Động học đáp ứng miễn dịch tạo kháng thể

4/15/2014 ĐỘNG HỌC ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TẠO KHÁNG THỂ TS.BS Phan Ngọc Tiến 2014 I TƯƠNG TÁC GIỮA CÁC TẾ BÀO TRONG ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH ĐẶC HIỆU: Đặc điểm chung đáp ứng miễn dịch đặc hiệu A Nhận diện kháng nguyên thân (Self/non-self discrimination) – Một điểm bật hệ thống miễn dịch đặc hiệu phân biệt kháng nguyên thể với kháng nguyên thể phản ứng lại với kháng nguyên ngoại lai B Trí nhớ – Đặc điểm thứ hai đáp ứng miễn dịch đặc hiệu lưu giữ trí nhớ miễn dịch Hệ miễn dịch “nhớ ra” gặp kháng nguyên trước chưa phản ứng với lần tiếp xúc kháng nguyên lần hai theo cách khác với lần C Tính đặc hiệu – Điểm bật thứ ba đáp ứng miễn dịch đặc hiệu tính đặc hiệu cao phản ứng Một đáp ứng với kháng nguyên cụ thể đặc hiệu cho riêng kháng nguyên 4/15/2014 SỰ TƯƠNG TÁC GiỮA TẾ BÀO B VỚI TẾ BÀO T TRỢ GIÚP TRONG SƯ HÌNH THÀNH KHÁNG THỂ A Hiệu ứng Hapten- Vật mang Bản thân hapten (bán kháng nguyên) tiêm vào gây đáp ứng miễn dịch Hapten cần thiết phải kết hợp với protein (được gọi vật mang) kích thích hệ miễn dịch tạo kháng thể Những nghiên cứu hapten-vật mang đưa kết luận: Những tế bào T trợ giúp nhận vật mang, tế bào B nhận bán kháng nguyên Cần phải có phối hợp tế bào B đặc hiệu với hapten tế bào T trợ giúp đặc hiệu với protein mang Những tương tác tế bào B đặc hiệu hapten tế bào T trợ giúp đặc hiệu protein mang giới hạn khuôn khổ MHC lớp II Tế bào T giúp đỡ kết hợp tế bào B biểu MHC lớp II B Tế bào lymphô B: tế bào trình diện kháng nguyên Những tế bào B có vị trí đặc biệt đáp ứng miễn dịch chúng biểu globulin miễn dịch (Ig) phân tử MHC lớp II bề mặt tế bào Vì vậy, chúng có khả tạo kháng thể có độ đặc hiệu giống thụ thể globulin miễn dịch biểu chúng hoạt động tế bào trình diện kháng nguyên Khi phát protein mang-hapten; chế giả thiết hapten nhận diện thụ thể Ig; hapten-vật mang đưa vào tế bào B, mảnh peptide protein mang trình diện cho tế bào T giúp đỡ Sự hoạt hóa tế bào T dẫn đến sản xuất cytokine cho phép tế bào B đặc hiệu hapten hoạt hóa để sản xuất kháng thể chống hapten 4/15/2014 Chú ý có nhiều tín hiệu chuyển đến tế bào B tương tác tế bào B- tế bào T giúp đỡ Như trường hợp hoạt hóa tế bào T, tín hiệu chuyển đến từ nhận dạng thụ thể tế bào T phân tử peptide-MHC thân không đủ để hoạt hóa tế bào T, tế bào B Sự gắn kháng nguyên vào thụ thể globulin miễn dịch chuyển tín hiệu đến tế bào B, chưa đủ Cần thiết phải có tín hiệu thứ hai đưa đến phân tử đồng kích thích; mà quan CD40L tế bào T gắn vào CD40 tế bào B để tạo tín hiệu thứ hai KT Hình1: Những phân tử có liên quan đến tương tác tế bào B tế bào T trợ giúp Kháng nguyên nhận diện tế bào B Xảy đồng kích thích Peptide kháng nguyên sau nhận diện trình diện với MHC lớp II Các tế bào T nhận biết peptide với MHC thành phần đồng kích thích Tế bào T biểu ligand (phối tử) CD40 Ligand gắn CD40 tế bào B tế bào B phân chia biệt hóa thành tương bào sản xuất kháng thể 4/15/2014 C Ứng dụng mô hình đến phức hợp kháng nguyên protein (kháng nguyên phụ thuộc T) Cơ chế tương tự mô tả áp dụng cho tất phức hợp kháng nguyên protein cần đến tế bào T trợ giúp Những kháng nguyên kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức Nếu vật lạ nhận diện tế bào B (tương tự hapten) vật lạ khác tương tự nhận diện tế bào T giúp đỡ (tương tự vật mang), dẫn đến mô hình đáp ứng tương tự D Những tế bào B đáp ứng thứ cấp Rất nhiều tế bào B nhớ hình thành sau trình đáp ứng ban đầu (sơ cấp) Các tế bào mang thụ thể có lực cao (Ig), cho phép chúng gắn trình diện kháng nguyên mức nồng độ thấp nhiều so với nồng độ cần cho đại thực bào hay tế bào tua (răng-tế bào dendritic) Hình 2: Sự phối hợp tế bào đáp ứng miễn dịch Những tế bào trình diện kháng nguyên (e.g macrophage, dendritic cells) trình diện kháng nguyên cho tế bào T chưa tham gia, từ hoạt hóa chúng Các tế bào B phân tích trình diện kháng nguyên cho tế bào T Sau chúng lại nhận tín hiệu từ tế bào T giúp chúng phân chia biệt hóa Một số tế bào B trở thành tế bào tạo kháng thể số khác trở thành tế bào B nhớ 4/15/2014 Giết KN nội bào 4/15/2014 CÁC KHÁNG NGUYÊN KHÔNG PHỤ THUỘC TUYẾN ỨC Các kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức (kháng nguyên không phụ thuộc T) những kháng nguyên tạo kháng thể điều kiện tuyến ức (thiểu sản tuyến ức) Những kháng nguyên không phụ thuộc T có đặc tính sau : Hoạt hóa tế bào B nồng độ cao, ví dụ chất hoạt hóa tế bào B đa dòng (những kháng nguyên giống lipopolysaccharide, LPS, gọi chất kich thich phân bào tế bào B - B cell mitogens) Là phân tử polimer lớn với định kháng nguyên giống lặp lặp lại Đề kháng với thoái giáng Một số kháng nguyên hoạt hóa hai loại tế bào B trưởng thành không trưởng thành; số kháng nguyên khác hoạt hóa tế bào B trưởng thành không hiệu rõ rệt trẻ em tế bào B chưa đủ trưởng thành Đáp ứng với vài kháng nguyên không phụ thuộc T chủ yếu đến từ tế bào B CD5 4/15/2014 Không giống kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức, kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức: không gây chuyển đổi lớp kháng thể (hầu hết IgM) tăng lực kháng thể không gây đáp ứng thứ cấp (không có tế bào B trí nhớ) Đáp ứng miễn dịch kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức quan trọng miễn dịch thể dịch chế hệ thống phòng vệ lại nhiều vi khuẩn gây hại có polysaccharides màng tế bào Do người dù bị ức chế hệ thống tế bào T có khả đề kháng với số type vi khuẩn loại 4/15/2014 II SỰ HÌNH THÀNH KHÁNG THỂ A Số phận chất tạo miễn dịch Sự lọc sau tiêm lần đầu - Động học lọc kháng nguyên biểu diễn hình a) Phase cân - phase đầu tiên: Trong suốt phase này, kháng nguyên tạo nên cân nội mạch ngoại mạch nhờ trình khuếch tán Thông thường tiến trình xảy nhanh Với số kháng nguyên không khuếch tán được, phase b) Phase dị hóa: Trong phase , tế bào enzyme ký chủ chuyển hóa kháng nguyên Hầu hết kháng nguyên bắt giữ đại thực bào số tế bào thực bào khác Thời gian phụ thuộc vào chất sinh kháng nguyên ký chủ c) Phase loại trừ: Trong phase kháng thể tổng hợp kết hợp với kháng nguyên tạo phức hợp kháng nguyên/kháng thể sau bị thực bào thoái giáng Kháng thể xuất huyết sau phase loại trừ miễn dịch kết thúc Sự lọc sau kháng nguyên vào lần - Nếu có kháng thể lưu hành huyết thanh, tiêm kháng nguyên lần hai dẫn tới loại trừ miễn dịch nhanh chóng Nếu kháng thể lưu hành, tiêm kháng nguyên lần hai xảy theo phase trình khởi đầu phase loại trừ miễn dịch kích hoạt nhanh chóng Hình 4/15/2014 B Động học đáp ứng kháng thể với kháng nguyên phụ thuộc T Đáp ứng kháng thể lần thứ - hình a) Phase cảm ứng, tiềm tàng hay phase chậm- phase này, kháng nguyên nhận diện vật thể lạ tế bào xử lý KN, biệt hóa, tăng sinh để đáp ứng với kháng nguyên Thời gian phase thay đổi tùy theo kháng nguyên thường từ 5-7 ngày b) Phase sản xuát kháng thể (log hay lũy thừa)- Trong phase nồng độ kháng thể tăng theo cấp số nhân tùy vào tế bào B kích thích kháng nguyên, biệt hoá thành tương bào sản xuất kháng thể Lóp kháng thể IgM c) Phase bình nguyên hay ổn định- Trong phase kháng thể sản xuất cân với kháng thể bị thoái biến, không gia tăng nồng độ kháng thể d) Phase giảm sút nồng độ kháng thể- Trong phase kháng thể bị thoái biến nhiều kháng thể sản xuất ra, nên nồng độ kháng thể giảm Hình 4/15/2014 Đáp ứng kháng thể lần thứ hai, đáp ứng trí nhớ (memory or anamnestic response) (hình 3) a) Phase chậm - Trong đáp ứng thứ cấp (lần 2), phase chậm ngắn so với đáp ứng sơ cấp (lần1) b) Phase lũy thừa - Diễn nhanh với nồng độ kháng thể cao Lớp kháng thể IgG c) Phase ổn định d) Phase giảm - Phase diễn chậm kháng thể tồn đến vài tháng, năm hay chí đời C Tính đặc hiệu đáp ứng lần lần Kháng thể tìm thấy đáp ứng với kháng nguyên mang tính đặc hiệu cho kháng nguyên dù phản ứng chéo với kháng nguyên khác có cấu trúc tương tự Về đáp ứng thứ cấp xảy kháng nguyên loại gặp đáp ứng sơ cấp Tuy nhiên kháng nguyên gần tương tự gây phản ứng thứ cấp (ngoại lệ hiếm) Hình 10 4/15/2014 D Thay đổi kháng thể đáp ứng lần 1o 2o Sự đa dạng lớp Ig- đáp ứng sơ cấp , lớp kháng thể tạo IgM trong đáp ứng thứ cấp IgG (hoặc IgA IgE) (hình 4) Các kháng thể tồn lâu đáp ứng thứ phát kháng thể IgG (hình 5) Ái lực - Ái lực IgG tạo thành tăng suốt trình đáp ứng, đặc biệt sau liều thấp kháng nguyên (hình 5) rõ rệt sau đáp ứng thứ phát (hình 6) Giải thích cho trưởng thành tính lực chọn lọc theo dòng (hình 6) Giả thiết thứ sau chuyển đổi lớp đáp ứng miễn dịch, có đột biến khiến kháng thể nên tăng lực Nhiều chứng thực nghiệm cho chế này, người ta chưa rõ cách mà chế đột biến hoạt hóa sau tiếp xúc với kháng nguyên Avidity - tăng tính lực, avidity (tính háo) kháng thể tăng lên sau đáp ứng Phản ứng chéo - Do tính lực cao đáp ứng, khả phản ứng chéo tăng theo 11 4/15/2014 Hình Hình 12 4/15/2014 E Các tượng tế bào đáp ứng lần với kháng nguyên phụ thuộc T Đáp ứng nguyên phát (hình 7) a) Phase chậm - Dòng tế bào T B với thụ thể kháng nguyên thích hợp gắn vào kháng nguyên, trở nên hoạt hóa bắt đầu tăng sinh Những dòng tế bào B tăng sinh biệt hóa sản xuất kháng thể b) Phase lũy thừa - Các tương bào khởi động tiết IgM gen chuỗi nặng Cμ gần với gene tái xếp VDJ Những tế bào B chuyển dạng từ IgM thành IgG, IgA hay IgE Do ngày nhiều tế bào B tăng sinh biệt hóa thành tế bào tiết kháng thể, nồng độ kháng thể tăng theo cấp số nhân c) Phase ổn định - Khi kháng nguyên bị dọn dẹp, tế bào B T không hoạt hóa Thay vào đó, chế gây điều hòa ngược đáp ứng miễn dịch bắt đầu, tương bào bắt đầu chết Phase ổn định đạt tới tốc độ tổng hợp kháng thể tốc độ phá hủy kháng thể d) Phase giảm sút - Khi không kháng thể sản xuất kháng nguyên không diện để hoạt hóa tế bào T B kháng thể sót hủy từ từ, đến pha giảm sút Hình 13 4/15/2014 Đáp ứng thứ cấp (hình 8) Không phải tất tế bào T B kích thích kháng nguyên suốt thời kì đáp ứng bị tiêu húy hết Một số trở thành tế bào trí nhớ Trong đáp ứng thứ cấp không tế bào T B hoạt hóa, tế bào trí nhớ hoạt hóa thời gian phase cảm ứng ngắn lại đáp ứng thứ cấp Do có tăng sinh dòng tế bào kích thích, tỉ lệ sản xuất kháng thể tăng lên phase lũy thừa nồng độ tăng lên nhiều Tương tự, tế bào trí nhớ B chuyển đổi sang sản xuất IgG (IgA hay IgE), lớp IgG tạo nhiều đáp ứng thứ cấp Hơn nữa, dó có tăng sinh dòng tế bào trí nhớ T yếu tố giúp chuyển đổi tế bào B sang sản xuất IgG (IgA or IgE) Hình 14 4/15/2014 F Đáp ứng kháng thể với kháng nguyên không phụ thuộc T Đáp ứng với kháng nguyên không phụ thuộc T đặc trưng sản xuất hầu hết kháng thể lớp IgM đáp ứng thứ cấp Tiếp xúc lần hai với kháng nguyên dẫn đến đáp ứng nguyên phát lần (hình 9) Hình 15 4/15/2014 Tài liệu Roitt, Brostoff, Male Immunology 6th Edition, Mosby, 2002 16 ... độ kháng thể d) Phase giảm sút nồng độ kháng thể- Trong phase kháng thể bị thoái biến nhiều kháng thể sản xuất ra, nên nồng độ kháng thể giảm Hình 4/15/2014 Đáp ứng kháng thể lần thứ hai, đáp ứng. .. đổi lớp kháng thể (hầu hết IgM) tăng lực kháng thể không gây đáp ứng thứ cấp (không có tế bào B trí nhớ) Đáp ứng miễn dịch kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức quan trọng miễn dịch thể dịch chế... 4/15/2014 B Động học đáp ứng kháng thể với kháng nguyên phụ thuộc T Đáp ứng kháng thể lần thứ - hình a) Phase cảm ứng, tiềm tàng hay phase chậm- phase này, kháng nguyên nhận diện vật thể lạ tế