Điều hòa đáp ứng miễn dịch

ĐIỀU HÒA ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TS BS Phan Ngọc Tiến 2014 I CHỨC NĂNG CHÍNH CỦA TẾ BÀO T HỖ TRỢ TRONG MD QUA TRUNG GIAN TẾ BÀO Sau nhận diện KN đặc hiệu, tế bào T hỗ trợ khởi đầu trình miễn dịch: Chọn lựa chế tác động Bắt đầu tăng sinh tế bào Tăng cường hoạt động chức đại thực bào tế bào khác (Hình 1) Hình Tế bào Th trung tâm ĐƯMD qua trung gian tế bào Các tế bào trình diện kháng nguyên trình diện KN cho tế bào Th Các tế bào Th nhận diện epitopes đặc trưng Cơ chế tác động xác định Ví dụ, tế bào Th giúp tế bào B tạo kháng thể kích hoạt tế bào khác Các tín hiệu kích hoạt sản sinh tế bào Th cytokine (lymphokines), cytokine tương tự thực đại thực bào tế bào khác tham gia vào trình II CÁC DƯỚI LỚP CỦA TẾ BÀO T HỖ TRỢ: TH1 VÀ TH2 Khi tế bào CD4+ (tế bào Th) phản ứng với kháng nguyên tổ chức bạch huyết thứ cấp, có khả biệt hóa thành tế bào Th1 gây viêm tế bào Th2 hỗ trợ (hình 2) Khi tế bào kích hoạt gây ảnh hưởng đến tế bào khác (hình 3) - Th1 sản xuất IFN-gamma kích hoạt đại thực bào - Th2 sản xuất IL-4 IL-5 làm tăng sản xuất bạch cầu toan tế bào mast, tăng cường sản xuất kháng thể Hai loại tế bào có tác dụng ức chế lẫn nhau: - Th1 sản xuất IFN-gamma gây ức chế tăng sinh tế bào Th2 - Th2 sản xuất IL-10 ức chế sản xuất IFN gamma, hiện, IL-4 có tác dụng ức chế sản xuất Th1 Ban đầu Hình Sự khác loại tế bào Th loài gặm nhắm Tế bào Th chuột biệt hóa thành tập hợp tổng hợp chất kích hoạt bạch cầu Điều xảy người Hình Cơ chế tác động tế bào Th1 Th2 Ngoài việc sản xuất lymphokine để kích hoạt tế bào khác, Th1 Th2 có tác động qua lại lẫn III CYTOKINE VÀ LỚP CHUYỂN ĐỔI LỚP (ISOTYPE) Kháng thể: Chức mảnh Fab gắn với kháng nguyên, Mảnh Fc có chức tác động sinh học khác Vì đặc trưng liên kết kháng nguyên xác định phần biến đổi phân tử kháng thể, lớp (isotype) chuyển đổi chế quan trọng cho phép cá thể sản xuất lớp kháng thể có hiệu Cơ chế phân tử cho lớp chuyển đổi thảo luận Mặc dù chi tiết không hoàn toàn hiểu rõ, cytokine hoạt động kết hợp từ Th1 Th2 điều chỉnh lớp lớp kháng thể sản xuất IV SỰ HOẠT HÓA ĐẠI THỰC BÀO Đại thực bào giữ vai trò quan trọng hệ thống miễn dịch (Hình 5), bao gồm: Phòng vệ ban đầu Trình diện kháng nguyên Chức tác động Hình trình bày hình ảnh chi tiết vai trò đại thực bào miễn dịch viêm: Viêm sốt Kích hoạt tế bào lymphô Sự tổ chức lại mô Tổn thương mô Hoạt động tiêu điệt vi khuản Hoạt động tiêu diệt tế bào bướu Hình Các đại thực bào đóng vai trò trung tâm hệ thống miễn dịch, trước tế bào T B bắt đầu làm việc Đại thực bào xử lý kháng nguyên trình bày chúng với tế bào T, tế bào T sau nhận diện kháng nguyên phóng thích lymphokine kích hoạt đại thực bào để thực nhiều chức khác bao gồm việc sản xuất thêm cytokine V CYTOLYTIC T LYMPHOCYTES (CTL) CTL không hoàn toàn trưởng thành chúng thoát khỏi tuyến ức Chúng có TCR để nhận diện kháng nguyên, chúng ly giải tế bào mục tiêu Chúng phải biệt hóa A Sự biệt hóa CTL Biệt hóa từ "pre-CTL" để đáp ứng với hai tín hiệu: 1) kháng nguyên đặc hiệu liên kết với MHC lớp I, 2) cytokine, đặc biệt IL-2, IFN-gamma (hình 8) B Các tính CTL ly giải CTL tiêu diệt kháng nguyên đặc hiệu Để bị tiêu diệt CTL, tế bào mục tiêu phải có liên kết kháng nguyên MHC lớp I giống với biệt hóa pre-CTL CTL tiêu diệt cần có tế bào liên lạc CTL kích hoạt để giết chết chúng nhận kháng nguyên mục tiêu liên kết với phân tử MHC Tế bào liền kề kết hợp kháng nguyên mục tiêu MHC thích hợp không bị ảnh hưởng CTLs không bị tổn hại chúng dung giải tế bào mục tiêu Mỗi CTL có khả giết chết nhiều tế bào mục tiêu theo C Các bước ly giải tế bào CTL (hình 9) Nhận diện kháng nguyên Kích hoạt Tiếp xúc CTL tế bào mục tiêu CTL tách khỏi tế bào mục tiêu Tế bào mục tiêu chết Hình Hình Các tế bào CTL phải biệt hóa để đáp ứng với kháng nguyên Để biệt hóa thành tế bào lympho T gây độc, tế bào chức năng, tế bào CTLs preCD8+ phải nhận hai tín hiệu khác Đầu tiên, CTL phải nhận diện kháng nguyên trình diện MHC- I (các tế bào kích thích) và, thứ hai, CTL phải kích thích cytokines Các tế bào T hỗ trợ CD4 + sau tương tác với phức hợp MHC-II kháng nguyên sản xuất IL-2, interferon-gamma cytokine khác Kết hai tín hiệu tế bào pre-CTL biệt hóa thành CTL hoạt động, phân giải tế bào mục tiêu mang loại kháng nguyên (Adapted from Abbas, et al Cellular and Molecular Immunology 3rd Ed., p 292.) Hình Các bước ly giải tế bào T gây độc (CTL) Bước đòi hỏi tương tác phân tử cụ thể tế bào CTL (ví dụ CD8) với phối tử cụ thể tế bào mục tiêu VI CÁC TẾ BÀO GÂY ĐỘC KHÁC A Tế bào giết tự nhiên (NK) Đặc tính a Có nguồn gốc từ tủy xương b Thiếu dấu ấn chuyên biệt dành cho tế bào T tế bào B (không có TCR CD3) c Không trải qua trưởng thành tuyến ức d Dấu ấn bề mặt để nhận diện tế bào NK CD56 e Có thụ thể lực thấp cho phần Fc IgG, gọi FcRIII (CD16), dấu ấn có mặt bạch cầu hạt đại thực bào f Được hoạt hóa các cytokine, đặc biệt IL-2, nên gọi tế bào diệt hoạt hóa Lyphokine (LAK cells) Cơ chế tác động a Giống với tế bào CTL b Không bị hạn chế MHC c Tiêu diệt số tế bào bị nhiễm siêu vi tế bào ung thư Tính nhạy cảm tế bào NK tương quan nghịch với biểu MHC lớp I Thụ thể ức chế tiêu diệt (KIRs) tế bào NK người nhận diện MHC lớp I ngăn chặn tiêu diệt Một số tế bào nhiễm siêu vi tế bào ung thư thường làm giảm biểu lộ MHC lớp I chúng bị giết tế bào NK d.Những tế bào mục tiêu có kháng thể IgG nhận diện CD16 bị tiêu hủy chế gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) e LAK có phạm vi tiêu diệt rộng lớn so với tế bào NK: giết số tế bào bình thường f LAK chiếm ưu tổn thương ghép người nhận cấy ghép tủy xương B Đại thực bào Cơ chế tác động a TNFalpha (mạnh hoạt động hỗ trợ với IFN gamma) b Nitric oxide Reactive Nitrogen Intermediate khác (RNI) c Reactive Oxygen Intermediates (ROI) d Các protein dương e Các enzyme thủy phân (Hình 10) Hình 10: Cơ chế phá hủy tế bào mục tiêu CTL CTL phóng thích đơn phân perforin vào môi trường xung quanh enzym trùng hợp tạo thành polyperforin Trên màng tế bào tế bào mục tiêu có kênh polyperforin kênh Ca++ xúc tác CTL phóng thích enzym tiêu hủy độc tố qua kênh perforin gây tổn hại tế bào mục tiêu Cytokines TNF alpha TNF beta sản xuất từ CTLs từ đại thực bào gần Interferon gamma phóng thích từ CTLs từ tế bào bạch huyết gần Chúng kết hợp với thụ thể tế bào mục tiêu kích hoạt chết định sẵn tế bào (apoptosis) VII ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH Một đáp ứng miễn dịch có tính sau đây: Cường độ xác định cân kích thích dung nạp tế bào lympho, gây kháng nguyên Bản chất đáp ứng MD xác định đặc tính chức tế bào lympho hoạt hóa kháng nguyên Cơ chế điều hòa hoạt động giai đoạn nhận diện, kích hoạt, tác động phản ứng miễn dịch Một số yếu tố điều hòa đáp ứng miễn dịch đưa hình 11 Dung nạp Tài liệu Roitt, Brostoff, Male Immunology 6th Edition, Mosby, 2002 ... bào lympho hoạt hóa kháng nguyên Cơ chế điều hòa hoạt động giai đoạn nhận diện, kích hoạt, tác động phản ứng miễn dịch Một số yếu tố điều hòa đáp ứng miễn dịch đưa hình 11 Dung nạp Tài liệu Roitt,... tế bào (apoptosis) VII ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH Một đáp ứng miễn dịch có tính sau đây: Cường độ xác định cân kích thích dung nạp tế bào lympho, gây kháng nguyên Bản chất đáp ứng MD xác định đặc tính... cytokine hoạt động kết hợp từ Th1 Th2 điều chỉnh lớp lớp kháng thể sản xuất IV SỰ HOẠT HÓA ĐẠI THỰC BÀO Đại thực bào giữ vai trò quan trọng hệ thống miễn dịch (Hình 5), bao gồm: Phòng vệ ban