người đồng hành vượt qua khó khăn, ân cần quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn, bảo cho từ bước chập chững đường nghiên cứu khoa học suốt quãng thời gian thực khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn cô Nguyễn Họa Mi, anh Phạm Trọng Lâm công tác Khoa Hóa học, Trường Đại học KHTN – Đại học Quốc gia Hà Nội, bảo tận tình cho từ bước ban đầu nhận đề tài Tôi vô biết ơn xin chân thành cảm ơn, thầy cô Bộ môn Hóa dược nhiệt tình, tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ trình thực khóa luận Tôi xin cảm ơn người bạn đồng hành suốt thời gian làm khóa luận Cuối cùng, xin dành biết ơn sâu sắc tới bố mẹ tất người thân gia đình, người yêu thương, ủng hộ để có ngày hôm nay! Hà Nội, Ngày 18 tháng năm 2017 Sinh Viên Hoàng Văn Quân MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN .2 1.1 Tổng quan Histon Deacetylase (HDAC) 1.1.1 Khái niệm Histon Deacetylase 1.1.2 Phân loại HDAC 1.1.3 Trung tâm hoạt động chế ức chế HDAC2 1.1.4 Các chất ức chế HDAC 1.1.5 HDAC2 vai trò ung thư .7 1.2 Tổng quan phương nghiên cứu QSAR .8 1.2.1 Lịch sử QSAR 1.2.2 Đại cương QSAR 1.2.3 Quy trình xây dựng mô hình QSAR 10 1.3 Kỹ thuật Protein docking 14 1.3.1 Đại cương phương pháp Protein docking 14 1.3.2 Quy trình Docking 15 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên liệu thiết bị 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Mô protein docking 17 2.3.2 Xây dựng mô hình QSAR 19 2.3.3 Thiết kế dự đoán hoạt tính sinh học số hợp chất 20 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1 Mô protein docking 23 3.1.1 Re-dock SAHA .23 3.1.2 Mô protein docking 45 hợp chất 25 3.2 Xây dựng mô hình QSAR .27 3.2.1 Kết mô hình 27 3.2.2 Đánh giá mô hình 27 3.3 Thiết kế số hợp chất có khả ức chế HDAC2 sử dụng mô protein docking dự đoán hoạt tính chúng dựa mô hình QSAR xây dựng 30 3.3.1 Danh sách hợp chất thiết kế 30 3.3.2 Mô protein docking .30 3.3.3 Dự đoán hoạt tính sinh học sử dụng mô hình QSAR .33 3.4 Bàn luận phương pháp nghiên cứu 34 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT HDAC Histon deacetylase HDAC2 FDA Histon deacetylase Food and Drug Administration (Cơ Quan Quản lý Thực phẩm Dượcphẩm Hoa Kỳ) QSAR Quantitative Structure–Activity Relationship (Tương quan định lượng cấu trúc – tác dụng) HAT Enzym Histon Acetyltransferase His Histidin Asp Aspartic acid Pro Prolin Phe Phenylalanin Leu Leucin Glu Glutamic acid Tyr Tyrosin ZBG Zinc Binding Group (Nhóm gắn kẽm) SAHA Suberoylanilide hydroxamic acid CTCL Cutaneous T-cell lymphoma ( U lympho da tế bào) IC50The half maximal inhibitory concentration (Nồng độ ức chế 50%, thường dùng chất ức chế enzym, chất đối vận receptor,…) MoRSE Molecule Representation of Structures based on Electron diffraction (Tham số mô tả cấu trúc phân tử dựa nhiễu xạ điện tử) GETAWAYGEometry, Topology, and Atom-Weights AssemblY (Nhóm tham sốmô tả hình học, hình học topo trọng lượng nguyên tử) GA Genetic Algorithm(Thuật giải di truyền) KdHằng số liên kết ΔGL Năng lượng tự Gibbs TrS Training set (Tập huấn luyện) TSTest set (Tập kiểm tra) RMSDRoot mean square deviation (Độ lệch quân phương) MLR Multiple Linear Regression (Phương pháp hồi quy tuyến tính đa biến) h Giá trị đòn bẩy h* Giá trị đòn bẩy cảnh cáo Å Angstrom (Đơn vị đo khoảng cách, chiều dài liên kết) R2Hệ số xác định Q2Hệ số tương quan chéo Q2ext Hệ số xác định cho tập kiễm tra DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1.Tóm tắt HDAC kinh điển với đặc điểm về: kích thước, vị trí phân bố tế bào chức sinh lý Bảng 1.2 Các chất ức chế HDAC thử nghiệm lâm sàng Bảng 1.3 Các phần mềm tính tham số phân tử thông dụng 11 Bảng 3.1 So sánh liên kết SAHA gốc SAHA dock lại với protein 24 Bảng 3.2 Kết đánh giá nội đánh ngoại mô hình QSAR .28 Bảng 3.3 Kết docking 36 hợp chất 32 Bảng 3.4 Kết dự đoán họat tính ức chế HDAC2 36 hợp chất thiết kế 33 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1: Cấu trúc nhiễm sắc thể điều hòa hoạt động phiên mã ………………….2 Hình 1.2 Cấu tạo trung tâm hoạt động chế ức chế HDAC2 ………….5 Hình 1.3 Cấu trúc số dẫn xuất acid hydroxamic ……………………………… Hình 3.1 Cấu dạngSAHA HDAC2 23 Hình 3.2 Kết mô protein docking 45 hợp chất vào HDAC2 25 Hình 3.3.Độ dài liên kết phối trí Zn tới -C=O OH-NH- .26 Hình 3.4 Năng lượng liên kết hợp chất 27 Hình 3.4 Miền ứng dụng mô hình QSAR xác định hợp chất có khả ức chế HDAC2 28 Hình 3.5 Cấu trúc 2D 36 hợp chất 30 Hình 3.6 Kết docking 36 hợp chất .31 Hình 3.7.Áp dụng miền ứng dụng cho hợp chất thiết kế 34 Hình 3.8 Kết docking SAHA sau tối ưu hoá phần mềm khác 36 ĐẶT VẤN ĐỀ Histon deacetylase (HDAC)là đích phân tử quan trọng nghiên cứu thuốc điều trị ung thư nay[37] Nhiều chất chất ức chế HDAC với đặc điểm cấu trúc đa dạng xác định Trong số đó, bốn hợp chất Vorinostat, Romidepsin, Belinostat Panobinostat Cơ Quan Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt thành thuốc điều trị ung thư[17],[18],[28] Vì vậy, tổng hợp chất ức chế HDAChiện hướng đầy hứa hẹn nghiên cứu thuốc điều trị ung thư Tuy nhiên,tổng hợp thử hoạt tính hợp chất trình tốn thời gian tiền bạc Nhằm tiết kiệm nâng cao hiệu tìm kiếm, thiết kế thuốc với hỗ trợ máy tính (Computer-Aided Drug Design) trở thành hướng chủ đạo nghiên cứu dược học giới Trong đó, xây dựng mô hình tương quan định lượng cấu trúc – hoạt tính (QSAR) phương pháp ứng dụng nhiều Mô hình QSAR giúp dự đoán hoạt tính sinh học hợp chất,ngay chúng chưa tổng hợp, nhờ giúptiết kiệm thời gian, chi phí giúp định hướng tổng hợp Cho tới nay,đã có nhiều mô hình QSARdự đoán hoạt tính ức chế HDAC xây dựng Tuy nhiên, mô hình có hạn chế là: tham số phân tửchưa thể vị trí cấu dạng cấu tử ức chế protein,do không phản ánh hết mối tương quan cấu trúc hoạt tính[27],[35] Để khắc phục hạn chế tiến hành khoá luận “Kết hợp phương pháp protein docking xây dựng mô hình tương quan định lượng cấu trúc - hoạt tính ức chế Histone Deacetylase II số dẫn xuất acid hydroxamic tổng hợp”với ba mục tiêu sau: - Sử dụng cấu dạng thu từ mô protein docking, xây dựng mô hình toán học mô tả mối tương quan định lượng cấu trúc hoạt tính (QSAR) ức chế HDAC2 số acid hydroxamic tổng hợp - Thiết kế dự đoánhoạt tính cho sốacid hydroxamic  B07[N-O] = có mặt mặt khoảng cách nguyên tử Nitơ Oxi liên kết (C-C) Hệ số B07[N-O] mang dấu (+) giá trị làm tăng hoạt tính ức chế Như mô hình thỏa mãn tiêu chí đánh giá OECD, ứng dụng mô hình để ứng dụng vào dự đoán hoạt tính sinh học hợp chất thiết kế 3.3 Thiết kế số hợp chất có khả ức chế HDAC2 sử dụng môphỏng protein docking dự đoán hoạt tính chúng dựa mô hình QSAR xây dựng 3.3.1 Danh sách hợp chất thiết kế Cấu trúc 2D 36 hợp chất dãy trình bày hình 3.5 O R1 O N R2 R3 O NOH H O N R1 NOH H R O O R2 1a: R1 = H, R2 = H, R3 = H 1b: R1 = H, R2 = Cl, R3 = Cl 1c: R1 = H, R2 = CH3, R3 = Cl 1d: R1 = H, R2 = Br, R3 = Br 1e: R1 = H, R2 = F, R3 = F 1f: R1 = Cl, R2 = H, R3 = H 1g: R1 = CH3O, R2 = H, R3 = H 2a: R1 = H, R2 = H 2b: R1 = Cl, R2 = H 2c: R1 = Br, R2 = H 2d: R1 = F, R2 = H 2e: R1 = H, R2 = Cl 2f: R1 = H, R2 = Br 2g: R1 = H, R2 = F H NOH 3a: R = H 3b: R = Cl 3c: R = Br 3d: R = F 3e: R = CH3 R1 R2 O 4a: R1 = H, R2 = H 4b: R1 = Cl, R2 = H 4c: R1 = Br, R2 = H 4d: R1 = OCH3, R2 = H 4e: R1 = H, R2 = Cl 4f: R1 = H, R2 = Br 4g: R1 = H, R2 = F O HN OH R O R O N OH H N 5a: R = H 5b: R = Cl 5c: R = Br 5d: R = F 5e: R = CH3 O O O O H N O OH 6a: R = H 6b: R = Cl 6c: R = Br 6d: R = F 6e: R = CH3 Hình 3.5 Cấu trúc 2D 36 hợp chất 3.3.2 Mô protein docking Kết mô protein docking 36 hợp chất trình bày hình 3.6 30 Hình 3.6 Kết docking 36 hợp chất Toàn bộhợp chất gắn vào trung tâm hoạt động HDAC2 Ở phần ZBG toàn hợp chất cung cấp liên kết phối trí từ C=O-, NH-OH- với Zn2+ , độ dài liên kết phối trí nằm khoảng 2,2-2,9Å ( bảng 3.3) Các độ dài liên kết nhỏ 3Å chứng tỏ liên kết nhóm chức hydroxamic với Zn bền vững Hình ảnh phân tích docking cho thấy liên kết hydro NH-OHvới His 145, His 146 (hoặc Asp181) , C=O- với His Tyr308 (hoặc His183) Ở phần Link có tương tác kị nước với Phe210, Phe155 Phần Cap có tương tác kỵ nước với Leu276, Tyr209, Asp104,… Bên cạnh lượng liên kết toàn 36 hợp chất nằm từ (-10,5) – (-7,8) Kcal/mol, thấp lượng liên kết SAHA (-7,4Kcal/mol) (bảng 3.3) chứng tỏ khả liên kết với enzym bền vững Như kết phân tích mô protein docking cho thấy toàn hợp chất có khả ức chế enzyme Do cấu dạng 3D thu từ kết quảdocking mô tả xác cấu dạng hợp chất ức chế HDAC2, vậy, sử dụng cấu dạng để dự đoán hoạt tính sinh học 31 Bảng 3.3 Kết docking 36 hợp chất Hợp ∆G Độ dài Độ dài Hợp ∆G Độ dài Độ dài chất Kcal/mol liên kết liên kết chất Kcal/mol liên kết liên Zn- Zn- Zn-OH- kết OH- O=C- NH- Zn- NH- O=C- 1a -8,4 2,7 2,4 3e -8,6 2,6 2,4 1b -8,5 2,7 2,3 4a -9,1 2,7 2,3 1c -8,6 2,5 2,6 4b -8,4 2,6 2,5 1d -8,6 2,6 2,4 4c -8,6 2,9 2,2 1e -8,6 2,6 2,6 4d -8,2 2,7 2,5 1f -8,8 2,8 2,3 4e -8,6 2,6 2,5 1g -8,3 2,7 2,3 4f -8,7 2,7 2,3 2a -8,1 2,3 2,7 4g -8,9 2,8 2,2 2b -7,8 2,6 2,5 5a -8,2 2,8 2,3 2c -7,9 2,5 2,5 5b -8,4 2,8 2,2 2d -7,9 2,6 2,5 5c -8,4 2,8 2,2 2e -7,6 2,7 2,3 5d -8,3 2,7 2,3 2f -8,3 2,6 2,5 5e -8,4 2,8 2,3 2g -8,0 2,6 2,3 6a -10,3 2,8 2,2 3a -8,2 2,6 2,4 6b -10,4 2,8 2,2 3b -8,8 2,6 2,4 6c -10,3 2,9 2,2 3c -8,8 2,7 2,4 6d -10,5 2,8 2,2 3d -8,7 2,7 2,5 6e -10,2 2,9 2,2 32 3.3.3 Dự đoán hoạt tính sinh học sử dụng mô hình QSAR Kết dự đoán hoạt tính sinh học 36 hợp chất thiết kế trình bày bảng 3.4 Bảng 3.4 Kết dự đoán họat tính ức chế HDAC2 36 hợp chất thiết kế Hợp chất IC50 (µM) Hợp chất IC50 (µM) 1a 0.534 3e 0.392 1b 0.351 4a 0.291 1c 0.995 4b 0.365 1d 0.384 4c 0.553 1e 0.611 4d 0.151 1f 0.539 4e 0.054 1g 0.374 4f 0.406 2a 1.222 4g 0.170 2b 0.596 5a 0.530 2c 1.773 5b 0.530 2d 1.103 5c 9.082 2e 1.479 5d 0.221 2f 0.093 5e 0.200 2g 0.410 6a 0.107 3a 0.131 6b 0.074 3b 0.362 6c 2.222 3c 1.797 6d 0.039 3d 0.439 6e 0.092 SAHA 0,265 Để đánh giá xem kết dự đoán hoạt tính sinh học cho hợp chất có đáng tin cậy hay không, sử dụng miền ứng dụng xây dựng từ tập huấn luyện để đánhgiá 33 Hình 3.7.Áp dụng miền ứng dụng cho hợp chất thiết kế (Ghi chú: Màu xanh phần hợp chất thiết kế) Có 35/36 hợp chât thiết kế có giá trị đòn bẩy nhỏ giá trị đòn bẩy cảnh cáo (0,6) Chứng tỏ chất mang thông tin cấu trúc mà mô hình học từ tập huấn luyện trước đó, kết dự đoán cho chất có độ tin cậy cao Hợp chất 5c có giá trị đòn bẩy 0,64 lớn giá trị đòn bẩy cảnh cáo mang thông tin cấu trúc lạ mà mô hình chưa học được, mặt khác kết phần dư chuẩn nằm vùng ±3, hoạt tính sinh học dự đoán có độ tin cậy Vì hợp chất 5c nằm miền ứng dụng mô hình, nên cần loại khỏi danh sách Như hợp chất 5c, kết dự đoán hoạt tính sinh học cho 35 hợp chất có độ tin cậy cao Trong hợp chất này, có 11 hợp chất cho kết dự đoán mạnh chứng dương SAHA gồm: 2f, 3a, 4d, 4e, 4g, 5d, 5e, 6a, 6b, 6d, 6e Đặc biệt hợp chất 4e 6b, 6d cho hoạt tính mạnh gấp 3-7 lần SAHA Những hợp chất cần có nghiên cứu thêm có thểcân nhắc tiến hành tổng hợp thử hoạt tính sinh học 3.4 Bàn luận phương pháp nghiên cứu 34 3.4.1 Về tối ưu hoá lượng hợp chất Trong trình vẽ cấu trúc 3D hợp chất cấu trúc độ dài liên kết, góc liên kết, góc xoắn không phù hợp Bên cạnh số tương tác không liên kết bất thường xuất (các nguyên tử phần khác phân tử chiếm khoảng trống không gian Do trình tối ưu hoá lượng cần thực để xây dựng cấu trúc 3D bền vững Quá thực chương trình học lượng tử cách tính toán lượng cấu dạng lúc đầu, sau thay đổi độ dài liên kết, góc liên kết, góc xoắn để tạo cấu dạng Năng lượng cấu dạng tính toán xem cấu dạng có bền cấu dạng cũ hay không Khi thay đổi lượng cấu dạng cấu dạng cũ không đáng kể, chương trình hiểu cấu dạng bền vững chương trình dừnglại Hiện có nhiều phần mềm tối ưu hoá lượng : Avogadro, Chimera, Schrodinger Maestro, Gaussian, Gromacs, Hyperchem… hay server online Runprodrg, Swissdock … Sau thử chương trình tối ưu hoá lượng cho SAHA : Chimera, Avogadro, Gaussian, Gromacs, Runprodrg nhận thấy sử dụng chương trình Runprodrg cho kết tốt RMSD SAHA sau dock so với SAHA cấu trúc tinh thể sau tiến hành tối ưu hoá Avogadro, Chimera, Runprodrg : 8,045Å, 7,607Å, 1,502Å Mặt khác trình tối ưu hoá lượng thực online, miễn phí cho kết nhanh Vì sử dụng Runprodrg cho quan trình tối ưu hoá lượng 35 Hình 3.8.Kết docking SAHA sau tối ưu hoá phần mềm khác (Ghi chú: Màu xanh cấu trúc có tinh thể, màu hồng- tối ưu hoá Chimera, màu xám tối ưu hoá Avogadro) 3.4.2 Về ưu điểm phương pháp Khi chất có khả dock vào trung tâm hoạt động protein, phân tích hàm tính điểm (năng lượng liên kết) phân tích tương tác kết luận cách định tính chất có hoạt tính ức chế protein Điều giúp loại bỏ lựa chọn hợp chất thiết kế có hoạt tính trước tiến hành QSAR Mô hình QSAR xây dựng có tham số phân tử 3D, chứng tỏ vai trò cấu dạng 3D quan trọng cho hoạt tính hợp chất ức chế HDAC2 Do việc kết hợp phương pháp protein docking xây dựng mô hình QSAR giúp thu thông tin cấu dạng xác nhất, qua làm tăng ý nghĩa dự đoán mô hình Quá trình nghiên cứu thực hoàn toàn máy tính nên tiết kiệm thời gian, chi phí, nguồn lực 3.4.3 Về hạn chế phương pháp Cơ sở liệu thu thập từ báo khác nhau, gặp sai số xây dựng mô hình QSAR 36 Quá trình xây dựng mô hình sử dụng nhiều phần mềm khác nhau, phần mềm có thuật toán khác nhau, gây sai lệch Các tham số 3D có vai trò quan trọng, lại khó giải thích vai trò nó, ý nghĩa mô hình định hướng thiết kế chưa hiệu 37 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu trình bày rút kết luận sau: Đã xây dựng mô hình tương quan định lượng cấu trúc – tác dụng (QSAR) ức chế enzyme Histon Deacetylase (HDAC2) Đã thiết kế 36 hợp chất dẫn xuất acid hydroxamic, có 11 hợp chất 2f, 3a, 4d, 4e, 4g, 5d, 5e, 6a, 6b, 6d, 6e cho hoạt tính sinh học dự đoán tốt SAHA KIẾN NGHỊ Để tiếp tục phát triển kết nghiên cứu khóa luận tìm kiếm hợp chất có hoạt tính sinh học ức chế HDAC2 cao, xin đưa đề xuất sau: Tiến hành nghiên cứu thêm hợp chất thiết kế cân nhắc việc tổng hợp thử hoạt tính sinh học 11 hợp chất có hoạt tính sinh học dự đoán tốt SAHA gồm: 2f, 3a, 4d, 4e, 4g, 5d, 5e, 6a, 6b, 6d, 6e Tiếp tục thiết kế hợp chất có hoạt tính ức chế HDAC2, sử dụng mô protein docking mô hình QSAR xây dựng để dự đoán hoạt tính sinh học 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO Andrianov V et al (2009),"Novel amide derivatives as inhibitors of histone deacetylase: design, synthesis and SAR", European Journal of Medicinal Chemistry, 44(3), pp.1067-1085 Bae N.S (2014), "HDAC2 (histone deacetylase 2)", Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol, 18, pp.594-597 Baskin II.,Palyulin, V.A (2008), “Neural networks in building QSAR models”,Methods in Molecular Biology, 458,pp.137-158 Bigioni M et al, "Set-up of a new series of HDAC inhibitors: the 5,11dihydrodibenzo[b,e]azepin-6-ones as privileged structures", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22, pp.5360-5362 Bernstein B.E et al (2000), "Genomewide studies of histone deacetylase function in yeast", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 97(25), pp.13708-13713 Berk R.A (2003), “The Formalities of Multiple Regression In: Regression Analysis: A Constructive Critique”,SAGE Publications Ltd: London,pp.103110 Chun P et al (2011),"Synthesis and Importance of Bulky Aromatic Cap of Novel SAHA Analogs for HDAC Inhibition and Anticancer Activity", Bulletin of the Korean Chemical Society, 32(6), pp.1891-1896 Crum-Brown A.,Fraser T.R (1868), “On the connection between chemical constitution and physiological action Part On the physiological action of the ammonium bases, derived from Strychia, Brucia, Thebaia, Codeia, Morphia and Nicotia”, Transactions of the Royal Society of Edinburgh, 25, pp.151-203 Do T M Dung et al (2015) "Exploration of novel 5'(7')-substituted-2'oxospiro[1,3]dioxolane-2,3'-indoline-based N-hydroxypropenamides as histone deacetylase inhibitors and antitumor agents", Arabian Journal of Chemistry, 10(4), pp.465-472 39 10 Do T M Dung et al (2015), "Novel 3-substituted-2-oxoindoline-based Nhydroxypropenamides as Histone Deacetylase Inhibitors and Antitumor Agents", Medicinal Chemistry, 11(8), pp.725-735 11 Dokmanovic M., Marks P.A.(2005), "Prospects: histone deacetylase inhibitors", Journal Cell Biochem, 96(2), pp.293-304 12 Dunteman G.H (1989), “Uses of Principal Components in Regression Analysis In: Principal Components Analysis”, SAGE Publications Ltd: London, pp.6574 13 Edward S.A (2000), "Histone deacetylase transcriptional control and cancer", Journal of cenlular Physyology, 184(1), pp.1-16 14 Falkenberg K.J., Johnstone R.W (2014), "Histone deacetylases and their inhibitors in cancer, neurological diseases and immune disorders", Nature reviews Drug discovery, 13(9), pp 673-691 15 Garrett M.M et al (1996), "Distributed automated docking of flexible ligands to proteins: Parallel applications of AutoDock 2.4", Journal of Computer-Aided Molecular Design, 10(4), pp.293-304 16 Glozak M.A., Seto E (2007), "Histone deacetylases and cancer", Oncogene, 26, pp.5420 - 5432 17 Grasso, C (2015), "Functionally defined therapeutic targets in diffuse intrinsic pontine glioma", Nature Medicine, 21(6), pp.555-559 18 Giannini G et al (2012), "Histone deacetylase inhibitors in the treatment of cancer: overview and perspectives, Future Medicinal Chemistry, 4(11), pp.1439-1460 19 Hammett L.P (1935), “Some relations between reaction rates and equilibrium constants”, Chemical Reviews, 17, pp.125-136 20 Hansch C et al (1962), “Correlation of biological activity of phenoxyacetic acids with hammett substituent constants and partition coefficients”, Nature, 194, pp.178-180 40 21 Hansch C.et al (1964),“Analysis p--π A Method for the correlation of biological activity and chemical structure”, Journal of the American Chemical Society, 86, pp.1616-1626 22 Hevener K.E et al.(2009), "Validation of Molecular Docking Programs for Virtual Screening against Dihydropteroate Synthase", Journal of chemical information and modeling, 49(2), pp.444–460 23 Irwin J.J, Shoichet B.K (2005), "ZINC – A Free Database of Commercially Available Compounds for Virtual Screening", Journal of chemical information and modeling, 45 (1), pp.177-182 24 Jain A.N (2006), "Scoring functions for protein-ligand docking", Current Protein and Peptpde Science, 7(5), pp.407-420 25 Johnstone R.W (2002), "Histone-deacetylase inhibitors: novel drugs for the treatment of cancer", Nature Reviews Drug Discovery,1(4), pp.287-299 26 Jones G et al (1997), "Development and validation of a geneticalgorithm for flexible docking", Journal of molecular biology, 267(3), pp.727-748 27 Kandakatla N et al (2012), "QSAR Studies of N-(2-Aminophenyl)-Benzamide derivatives as Histone deacetylase2 Inhibitors", International Journal of PharmTech Research, 4(3), pp.1110-1121 28 Kim H.J., Bae S.C (2011), "Histone deacetylase inhibitors: molecular mechanisms of action and clinical trials as anti-cancer drugs", American Journal of Translational Research, 3(2), pp.166-179 29 Kim S et al (2016), "PubChem Substance and Compound databases", Nucleic Acids Reseasrch, 44, pp.D1202-D1213 30 Kitchen D B et al (2004), "Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications", Nature Reviews Drug Discovery, (11), pp.935-949 31 Krovat E.M et al (2005), "Recent advances in docking and scoring", Current Computer-Aided Drug Design ,1(1), pp.93-102 41 32 Lai M.J et al (2012),"Synthesis and Biological Evaluation of 1-Arylsulfonyl-5(N-hydroxyacrylamide)indoles as Potent Histone Deacetylase Inhibitors with Antitumor Activity in Vivo", Medicinal Chemistry,55 (8), pp.3777–3791 33 Lauffer B.E et al (2013), "Histone deacetylase (HDAC) inhibitor kinetic rate constants correlate with cellular histone acetylation but not transcription and cell viability", Journal of Biological Chemistry, 288(37), pp.26926-43 34 Lee Y.H et al (2014), "Antitumor effects in hepatocarcinoma of isoformselective inhibition of HDAC2", Cancer Research,74 (17), pp.4752-4761 35 Noor Z et al (2015), "Exploration of Novel Inhibitors for Class I Histone Deacetylase Isoforms by QSAR Modeling and Molecular Dynamics Simulation Assays", Plos One, 10 (11), pp.e0143155 36 Richet C.(1893), “On the relationship between the toxicity and the physical properties of substances”, Comptes Rendus Des Seances De La Societe De Biologie Et De Ses Filiales, 9, pp.775-776 37 Ropero S., Esteller M (2007), "The role of histone deacetylases (HDACs) in human cancer", Molecular Oncology, 1(1), pp.19-25 38 Ruijter A.J et al (2003), "Histone deacetylases (HDACs): characterization of the classical HDAC family", Biochemical Journal, 370(3), pp.737-749 39 Shultz M et al (2011) "The design, synthesis and structure-activity relationships of novel isoindoline-based histone deacetylase inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, pp.4909-4912 40 SheridanR et al (2004), “Similarity to molecules in the training set is a good discriminator for prediction accuracy in QSAR”,Journal of Chemical Information and Computer Sciences, 44, pp.1912–1928 41 Todeschini T., Consonni V (2000), "Handbook of Molecular Descriptors", WILEY-VCH, Betzdruck GmbH, D-63291 Darmstadt 42 Thaler F et al (2013), "Synthesis and biological characterization of spiro[2H(1,3)-benzoxazine-2,40-piperidine] based histone deacetylase inhibitors", European journal of medicinal chemistry, 64, pp.273-84 42 43 The Organisation for Economic Co-operation and Development (2007), "Guidance Document on the Validation of (Q)SAR Models", Environment directorate joint meeting of the chemicals committee and the working party on chemicals, pesticides and biotechnology 44 Tran T.L Huong et al (2015), "Novel 2-oxoindoline-based hydroxamic acids: Synthesis, cytotoxicity and inhibition of histone deacetylation", Tetrahedron Letters Tetrahedron Letters, 56(16), pp.6425–6429 45 Tropsha A et al (2003) “The importance of being earnest: validation is the absolute essential for successful application and interpretation of QSPR Models” QSAR & Combinatorial Science, 22, pp.69–77 46 Trott O (2010), "AutoDock Vina: Improving the Speed and Accuracy of Docking with a New Scoring Function, Efficient Optimization, and Multithreading", Journal of Computational Chemical, 31(2), pp.455-461 47 Vallejo L.F et al (2011), "Integrating virtual screening and combinatorial chemistry for accelerated drug discovery", Combinatorial chemistry & high throughput screening, 14(6), pp.475-87 48 Vyas V.K et al (2012 ), "Homology Modeling a Fast Tool for Drug Discovery: Current Perspectives", Indian journal of pharmaceutical sciences, 74(1), pp.117 49 Wahhab A et al (2009), "Sulfamides as novel histone deacetylase inhibitors" , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(2), pp.336–340 50 Wold S et al (1993), “PLS : Partial Least Squares Projections to Latent Structures In: 3D QSAR in Drug Design: Theory, Methods and Applications”, Kubinyi, H., Ed.; ESCOM Science Publishers: Leiden, pp 523-550 43 Phụ lục Cấu trúc hoạt tính sinh học 45 hợp chất N O X O O O N NHOH X=H X=Cl X=F X=Br X=H3C X=H3CO N O H N O O O O O N (27) N (7) N O H N OH N O (29) N OH X=H X=F 10 X=Cl 11 X=Br 12 X=H3C 13 X=H3CO O O N O X H N OH Cl X O H N OH N S H N OH Cl H N O (30) O O NHOH Cl O (38) S S H3C S O O N NHOH (21) (39) O HOHN N HOHN 22 X=H3CO 24 X=F 25 X=NO2 N O 2S N O 2S O (40) O H N N NHOH NHOH (22,24,25) (41) (23) H N O (42) O H N O H N NHOH O NHOH O (43) HOHN NHOH O OCH3 X O O H N O O OCH H O O (15-20) O O N (31-37) O N O HN 31 X=H 32 X=F 33 X=Cl 34 X=Br NHOH 35 X=NO2 36 X=H3C O 37 X=H3CO N CH3 N O O O H O O O H O O (14) 15 X=H 16 X=F 17 X=Cl 18 X=Br 19 X=H3C 20 X=H3CO O O O (8-13) CH3 N O O (28) H N X H N O NHOH Cl (1-6) N OH O O H F (44) N H N O NHOH O (26) STT IC50 STT IC50 (µM) (µM) (45) STT IC50 STT IC50 STT IC50 (µM) (µM) (µM) 0,308 10 0.116 19 0.175 28 0.310 37 0.120 0,284 11 0.152 20 0.254 29 0.190 38 0.150 0,891 12 0.086 21 1,399 30 0.192 39 0.320 0,460 13 0.120 22 0.3618 31 0.160 40 0.260 0,358 14 0.179 23 0.002 32 0.060 41 2,457 0,870 15 0.117 24 0.199 33 0.030 42 1,987 1,779 16 0.447 25 0.189 34 0.030 43 2,015 0.116 17 0.472 26 0.381 35 0.080 44 0.105 0.152 18 0.267 27 0.270 36 0.160 45 5,784 STT TLTK 1-7 [6] 8-21 [7] 22-26 [25] 27-30 [33] 31-38 [35] 39-45 [5] ... 1101417 KẾT HỢP PHƯƠNG PHÁP PROTEIN DOCKING VÀ QSAR TRONG XÂY DỰNG MÔ HÌNH TƯƠNG QUAN ĐỊNH LƯỢNG CẤU TRÚC - HOẠT TÍNH ỨC CHẾ ENZYM HISTONE DEACETYLASE II( HDAC2) CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT ACID HYDROXAMIC ĐÃ... hành khoá luận Kết hợp phương pháp protein docking xây dựng mô hình tương quan định lượng cấu trúc - hoạt tính ức chế Histone Deacetylase II số dẫn xuất acid hydroxamic tổng hợp với ba mục tiêu... Xác định cấu dạng số dẫn xuất acid hydroxamic tổng hợp chúng ức chế enzym HDAC2 thông qua mô protein docking Xây dựng mô hình toán học mô tả mối tương quan định lượng cấu trúc hoạt tính (QSAR) ức