Các bệnh não gây động kinh đáp ứng với vitamin

Các bệnh não gây động kinh đáp ứng với vitamin Pierre Landrieu, Chuyên gia di truyền Thần kinh nhi, Trung tâm Bệnh viện–Đại học Nam Paris Các bệnh ĐK khởi phát sớm Các nguyên nhân khác • • • • • • • Nhiễm khuẩn Dị tật não Tai biến mạch não Chấn thương Khối choán chỗ … Các bệnh chuyển hóa di truyền Dập tắt-bùng phát QuickTime™ et un décompresseur sont requis pour visionner cette image Phóng lực kéo dài Các bệnh não gây ĐK có tiên lượng xấu nhưng: Một số điều trị hiệu qủa bắt đầu sớm Việc chẩn đoán không khó! « Các bệnh chuyển hóa » lâm sàng nhi khoa Các bệnh đột biến đơn gen - marker sinh hóa thể dịch (máu, nước tiểu, DNT ) mô (H-MRSpectro) -và/hoặc marker enzym tế bào tiếp cận (các bạch cầu, nguyên bào sợi, gan, mô ) Các enzyme trình chuyển hóa trung gian - Apoenzyme (protein) - Coenzyme (đồng yếu tố): hoạt hóa apoenzyme chuyển proton, electron, gốc tự khác … Coenzyme vitamin biến thể vitamin đồng yếu tố vitamin (tổng hợp nội sinh) vận Coenzyme = vitamin Biotine (B7) Coenzyme carboxylases Acetyl-CoA -, Pyruvate -, propionyl-CoA -, methylcrotonyl-CoA- … Carboxylase coenzyme = dẫn suất từ vitamin Thiamine (B1): tiền chất Thiamine-PP (coenzyme décarboxylases) Pyridoxine (B6): tiền chất pyridoxal-P (coenzyme transaminases, deaminases, decarboxylases ) Ac panthotenic (B5): tiền chất CoA (Coenzyme acyltransferases) Các đồng yếu tố dẫn suất từ vitamin Vitamin Các thể tự nhiên Các thể hoạt hóa B1 Thiamine Thiamine-PP B2 Riboflavine FAD Flavine Adénine Dinucléotide FMN Flavine MonoNucleotide B3 (PP) Niacine, Nicotinamide NAD+, NADP+ B5 Panthotenic acid CoA B6 Pyridoxine,pyridoxal,pyridoxamine Pyridoxal-P (PLP) B7-B8 Biotine Biotine B9 Folic A axit folinic, FH4, 5-10CH2FH4, 5CH3FH4… B12 Cobalamin, hydroxycobalamin AdenosylCobalamin, methylCobalamin Coenzyme vitamin (octanoyl transférase, lipoïl synthase) Octanoïc acid + S Adénosyl Methionine > Lipoïc Acid Coenzyme của: Pyruvate - , 3oxo-glutarate - , branched chain oxo-acid - DH, hệ thống giáng hóa Glycine Các thể tổng hợp có bán thị trường co giật phụ thuộc pyridoxal-P (Mills et al 2005) • • • • • • Sơ sinh (đẻ non) Bệnh não, co giật, giật rung (đôi tử cung) Giả suy thai /Bệnh não thiếu oxi Hạ đường huyết, nhiễm toan a.lactic ĐNĐ Dập tắt-bùng phát CHT: dấu hiệu không đặc hiệu Xác nhận chẩn đoán • Test Pyridoxal-P đường uống, 30mg/kg/ngày > cắt giật • Các hc RL chức enzyme 1.L-aminoacid decarboxylase thơm : DNT: tăng L-DOPA, 3metoxyTyrosine, giảm Homovanilic A, 5HIAA; nước tiểu: tăng Axit Vanillactic Threonine dehydratase: tăng threonine nước tiểu Phức hợp giáng hóa Glycine: tăng glycine máu, DNT Gene PNPO pyridoxamine 5'-phosphate oxidase: tổng hợp Pyridoxal-P QuickTime™ et un décompresseur sont requis pour visionner cette image Các bệnh não đáp ứng với vitamin bệnh chuyển hóa với co giật triệu chứng bật bệnh chuyển hóa với co giật không thường xuyên - Bệnh c.hóa giai đoạn cân - Bệnh c.hóa với triệu chứng TK đa dạng Điểm báo Acta Paediatr Taiwan 2003 Jul-Aug;44(4):246-8 Maple syrup urine disease presenting with neonatal status epilepticus Wang IJ, Chu SY, Wang CY, Wang PJ, Hwu WL Brain Dev 2011 Oct;33(9):790-5 Epilepsy in children with Methylmalonic Acidemia: electroclinical features and prognosis Ma X, Zhang Y, Yang Y, Liu X, Yang Z, Bao X, Qin J, Wu X ….Conclusion: Epilepsy is a common manifestation of patients with MMA Partial seizure is more common than other seizure types Urine organic acid analysis should be performed for children with unknown cause of epilepsy combined with other neurological manifestations, so as to promptly identify the etiology and improve the prognosis Các thể đáp ứng với đồng yếu tố bệnh chuyển hóa Dị hóa AminoAcid Tên Protein chức đồng yếu tố (điều trị) PhenylKetonuria (kinh điển) PHA, Phe Hydroxyl BH4 PhenylKetonuria áp ứng với BH4 PTPS, BCBD… BH4 tổng hợp BH4 Ứ đọng leucin (MSUD) đáp ứng với thiamine BCKDHB (E1B) DBT (E2) TPP-decarbox diOHlipoyl transacyl B1 B1 Homocystin-niệu+ Giảm Methionin máu MTHFR 5,10MTHF->5MTHF axit foliniccid MéthylMalonic Ac A MethylMalonic Ac B MMAA MMAB B12 mt transloc B12-> AdoCbl B12 B12 MéthylMalonic Ac + Homocystin-niệu MMAC/HC MMAD/HC B12 uptake B12 chuyển hóa B12 B12 Các thể đáp ứng với Vitamin bệnh RL chuyển hóa Acid B-oxydation axit béo Tên Enzyme/gene chức đồng yếu tố (điều trị) Glutaric Ac type GCDH glutarylCoA DH riboflavine Đa thiếu hụt AcylCoA DH (glutaric Ac type 2) ETF-QO flavoProt-Ubiq oxidoreductase riboflavine (lysine, OHlysine, tryptophan) Bệnh hạch đáy đáp ứng với Biotin/thiamine (thể trẻ nhũ nhi) Các bất thường lâm sàng : loạn TL cơ, co giật, thất điều,tăng TL cơ, chậm ph.triển tt-vđ,… tử vong CHT: T2 tăng tín hiệu thể vân, cầu não, tiểu não Đáp ứng với Biotin + Thiamine Gene SLC19A3: chất vận chuyển thiamine xuyên màng Các chất vận chuyển khác (?) hầu hết enzyme cần sử dụng đồng yếu tố hầu hết bệnh RL chuyển hóa không đáp ứng với điều trị đồng yếu tố sao? Những giải thích cho không đáp ứng với đồng yếu tố bệnh RLCH (dù vitamin tổng hợp nội sinh) Đột biến apoenzyme tác động đến ổn định protein, domain chức tương quan với đồng yếu tố hầu hết bệnh chuyển hóa… Vitamin hấp thụ chuyển đổi hoạt hóa đồng yếu tố v.d: thiếu hụt PANK2, panthotenate chuyển đổi CoA 3.Đột biến tác động đến chuyển hóa chức khác trình tổng hợp đồng yếu tố, vd: thiếu hụt tổng hợp Fer/ trung tâm S tác động đến Lipoïl synthase nhiều chuyển hóa khác Đồng yếu tố vận chuyển tới vị trí gây tác dụng , v.d: định CoQ10 bệnh ti thể Thiếu hụt CoQ10 tiên phát đột biến chuỗi tổng hợp Các gene đột biến: COQ2, PDSS1, PDSS2, ADCK3/CABC1 Lâm sàng: -trẻ nhũ nhi, bệnh đa hệ thống : Bệnh não (+/- co giật), tổn thương thận, bệnh cơ, bệnh tim, ngừng thở… -thất điều tiểu não với teo tiểu não rõ rệt Chẩn đoán: 1.Đo hoạt độ enzyme chuỗi hô hấp tế bào: Hoạt độ thấp CI+CII, CII+CIII Định lượng CoQ10 mô Phân tích DNA (giải trình tự gene) > điều trị CoQ10 đường uống: tác dụng… QuickTime™ et un décompresseur sont requis pour visionner cette image CoQ10 tổng hợp bên ti thể từ dẫn suất Mevalonic Acid bệnh nhi đáp ứng với vitamin mà chưa thể giải thích rõ ràng mặt chuyển hóa Các ví dụ: -Các co giật đáp ứng với PLP mà không liên quan tới PNPO gene -Các co giật đáp ứng với biotine mà không liên quan tới chuyển hóa biotine -Bệnh tim Friedreich đáp ứng với CoQ10 giải thích rõ ràng… Kết luận bệnh đáp ứng với vitamin chắn cần phải xác định thêm bệnh não RL chuyển hóa → cần thử điều trị vitamin trường hợp nghi ngờ Remerciements Agnès Rötig (inserm U 783, CHU Necker Paris) Nathalie Boddaert (Radiology, CHU Necker Paris) Pham Thi Van Anh (Hanoï)