Ứng dụng kỹ thuật real time elastography vào đánh giá mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan b mạn

---***---NGUYỄN THỊ THU TRANG ứng dụng kỹ thuật Real time Elastography vào đánh giá mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn Chuyờn ngành : Nội khoa LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hư

-*** -NGUYỄN THỊ THU TRANG

ứng dụng kỹ thuật Real time Elastography

vào đánh giá mức độ xơ hóa gan

ở bệnh nhân viêm gan B mạn

Chuyờn ngành : Nội khoa

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS NGUYỄN CễNG LONG

HÀ NỘI - 2016

Tôi rất vinh dự và tự hào được bảo vệ luận văn thạc sĩ y học tại Đại học

Y Hà Nội Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được sự quan tâm, giúp đỡ rất tận tình của thầy cô, bạn bè

Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và làm nghiên cứu.

Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: TS Nguyễn Công Long,

người thầy đã tận tình hướng dẫn, hết lòng tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt thời gian kể từ khi xây dựng đề cương đến khi hoàn thành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn những ý kiến đóng góp quý báu của các thầy,

cô trong hội đồng chấm luận văn.

Tôi xin chân thành cảm ơn ban Lãnh đạo và đồng nghiệp Bệnh viện Hữu nghị Đa khoa Nghệ An nơi tôi công tác đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong thời gian đi học.

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ tình yêu và sự biết ơn với gia đình bố mẹ và chồng tôi luôn là hậu phương vững chắc để tôi yên tâm học tập

Hà Nội, ngày 08 tháng 12 năm 2016

Nguyễn Thị Thu Trang

Tôi là Nguyễn Thị Thu Trang, học viên cao học khóa 23, chuyên

ngành Nội khoa, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của TS Nguyễn Công Long.

2 Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơinghiên cứu cho phép lấy số liệu và xác nhận

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này

Hà Nội,08 tháng 12 năm 2016

Người viết cam đoan

Nguyễn Thị Thu Trang

ALT Alanin amino transferase

ARFI Acoustic radiation force Impulse Imaging

HBcAg Hepatitis B core antigen

HBsAg Hepatitis B surface antigen

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan viêm gan B 3

1.1.1 Lịch sử nghiên cứu virus viêm gan B 3

1.1.2 Dịch tễ học viêm gan B 4

1.1.3 Triệu chứng lâm sàng viêm gan B mạn tính 5

1.1.4 Xét nghiệm cận lâm sàng 6

1.1.5 Chẩn đoán xác định viêm gan mạn tính 7

1.2 Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan 10

1.2.1 Phương pháp chẩn đoán xơ hóa gan xâm nhập – Sinh thiết gan 10

1.2.2 Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm nhập 10

1.3 Siêu âm Elastography 14

1.3.1 Đại cương 14

1.3.2 Transient Elastogrpahy 17

1.3.3 Real time Elastography - Strain Elastography (RT- E) của Hitachi 20

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 Đối tượng nghiên cứu 23

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 23

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 23

2.2 Phương pháp nghiên cứu 23

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 23

2.2.2 Mẫu bệnh nhân 23

2.2.3 Chẩn đoán viêm gan mạn tính 23

2.2.4 Phương tiện kỹ thuật 25

2.3 Quy trình nghiên cứu 32

2.6 Đạo đức nghiên cứu 33

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu 35

3.1.1 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo tuổi 35

3.1.2 Đặc điểm về giới 36

3.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu 36

3.2.1 Đặc điểm 1 số triệu chứng lâm sàng 36

3.2.2 Đặc điểm 1 số chỉ số cận lâm sàng 37

3.2.3 Chỉ số LFI ở các nhóm theo phân loại Metavir 40

3.2.4 % AREA ở các nhóm theo phân loại Metavir 42

3.3 Mối tương quan giữa chỉ số LFI với chỉ số Fibroscan 44

3.4 Mối tương quan giữa chỉ số LFI với độ xơ hóa gan phân loại theo Metavir 45

3.5 Mối tương quan giữa % AREA với độ xơ hóa gan theo phân loại của Metavir .46

3.6 Mối tương quan giữa chỉ số Fibroscan với độ xơ hóa gan phân loại theo Metavir 47

3.7 Mối liên quan giữa LFI, %AREA giữa các nhóm giai đoạn xơ hóa gan 48

3.7.1 Mối liên quan giữa LFI giữa các nhóm giai đoạn xơ hóa gan 48

3.7.2 Mối liên quan giữa %AREA giữa các nhóm giai đoạn xơ hóa gan 48

3.8 Giá trị ngưỡng dự kiến của LFI đối với các giai đoạn xơ hóa gan 49

3.8.1 Giai đoạn ≥F1 49

3.8.2 Giai đoạn ≥ F3 50

3.8.3 Giai đoạn F4 51

3.9 Giá trị ngưỡng của chỉ số Fibroscan với các giai đoạn xơ hóa gan 52

3.9.1 Giai đoạn ≥F1 52

3.9.2 Giai đoạn ≥F3 53

3.9.3 Giai đoạn F4 54

4.2 Giới 56

4.3 Đặc điểm lâm sàng 56

4.4 Đặc điểm cận lâm sàng 57

4.4.1 Xét nghiệm máu 57

4.4.2 Mô bệnh học gan 58

4.5 Mối tương quan giữa LFI, % AREA với các giai đoạn xơ hóa gan theo phân loại Metavir 59

4.6 Giá trị ngưỡng của LFI theo các giai đoạn xơ hóa gan 62

4.7 So sánh giá trị của RTE với Fibroscan trong đánh giá mức độ xơ hóa gan 64

KẾT LUẬN 68

KIẾN NGHỊ 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 So sánh các loại kỹ thuật siêu âm Elastography 17

Bảng 1.2 Giá trị cut off trong chẩn đoán xơ hoá gan của 1 số nghiên cứu 19

Bảng 2.1 Điểm Metavir 24

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 35

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 36

Bảng 3.3 Kết quả xét nghiệm sinh hoá 37

Bảng 3.4 Đặc điểm mức độ hoạt động của viêm gan trên mô bệnh học 38

Bảng 3.5 Đặc điểm giai đoạn xơ hóa trên mô bệnh học 38

Bảng 3.6 Chỉ số LFI với mức độ xơ hóa theo Metavir 40

Bảng 3.7 Chỉ số %AREA với mức độ xơ hóa theo Metavir 42

Bảng 3.8 Giá trị ngưỡng dự kiến của LFI đối với giai đoạn ≥F1 49

Bảng 3.9 Giá trị ngưỡng dự kiến của LFI đối với giai đoạn ≥ F3 50

Bảng 3.10 Giá trị ngưỡng dự kiến của LFI đối với giai đoạn F4 51

Bảng 3.11 Giá trị ngưỡng dự kiến của chỉ số Fibroscan đối với giai đoạn ≥F1 52

Bảng 3.12 Giá trị ngưỡng dự kiến của chỉ số Fibroscan đối với giai đoạn ≥F3 53

Bảng 3.13 Giá trị ngưỡng dự kiến của chỉ số Fibroscan đối với giai đoạn F4 54

Bảng 4.1 Kết quả trong nghiên cứu của Fankun Meng và cộng sự 60

Bảng 4.2 Giá trị ngưỡng của LFI đối với các giai đoạn xơ hóa gan trong một số nghiên cứu trên thế giới 63

Bảng 4.3 Giá trị AUROC của LFI đối với các giai đoạn xơ hóa trong các nghiên cứu trên thế giới 64

Biểu đồ 3.1 Các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu 36Biểu đồ 3.2 Mối tương quan giữa chỉ số LFI và chỉ số Fibroscan 44Biểu đồ 3.3 Mối tương quan giữa chỉ số LFI và mức độ xơ hóa gan theo Metavir 45Biểu đồ 3.4 Mối tương quan giữa % AREA và mức độ xơ hóa gan theo Metavir 46Biểu đồ 3.5 Mối tương quan giữa chỉ số Fibroscan và mức độ xơ hóa gan

theo Metavir 47Biểu đồ 3.6 Mối liên quan giữa LFI và nhóm giai đoạn xơ hóa gan 48Biểu đồ 3.7 Mối liên quan giữa %ARE và nhóm giai đoạn xơ hóa gan 48Biểu đồ 3.8 Diện tích dưới đường cong của chỉ số LFI đối với giai đoạn F≥1 49Biểu đồ 3.9 Diện tích dưới đường cong của chỉ số LFI đối với giai đoạn F≥3 50Biểu đồ 3.10 Diện tích dưới đường cong của chỉ số LFI đối với giai đoạn F≥4 .51Biểu đồ 3.11 Diện tích dưới đường cong của chỉ số Fibroscan đối với giai

đoạn F≥1 52Biểu đồ 3.12 Diện tích dưới đường cong của chỉ số Fibroscan đối với giai

đoạn F≥3 53Biểu đồ 3.13 Diện tích dưới đường cong của chỉ số Fibroscan đối với giai

đoạn F≥4 54

Hình 1.1 Hình ảnh máy siêu âm Fibroscan và mô phỏng cách thức tiến hành

kỹ thuật 18

Hình 1.2 Siêu âm RTE ở các giai đoạn xơ hóa khác nhau theo phân loại Metavir 22

Hình 2.1 Súng sinh thiết Pro – Mag 28

Hình 2.2 Kim sinh thiết Menghini 29

Hình 3.1 Bệnh nhân Nguyễn Xuân N 39

Hình 3.2 Kết quả đo RTE bệnh nhân Nguyễn Xuân N 39

Hình 3.3 Bệnh nhân Lý Văn H 41

Hình 3.4 Kết quả RTE bệnh nhân Lý Văn H 41

Hình 3.5 Bệnh nhân Trần Thị T 43

Hình 3.6 Kết quả đo RTE bệnh nhân Trần Thị T 43

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan B mạn là một bệnh truyền nhiễm phổ biến, đặc trưng bởitổn thương viêm và hoại tử tế bào gan, có hoặc không kèm theo xơ hóa,diễn ra trong khoảng thời gian hơn 6 tháng, với sự tồn tại dai dẳng củaHBsAg kéo dài hơn 6 tháng Hậu quả của viêm gan B mạn có thể dẫn đến

xơ gan, ung thư gan

Việc xác định chính xác giai đoạn xơ hoá gan rất quan trọng trong tiênlượng, tầm soát, và quyết định điều trị ở bệnh nhân có bệnh gan mạn trongthực hành lâm sàng Cho đến nay, sinh thiết gan vẫn được xem là tiêu chuẩnvàng để đánh giá mức độ xơ hoá gan Tuy nhiên, sinh thiết gan là phươngpháp xâm nhập có biến chứng như xuất huyết, đau ở vị trí sinh thiết, có tỉ lệnhỏ tử vong do kỹ thuật, khó thực hiện nhiều lần, đồng thời bộc lộ một số hạnchế: kết quả bị ảnh hưởng bởi kích thước mẫu sinh thiết, vị trí sinh thiết, sựphân tích của các nhà giải phẫu bệnh Vì vậy, hiện nay trên thế giới đangphát triển nhiều phương pháp đánh giá tình trạng xơ hoá gan không xâm nhậpnhư các chỉ số sinh hoá (Fibrotest, APRI, FIB4, Fibrometre…) và các kỹ thuậtsiêu âm đo độ đàn hồi gan (Fibroscan, Real time elastography - RTE,Acoustic Radiation Force Impulse Imaging - ARFI, Strain Elastography.Trong đó đo độ đàn hồi gan Fibroscan là kỹ thuật Elastography lâu đời, đượcnghiên cứu nhiều nhất, và đã được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàngtrên toàn thế giới Tuy nhiên, Fibroscan lại có một số hạn chế như chỉ đo đượctại một điểm, không chính xác ở bệnh nhân béo phì, khoang liên sườn hẹp,bệnh nhân có cổ trướng và cần phải có một máy siêu âm riêng để thực hiện kỹthuật, giá thành của một lần siêu âm còn khá cao ,

Hiện nay, khoa Tiêu hoá, bệnh viện Bạch Mai đang triển khai kỹ thuậtReal time Elastography ( kỹ thuật RTE) - một kỹ thuật mới, có tích hợp với đầu

dò B Mode, khắc phục được một số nhược điểm của thế hệ Elastography trước

nó – Fibroscan Mặt khác ở nước ta chưa có đề tài nào nghiên cứu về kỹ thuật

RTE Chính vì thế, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Ứng dụng kỹ thuật

Real time Elastography vào đánh giá mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn”, với 2 mục tiêu:

1 Đối chiếu sự thay đổi của chỉ số Real time Elastography với các mức

độ xơ hóa gan trên sinh thiết gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn.

2 Tìm hiểu giá trị của Real time Elastography trong đánh giá xơ hoá

gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan viêm gan B

1.1.1 Lịch sử nghiên cứu virus viêm gan B

Thế kỷ V trước công nguyên, nhiều vụ dịch vàng da đã được Hipocrate

mô tả dưới thuật ngữ Epidemic Jaundice Những vụ dịch vàng da sau đó được

mô tả trong nhiều thời kỳ lịch sử, đặc biệt trong thời gian chiến tranh ở thế kỷXIX và XX

Tới những năm 40 của thế kỷ XX, các nhà khoa học đã chính thức tìmđược 2 loại viêm gan: viêm gan nhiễm trùng lây qua đường tiêu hóa (HAV)

và viêm gan huyết thanh (HBV) truyền qua đường máu

Năm 1965 Blumberg sử dụng kỹ thuật khuếch tán trên gel thạch đã phát hiệnđược một kháng nguyên có liên quan đến viêm gan B ở những ngườiAustralia ký hiệu là kháng nguyên AuAg

Năm 1967, Blumberg phát hiện mối liên quan giữa bệnh viêm gan sautruyền máu với kháng nguyên AuAg

Năm 1967 A.M Prince tìm được các vi hạt giống virus có cấu trúc AuAg.Năm 1970, Dane và cộng sự đã phân lập được virus viêm gan B hoànchỉnh gọi là thể Dane Từ đó người ta phát hiện thêm nhiều dấu ấn khác củaHBV như : HBeAg, HBcAg, Anti - HBc, Anti- HBe

Năm 1973, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) thống nhất tên gọi khángnguyên AuAg là HBAg, sau đó đổi thành HBsAg

Năm 1976, Blumberg nhân giải Nobel y học ,

1.1.2 Dịch tễ học viêm gan B

Trên toàn thế giới, ước tính khoảng 2 tỉ người từng nhiễm virus viêmgan B, và 350 triệu người nhiễm HBV mạn tính, cao nhất là Châu Phi vàChâu Á ( tỉ lệ trên 5%) Ở Mỹ ước lượng khoảng 704.000 người lớn nhiễmCHB tuy nhiên số liệu sau điều chỉnh có thể cao hơn xấp xỉ 2,2 triệu người dotính thêm những người nhập cư.Tỉ lệ được thấp <2% ở các vùng như Trungtâm Châu Mỹ La tinh, Châu Âu ,

Ước tính khoảng 650.000 người chết mỗi năm do các biến chứng củaCHB Trong đó ung thư gan 45%, xơ gan 30%, với tỉ lệ cao hơn ở các nước

có thu nhập thấp và trung bình Ung thư gan là 1 trong 3 nguyên nhân caonhất gây ra tử vong ở nam giới đặc biệt ở vùng Đông Nam Á , Tại Việt Nam,theo thống kê của WHO, nước ta được xếp vào vùng dịch lưu hành cao củanhiễm HBV Đã có nhiều công trình nghiên cứu tỉ lệ người mang HBsAg ởViệt Nam trên đối tượng người khỏe mạnh, phụ nữ có thai và đối tượng nguy

cơ cao Đa số các tác giả đều nhận thấy tỉ lệ này>10% Tại Hà Nội theoNguyễn Thủy Nguyên và cộng sự, Trần Thị Chính và cộng sự, Phan Thị ThiThi và cộng sự tỉ lệ nhiễm HBsAg của người lớn lần lượt là 25- 26%, 14,4%,13,9% Tại thành phố Hồ Chí Minh, theo Trần Văn Bé và Bửu Mật thì tỉ lệnày là 9.3%, Trương Thị Xuân Liên là 11,3%

Nhiễm HBV mạn tính được xác định khi HBsAg tổn tại kéo dài trên 6tháng hoặc ở bệnh nhân có HBsAg (+) đồng thời có IgG HbcAb(+) NhiễmHBV là biểu hiện sự thất bại của hệ thồng miễn dịch trong việc đào thải HBV

ra khỏi cơ thể Sự thất bại này phụ thuộc vào thời điểm và cách thức lâynhiễm 90-95% số người nhiễm HBV trong giai đoạn chu sinh cho đến 1 tuổi

sẽ trở thành người mang virus mạn rính Trong khi đó chỉ có 20 – 50% ngườinhiễm HBV trong giai đoạn từ 1 – 6 tuổi và < 5% ở người trưởng thành.Nhiễm HBV trong giai đoạn chu sinh thường xảy ra xung quanh lúc chuyển

dạ > 95% trẻ sinh ra sẽ nhiễm HBV ở những bà mẹ có HBeAg(+) hoặc nồng

độ HBV DNA máu > 105copies/ml huyết thanh > 90% trẻ nhiễm sẽ nhiễmHBV mạn Nhiễm virus viêm gan B mạn ở người trưởng thành chủ yếu thôngqua con đường tình dục hoặc tiêm chích Khoảng 10- 25% số người nhiễm bịviêm gan cấp, <1% viêm gan ác tính và khoảng 10% người nhiễm chuyểnsang nhiễm mạn tính Tuy vậy ở người bệnh có hệ miễn dịch bình thường, chỉkhoảng 1% bệnh nhân viêm gan cấp chuyển sang mạn tính

1.1.3 Triệu chứng lâm sàng viêm gan B mạn tính

Bệnh nhân có thể có các biểu hiện:

- Mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, đầy bụng, khó tiêu, rối loạn tiêu hóa

- Đau tức nhẹ thượng vị, hạ sườn phải

- Vàng da, có thể nhẹ, kín đáo, tự hết dù không điều trị, thỉnh thoảng lạixuất hiện lại từng đợt; có khi vàng da đậm báo hiệu tiên lượng nặng

- Sốt: sốt nhẹ, kéo dài

- Gầy sụt cân, có khi gầy sút >10% trọng lượng cơ thể

- Khám lâm sàng có thể phát hiện: dấu hiệu bàn tay son, sao mạch, gan to

- Trong các trường hợp viêm gan bùng phát, tiến triển nặng có thể gặpcác triệu chứng: vàng da đậm, phù, cổ trướng, sao mạch, xuất huyết dưới da,xuất huyết niêm mạc, hội chứng não gan với các mức độ từ ngủ gà, rối loạngiấc ngủ, đến rối loạn tâm thần, hôn mê gan

- Các biểu hiện ngoài gan: có thể gặp với tần suất thấp các biểu hiệnđau xương khớp; thay đổi da, niêm mạc (da sạm, khô, ban đỏ, giãn mạch dưới

da, trứng cá, mề đay, vảy nến); bệnh lý cường giáp; viêm cầu thận có hộichứng thận hư; bệnh lý tim mạch như tăng huyết áp, bệnh lý màng ngoài tim,bệnh cơ tim cũng có thể xảy ra

- Bên cạnh những triệu chứng không điển hình trên cần phải chú ý đếnnhững triệu chứng ngoài gan,ví dụ đau khớp xương Đau khớp xương có tínhchất đối xứng, ít khi sưng đau nhiều khớp, tái phát nhiều lần nhưng không đểlại di chứng, không làm biến dạng khớp ,

1.1.4 Xét nghiệm cận lâm sàng

1.1.4.1 Xét nghiệm chức năng gan

- Viêm gan mạn tính ổn định: AST, ALT ít thay đổi HBeAg và HBVDNA có thể âm tính, Anti HBs, IgM anti HBc, Anti HBe cũng có thể xuấthiện trong huyết thanh

- Viêm gan mạn tính tiến triển: hội chứng hủy hoại tế bào gan (AST,ALT tăng ít nhất gấp 2 lần so với giới hạn trên, Bilirubin máu tăng cao,phosphatase kiềm có thể tăng nhẹ) Có thể có kèm theo suy giảm chức nănggan (giảm protein máu, giảm albumin máu, tỉ lệ A/G <1, thời gianprothrombin kéo dài do giảm các yếu tố đông máu do gan sản xuất: yếu tố II,VII, X, XI) Công thức máu tiểu cầu có thể giảm do hiện tượng cường lách

HBV DNA tăng cao trong giai đoạn này HBsAg và IgG anti HBc hoặcIgM ( trong trường hợp có đợt kịch phát) được xác định trong huyết thanh

- Xét nghiệm nước tiểu: có urobilirubin nếu bệnh nhân bị vàng da

1.1.4.2 Siêu âm gan mật

Gan dường như bình thường Chỉ ở giai đoạn muộn gan có thể to nhẹ và

bờ góc dưới gan có thể tròn Bề mặt vẫn còn đều Có thể thấy nhu mô gan tăng

âm hơn do có chứa mỡ, gặp nhiều hơn nếu bệnh gan rượu cùng phối hợp

1.1.4.3 Soi ổ bụng ( hiện nay ít làm)

Khi soi có thể thấy Gan nhạt màu Mặt gan mất tính nhẵn bóng mà trởnên lợn gợn, mấp mô lượn sóng, có nhiều sẹo lõm, hoặc có những nhân trònlác đác trên mặt gan

1.1.5 Chẩn đoán xác định viêm gan mạn tính

1.1.5.1 Chẩn đoán xác định viêm gan mạn tính dựa vào mô bệnh học

Mô học bình thường của gan:

Gan là 1 tuyến lớn nhất cơ thể, nặng khoảng 1500 gram, vừa là tuyếnngoại tiết vừa như là 1 tuyến nội tiết Gan được chia làm nhiều thùy, mỗi thùyđược tạo thành bởi những khối nhỏ có cấu trúc điển hình gọi là tiểu thùy, mỗitiểu thùy gan được xem là 1 đơn vị của gan cả về phương diện cấu trúc lẫnchức năng

a Tiểu thùy gan

Hiện nay người ta xác định tiểu thùy gan theo 3 cách, với 3 cách gọikhác nhau:

- Tiểu thùy gan cổ điển: được Kiernan mô tả năm 1837 Trên tiêu bản

mô học, mỗi tiểu thùy là 1 khối nhu mô gan có hình nhiều góc ( 5- 6 góc).Mỗi góc có 1 khoảng mô liên kết gọi là khoảng cửa, mỗi khoảng cửa có 1nhánh tĩnh mạch cửa, 1 động mạch gan và 1 ống dẫn mật

- Tiểu thùy cửa: Mall cho rằng mỗi thùy gan được xác định bởi 1khoảng cửa và là trung tâm của tiểu thùy Nhu mô của tiểu thùy là phần nhu

mô vây quanh khoảng cửa đó Mỗi tiểu thùy cửa là 1 khối mà trung tâm làkhoảng cửa và các đỉnh tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy

- Nang gan: Rapport và cộng sự đề nghị phân tiểu thùy theo kiểu khác

và gọi mỗi đơn vị là 1 nang gan Mỗi nang gan là 1 khối tế bào khi cắt ngang

có hình thoi mà đường chéo ngắn là đường nối giữa 2 khoảng cửa và là đườngđược xác định bởi cạnh chung của 2 tiểu thùy cổ điển, còn đường dài đượcxác định bởi 2 tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy

b Mao mạch nan hoa

Là những mao mạch có đường kính lớn hơn các loại mao mạch khác.Trong đó lớp tế bào ở lòng thành mao mạch gồm có 3 loại: tế bào nội mô, tếbào Kuffer và tế bào tích lũy mỡ

c Khoảng Disse

Là 1 khoảng hẹp, phân cách thành của mao mạch nan hoa với các tếbào gan Trong khoảng Disse có nhiều vi nhung mao của tế bào gan, những

bó sợi tạo keo, những sợi võng và 1 số tế bào tích lũy mỡ

d Tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy

Lớn dần từ 50 – 500µm Ra khỏi tiểu thùy, tĩnh mạch trung tâm tiểuthùy mở vào tĩnh mạch trên gan

Mô bệnh học viêm gan mạn

Viêm gan mạn tính có 2 thể dựa vào mô bệnh học:

- Viêm gan mạn tính ổn định

Tổn thương chủ yếu là ở khoảng cửa, xâm nhập tế bào viêm loại 1nhân, tổ chức xơ phát triển rất ít

Hoại tử tế bào gan rất ít, không có hoại tử tế bào kiểu mối gặm

Thoái hoá tế bào gan: có thể có

Tiểu thuỳ gan hoàn toàn bình thường, ranh giới tiểu thuỳ không bị phá vỡ

- Viêm gan mạn tính tiến triển

Tổn thương cũng xuất phát từ khoảng cửa: xâm nhập tế bào viêm loại 1nhân vào khoảng cửa và tiểu thuỳ Tổ chức xơ phát triển ở khoảng cửa vàxung quanh khoảng cửa, xâm nhập cả vào trong tiểu thuỳ

Đặc biệt là có hoại tử tế bào gan, có nhiều hình thái hoại tử tế bào gankhác nhau:

- Hoại tử vùng rìa tiểu thuỳ (hoại tử mối gặm)

- Hoại tử vùng cạnh khoảng cửa

- Hoại tử kiểu cầu nối

- Hoại tử kiểu hoa hồng

- Hoại tử khối: cả tiểu thuỳ hoặc một phần lớn tiểu thuỳ bị hoại tử

Tế bào gan còn lại bị thoái hoá: tế bào bị phù nề, mạng lưới nội sinh nở to

ra, có một số tế bào gan đặc, bắt màu acid, có khi chuyển thành thể coucimal, đó

là đám các tế bào gan bị hoại tử kết lại

Đường mật có thể bị tổn thương: hoại tử và tái sinh, trường hợp này cầnchẩn đoán phân biệt với xơ gan mật tiên phát

Cần phân biệt với viêm gan cấp: viêm gan cấp thì hoại tử ở trung tâmtiểu thuỳ, còn trong viêm gan mạn thì hoại tử ở vùng xung quanh tiểu thuỳ.Nếu thời gian kéo dài > 6 tháng mà vẫn tổn thương giống như viêm gan cấpthì vẫn xếp loại viêm gan mạn (và gọi là viêm gan mạn tiểu thuỳ)

Trong viêm gan mạn tiến triển, các tổn thương đã phá vỡ ranh giới của tiểuthuỳ, xâm nhập vào trong tiểu thuỳ (khác với viêm gan mạn ổn định) nhưng khônglàm đảo lộn cấu trúc của tiểu thuỳ, không có nhân tái sinh (khác với xơ gan)

Có nhiều hệ thống phân loại mô bệnh học được đưa ra như là 1 tiêu chí

để so sánh cải thiện mô bệnh học trong các thử nghiệm lâm sàng như bảngđiểm Knodell ra đời năm 1981, được sửa bởi Ishak, bảng điểm Metavir…Mỗi bảng điểm đều có các ưu nhược điểm nên được áp dụng tùy từng bệnhnhân cụ thể phù hợp Bảng điểm Metavir mang tính chất bán định lượng bao

gồm điểm hoạt động và xơ hóa, có ưu điểm là cho phép xác định mức độ xơtinh tế hơn ,.

1.1.5.2 Chẩn đoán xác định viêm gan mạn tính do virus viêm gan B

- HBsAg (+) > 6 tháng hoặc HBsAg (+) và Anti HBcIgG (+)

- AST/ALT tăng từng đợt hoặc liên tục trên 6 tháng

- Không uống rượu

- Anti HCV(-)

- Tổn thương trên mô bệnh học có hình ảnh viêm gan

1.2 Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan

1.2.1 Phương pháp chẩn đoán xơ hóa gan xâm nhập – Sinh thiết gan

Sinh thiết gan được thực hiện bằng súng Pro – Mag (hoặc Easy core)hoặc sinh thiết bằng kim Menghini

Mục đích: Lấy bệnh phẩm xét nghiệm mô bệnh học

Chỉ định: Viêm gan virus mạn, viêm gan rượu, viêm gan tự miễn…

Chống chỉ định:

- Rối loạn đông máu và chảy máu: tỷ lệ Prothrombin dưới 60% hoặctiểu cầu dưới 60G/l

- Khó thở do bất cứ nguyên nhân gì, sốt cao

- Bụng chướng nhiều hơi

- Cổ chướng

- Có giãn đường mật

- Bệnh nhân không hợp tác

1.2.2 Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan không xâm nhập

1.2.2.1 Các xét nghiệm sinh hóa máu

Ưu điểm:

- Không xâm nhập

- Xác định xơ hóa mức độ nặng (F≥3) và xơ gan với độ chính xác tốt(AUROC >0.8)

Nhược điểm:

- Không tin cậy khi phân biệt giữa các giai đoạn xơ hóa khác nhau

- Kém nhạy với các giai đoạn xơ hóa sớm

- Không đặc hiệu cho gan, có thể bị ảnh hưởng bởi tình trạng viêm, cótình trạng xơ hóa của các tạng ngoài gan, hay suy thận, suy gan, ứ mật

Các chỉ số sinh hóa gián tiếp

Chỉ phản ánh sự thay đổi chức năng gan, không trực tiếp phản ánhchuyển hóa của cơ chất gian bào, bao gồm (AST, ALT, GGT, Bil TP, sốlượng tiểu cầu, chỉ số đông máu, alpha 2 macroglobulin, alpha 2 globulin)

a APRI (AST to PLT ratio Index)

Công thức APRI=

ASTULN

x 100Tiểu cầu

ULN (giới hạn trên của nồng độ bình thường)

- APRI ≤ 0.5 -> không có xơ hóa, độ nhạy 91%, độ đặc hiêu 47%

- APRI > 1.5 -> có xơ hóa (F2 - F3) độ nhạy 88%, độ đặc hiệu: 86%

- APRI > 2 -> xơ gan, độ nhạy 57%, độ đặc hiệu: 98%

y = Exp[- 4.185818 – (0.0249xtuổi)+(0.7464x giới) + (1.0039xα2-Macroglobulin)

+ (0,0302 x Hyaluronic acid) + (0.0691 x Bilirubin) – 0.0012 x GGT]

Exp: lũy thừa của e (e = 2.718281828)

Fibrometre: Tuổi, Hyaluronic acid, α2 – macroglobulin, Prothrombin,

tiểu cầu, urea, AST

Điểm xơ hóa NAFLD, điểm BART, BAAT trong NAFLD

Chỉ số PGA, PGAA trong bệnh gan rượu

Các chỉ số sinh hóa trực tiếp

Phản ánh quá trình tổng hợp và thoái biến của các thành phần cơ chấtgian bào (collagen, proteoglycans, glycosaminoglycans, ezym tổng hợp, thoáibiến glycoprotein)

Gồm 2 loại:

Chuyên biệt: chỉ bao gồm các chỉ điểm liên quan tới chuyển hóa cơ

chất gian bào (Collagen typ I, typ IV; PICP, PIIICP, TIMP-1,2; TGF beta,alpha…)

Không chuyên biệt: kết hợp thêm chỉ điểm gián tiếp

(AST, INR, Albumin) -> FibroSpect II, SHASTA, bảng xơ hóa ganchâu âu (ELF)

1.2.2.3 Siêu âm Elastography

Cùng với các chỉ điểm hóa sinh máu, các kỹ thuật Elastography đang ngàycàng được nghiên cứu, ứng dụng rộng rãi trên toàn thế giới trong việc đánhgiá mức độ xơ hóa gan, để có thể thay thế cho sinh thiết gan trong tương lai

1.3 Siêu âm Elastography

1.3.1 Đại cương

Elastography là một phương pháp siêu âm hiện đại, lần đầu tiên được

mô tả bởi Krouskop và cộng sự vào năm 1987 có thể mô tả các mô và cơquan với sự định giá độ đàn hồi của chúng thông qua “độ cứng” Nguyên tắccủa Elastography là sử dụng 1 áp lực, lặp đi lặp lại đặt nhiều lần lên tổ chứcđược kiểm tra thông qua đầu dò siêu âm Những thay đổi độ đàn hồi và biếndạng xuất hiện trong khi sự đè ép được thực hiện và biểu hiện chúng với 3cách khác nhau :

- Độ cứng của mô được đo lại và biểu hiện thông qua một đại lượng vật

lý được gọi là Young Modulus – giá trị tuyệt đối đàn hồi Young Đơn vị đo

là Kilo pascals (kPa) Mô càng cứng thì Young modulus càng cao (TransientElastography, Real time elastography)

- Biểu hiện chúng với 1 biểu đồ mã hoá màu sắc gọi là “elastograms”.Phương pháp này chủ yếu thích hợp cho việc chẩn đoán các tổn thương áctính Tổ chức mô của khối u có độ đàn hồi và sự biến dạng khác khi chịu đè

ép của áp lực so với tổ chức bình thường Với kết quả được phân tích bằngmáy tính, những hình ảnh với nhiều màu sắc khác nhau được tạo ra Dựa vàomàu sắc của những vùng bình thường, phân loại các mức độ cứng của mô, 1

hệ thống điểm chia độ đã được phát triển Màu đỏ biểu hiện cho mô mềm,màu xanh lá cây cho mô có độ cứng trung bình, và màu xanh nước biển cho

mô có độ cứng cao (Strain Elastography)

- Biểu hiện thông qua vận tốc truyền của sóng biến dạng ở mô đượckhảo sát Sóng biến dạng có vận tốc càng lớn thì mô càng cứng và ngược lại,vận tốc sóng càng thấp thì mô càng mềm vận tốc của sóng biến dạng đượctính theo đơn vị m/s

Elastography là một phương thức khảo sát mô không xâm nhập, dễ thựchiện, không gây đau đớn, nhanh thu được kết quả… đang ngày càng đượcnghiên cứu phát triển mạnh mẽ và ứng dụng ở nhiều loại mô khác nhau trong

cơ thể Ví dụ như: vú, tuyến giáp, tuyến tiền liệt, tinh hoàn, và đặc biệt mộttrong những ứng dụng lâm sàng quan trọng nhất của Elastography là đánh giá

độ đàn hồi của gan ,,

Những ứng dụng của siêu âm Elastography trên gan đó là đánh giá mức

độ xơ hóa, xơ gan và tổn thương ở các cơ quan Đánh giá mức độ viêm gan,

độ xơ hóa gan, và xơ gan là rất quan trọng trong việc chẩn đoán nguyên nhân,quyết định điều trị, dự đoán bệnh nhân nào có khả năng đáp ứng tốt với điềutrị và theo dõi sự tiến triển cũng như thoái lui của bệnh Elastography cũng cóthể ứng dụng để khảo sát ở những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan Ungthư gan trên nền gan xơ – xơ gan K hoá Các loại máy elastography hiệnđang được sử dụng là Transient Elastography (TE hay Fibroscan); Acousticradiation force impulse Imaging - siêu âm xung lực bức xạ âm; Real timeshear wave elastography (SWE); Strain Elastography

Độ cứng của gan gồm hai thành phần: tĩnh do mức độ xơ hoá quyếtđịnh, và động liên quan đến áp lực thuỷ tĩnh và áp lực thẩm thấu trong môgan, hai áp lực này thay đổi trong trường hợp viêm cấp, xung huyết và ứ mậttrong gan do vậy Elastography sẽ không chính xác trong các trường hợp trên

Có hai phương pháp đo độ đàn hồi chính gồm đo độ đàn hồi tĩnh (staticE) và đo độ đàn hồi động (dynamic) ,,

Đo độ đàn hồi tĩnh (static E)

- Là hình thức phổ biến của Elastography imaging từ 2008 Nguyên tắccủa phương pháp là dùng 1 đè ấn duy nhất, rất nhỏ, bằng cách ấn đầu dò siêu

âm, dời chỗ mô được đo ở mỗi độ sâu hoặc khoảng cách từ đầu dò bằng cách

sử dụng hàm tương quan chéo (cross correlation function) Mức độ thay đổi

trong khoảng dời chỗ mô là một hàm của khoảng cách từ đầu dò được gọi là

mô căng (tissue strain), được hiển thị bằng hình ảnh Với vật liệu mềm, mức

độ thay đổi trong sự dời chỗ lớn ở vùng gần đầu dò, và ít hơn ở vùng xa đầu

dò Với vật liệu cứng, áp lực làm toàn bộ khối di chuyển được một đơn vị vớiphần gần và phần xa đầu dò đều giống nhau Vì vậy, giá trị căng của vật liệucứng là rất thấp trong khi của vật liệu mềm là lớn hơn Trên bản đồ đàn hồiElastograms , các giá trị căng thấp thường được hiển thị như tối, trong khi cácgiá trị lớn thì có màu sáng hơn Khối u có độ cứng hơn mô xung quanh nênbiểu hiện là một khối tối trên nền màu sáng hơn Trên màn hình màu, các giátrị căng thấp thường được hiện thị như xanh lá cây, giá trị căng trung bình cómàu đỏ, vàu vàng, giá trị căng cao có màu xanh dương Màu sắc thườngchồng lên hình B scan của các tổn thương giống như một lớp phủ màu Siêu

âm Static E luôn luôn được xem cùng với hình siêu âm với cùng một vị trí,thường được sử dụng để đánh giá một khối u lành tính hay ác tính, gồm có haiyếu tố: độ cứng tương đối và kích thước của tổn thương Ung thư thườngcứng hơn tổ chức lành tính xung quanh và có biểu hiện màu tối hơn nhiều sovới các mô xung quanh

Để khắc phục những sai số do việc đè ấn áp lực quá nhiều, hay quá ítlên tổ chức muốn khảo sát, các nhà sản xuất có đặt một chỉ số chất lượng hìnhlên Elastogram để hỗ trợ cho người sử dụng trong việc lựa chọn hình ảnhđúng Chỉ số chất lượng có thể hiển thị như một giá trị số hoặc một thangmàu, để ước tính sự chính xác giá trị căng trong hình elastogram

- Đại diện cho phương pháp tĩnh là Real time tissue Elastography (RTE)

Phương pháp động (Dynamic method)

Nguyên tắc hoạt động: sử dụng một kích thích rung động hoặc mộtxung đẩy singe nhanh để tạo ra sóng biến dạng, truyển chậm qua mô Tốc độtruyền sóng biến dạng tỷ lệ thuận với Young Modulus Do đó có thể địnhlượng độ cứng của mô cả trong khối u hoặc trong mô không có u bằngphương pháp này Máy đầu tiên áp dụng phương pháp này là Fibroscan Các

máy khác, chẳng hạn như Siemens S2000 sử dụng tạo hình lực bức xạâm(ARFI) để tạo ra một xung đẩy siêu âm cường độ cao vào cơ quan, xungnày khi tác động vào mô sẽ tạo ra sóng biến dạng, có thể đo được vận tốc, từ

đó đo được độ cứng của mô Máy ARFI chưa được FDA chuẩn y, nhưngnhiều nghiên cứu sâu rộng của phương pháp này đang được tiến hành MáySuper sonic Imagine tạo ra sóng biến dạng (Shear wave) bằng cách truyềnsiêu nhanh các chúm siêu âm có cường độ bình thường với nhiều focus khácnhau

- Các loại kỹ thuật dùng phương pháp này: Transient Elastgraphy(Fibroscan); ARFI Imaging; Supersonic Shear wave Imaging - SWE)

Bảng 1.1 So sánh các loại kỹ thuật siêu âm Elastography ,

siêu âm

Từ đầu dòsiêu âm

Do nhịp đậpcủa timĐơn vị thông

số

Độ cứng(kPa)

Vận tốcsóng biếndạng(cm/s)

Độ cứng(kPa)

Tỉ số độ đànhồi/ Chỉ số xơhoá LFIĐịnh tính/

định lượng Định lượng

Định tính/

định lượng Định lượng

Định tính/ địnhlượng 1 phầnBằng chứng

1.3.2 Transient Elastogrpahy (Fibroscan)

Cấu tạo: Cấu trúc máy gồm ba phần: một đầu dò chuyên dụng, một hệthống siêu âm được gắn với hệ thống đo độ đàn hồi trong máy Fibroscan vàmột chương trình phần mềm đặc biệt có khả năng mô tả những thông tin thuđược khi thực hiện đặt đầu dò thăm khám

Hình 1.1 Hình ảnh máy siêu âm Fibroscan và mô phỏng cách thức tiến hành

kỹ thuật

Nguyên lý hoạt động: Fibroscan đo độ đàn hồi của gan bằng cách tínhtốc độ của sóng biến dạng thoáng qua ở tần số thấp được tạo ra bởi xung cơ họcbên ngoài qua bộ rung với tần số 50Hz Vận tốc của sóng biến dạng được đobằng đầu dò siêu âm 1 chiều tần số 3.5MHz Độ đàn hồi gan thu được biểu thịđơn vị kPa và được đo ở độ sâu 25 – 65mm, trong vùng trung tâm, có kíchthước 1 x 4cm, lớn gấp 200 lần so với mẫu sinh thiết Gan càng cứng, hay càng

xơ hoá thì vận tốc của sóng biến dạng càng cao, chỉ số Fibroscan càng cao ,,

Các thức tiến hành:ở mỗi bệnh nhân, 10 giá trị đo thu được phải đượcthực hiện trong 1 trạng thái chắc chắn, với tư thế nằm ngửa, cánh tay phảidang rộng tối đa, và đo ở khoang liên sườn – vị trí sinh thiết gan chuẩn Lấygiá trị trung bình của 10 lần đo với điều kiện tỉ lệ đo thành công phải ≥ 60%trên tổng số lần đo; khoảng cách giữa các tứ phân vị (IQR/M) phải ≤ 30%

Ứng dụng:TE đánh giá độ cứng của gan ban đầu được sử dụng để địnhgiá Viêm gan C mạn Sau đó, nghiên cứu đã chứng minh được giá trị củaphương pháp trong những bệnh lý gan khác, ví dụ như bệnh viêm gan B, Xơgan, suy giảm miễn dịch HIV…Hiện nay Fibroscan đã được ứng dụng rộng rãi

ở 70 nước trên toàn thế giới, được công nhận rộng rãi bởi rất nhiều nghiên cứutrên bệnh nhân viêm gan C mạn, và kết quả của Fibroscan được công nhận là

có mối tương quan chặt chẽ với các giai đoạn của xơ hoá gan

- Hạn chế:

 Khó đo khi khoang liên sườn hẹp, béo phì, cổ trướng Tỉ lệ thất bại khidùng kỹ thuật này là 4.5 – 6%, những yếu tố chính liên quan tới tỉ lệ thất bại baogồm chỉ số BMI >28; tuổi > 50 ; Gan thoái hoá mỡ không do rượu (NASH), đáitháo đường, nồng độ ɤ glutamyl – transpeptidase cao hơn 57IU/l.

 ROI không chọn được, không thấy được hình ảnh nhu mô gan vìkhông có B mode, không phản ánh được tình trạng xơ hoá ở những bệnh nhân

xơ gan không đồng dạng

Bảng 1.2 Giá trị cut off trong chẩn đoán xơ hoá gan của 1 số nghiên cứu

TTác giả Nguyên

nhân Nước

Số bệnh nhân ≥F2(%) F4(%)

Cut off (kPa)≥F2/

F4

AUROC

≥F2/F4

Độ nhạy(%)

≥F2/F4

Độ đặc hiệu(%)

≥F2/F4 Castera và cs(2005) HCV Pháp 183 74 25 7.1/12.5 0.83/0.95 67/97 89/91 Ziol vs cs(2005) HCV Pháp 251 65 19 8.7/14.5 0.79/0.97 56/86 91/96 Arena (2008) HCV Italy 150 56 19 7.8/14.8 0.91/0.98 83/94 82/92 Nitta(2009) HCV Nhật 165 60 14 7.1/9.6 0.88/0.90 80/91 80/78 Sirli(2010) HCV Romania 150 89 10 6.8/13.3 0.77/0.97 60/93 73/96 Kim(2011) HCV Hàn Quốc 91 55 9 6.2/11.0 0.90/0.97 76/77 97/93 Marcelin(2009 HBV Pháp 173 50 8 7.2/11.0 0.81/0.93 70/98 83/75 Kim(2009) HBV Hàn Quốc 91 90 42 -/9.7 -/0.80 -/82 -/62

Kim(2009) HBV HQ 130 92 67 -/10.1 -/0.84 -/76 -/81 Zhu(2010) HBV TQ 175 45 16 7.9/13.8 0.95/0.98 88/93 90/91 Ogawa(2011) HBV Nhật 44 45 9 6.3/12.0 0.86/0.89 95/75 74/88

Giá trị chẩn đoán của Fibroscan bv Bạch Mai

<7.1 kPa : F0/F1

7.1-8.7 kPa : F2 14.5-17.5 kPa : F3/F4

8.7-14.5kPa : F3 >17.5 kPa : F4

1.3.3 Real time Elastography - Strain Elastography (RT- E) của Hitachi

Thuộc loại Static với đầu dò Free hand compression cho phần mềm vàbụng, tích hợp với đầu dò B mode của máy Aloka – Hitachi Ban đầu kỹ thuậtElastography của Hitachi chỉ định tính, nay đã phát triển thêm định lượng

Nguyên lý hoạt động: Dưới tác dụng của nhịp tim, nhu mô gan sẽ bị

đè nén và gây nên hiện tượng biến dạng Sự biến dạng tỉ lệ nghịch với độđàn hồi Khi đo bằng máy RTE một bản đồ màu sắc được ghi lại Màu đỏbiểu hiện cho mô mềm, màu xanh lá cây cho mô có độ cứng trung bình, vàmàu xanh dương cho mô có độ cứng cao.Từ bản đồ màu sắc thu được,thông qua phần mềm xử lý của máy siêu âm sẽ định lượng một phần độ đànhồi của mô, từ đó đo được tỉ số đàn hồi mô ( elastic ratio), chỉ số xơ cứng(fibrosis index) và chỉ số đàn hồi mô (elasticity index) ,,

 Elastic ratio (tỉ số đàn hồi mô)

Là tỉ số của độ căng của 2 vùng ROIs đã được lựa chọn Việc đo lườngnày với mục đích làm cải thiện sự phân tích và phiên giải elastogram và giảmtính chủ quan Một vùng ROI(ROI1) hình elip hoặc hình chữ nhật lớn đượcđặt vào nhu mô gan Một vùng ROI (ROI2) nhỏ hơn được đặt vào cấu trúcmềm đồng nhất ( 1 vài mm2) – vùng được xem như là kiểm soát từ phía trong,vùng này có thể lấy các cấu trúc khác nhau như cơ liên sườn, tĩnh mạch gannhỏ, cơ hoành, mô mềm quanh gan, các nhánh nhỏ của tĩnh mạch cửa VùngROI lớn được đặt vào vùng nhu mô gan không có mạch máu lớn, đường mật

và các tổn thương chính Tỉ số được tính bằng độ đàn hồi trung bình (TME)của ROI2/ROI1 Tỉ số đàn hồi càng cao thì độ đàn hồi càng thấp tương ứngvới mức độ xơ hoá gan càng cao

 Chỉ số xơ cứng – Fibrosis index

Hai chỉ số xơ cứng đã được ghi nhận trong y văn Chỉ số xơ cứng củaNhật Bản (Tasumi và cộng sự 2010) và chỉ số xơ cứng của Đức (FriedrichRust và cộng sự 2007) , Đối với chỉ số xơ cứng của Nhật Bản, việc tính toándựa trên sự phân tích biểu đồ được tạo nên từ 256 bậc chia độ tăng dần về độ

đàn hồi trung bình của mô Giá trị trung bình, độ lệch chuẩn của các phần tử ởbên trong nhu mô thuộc vùng ROI sẽ được tính song song với một vài thông

số khác thu được từ việc phân tích Elastogram Phân tích hồi quy đa biếnphức tạp sau đó đã được thực hiện để thu được chỉ số xơ cứng của gan – liverfibrosis index (LFI)

Công thức tính LFI: - 0.00897 x MEAN - 0.00502 x SD + 0.0232 x

%AREA + 0.0253 x COMP + 0.775 x SKEW -0.281 x KURT + 2.08 x ENT+ 3.04 x IDM + 40.0 x ASM - 5.54

Mean: giá trị biến dạng trung bình trong khung ROI

SD: Độ lệch chuẩn của giá trị biến dạng tương đối

% Area: điện tích của vùng biến dạng ít (Blue)

COMP: độ phức tạp vùng biến dạng ít (Blue)

SKEW: tính không đối xứng của biểu đồ

- Ứng dụng: RTE chủ yếu dùng để đánh giá xơ hoá gan và khảo sát ugan RTE có lợi thế hơn Fibroscan là vẫn thực hiện ở các bệnh nhân béo phì

và cổ trướng

- Cách thức tiến hành: Bệnh nhân nằm ở tư thế nằm ngửa, tay phải đểtrên đầu, đặt đầu dò ở khoang liên sườn vùng hạ sườn phải, đo khi bệnh nhânnín thở Vùng ROI được chọn là vùng nhu mô nằm dưới bề mặt gan 1cm,kích thước 2.5x2.5 cm, tránh các mạch máu lớn và các tổn thương

Hình 1.2 Siêu âm RTE ở các giai đoạn xơ hóa khác nhau theo phân loại Metavir

*Giá trị cut off của chỉ số LFI trong một số nghiên cứu:

- Trong nghiên cứu của Ferraioli G và cộng sự trên 130 bệnh nhân viêmgan C mạn, giá trị cut off đối với các giai đoạn xơ hoá tương ứng ≥F2; ≥F3;F4 lần lượt là 1.82; 1.86; 2.33 với AUROC tương ứng:0.74; 0.8; 0.8

- Nghiên cứu của Yada Norohisa và cộng sự trên 241 bệnh nhân viêmgan virus mạn đã thu được giá trị cut off của LFI tương ứng với các giai đoạn

xơ hoá gan theo phân loại Metavir F0-F1; F2; F3; F4 lần lượt là 1.64; 2.11;2.53; 2.72 AUROC khi so sánh F0-F1 với F2-F4 là 0.817; F0-F2 với F3- F4

là 0.875; F0-F3 với F4 là 0.842

- Nghiên cứu của Kenji Fujimoto cùng cộng sự trên 310 bệnh nhânbệnh gan mạn có nhiễm virus viêm gan C và 15 người tình nguyện cũng chothấy LFI không những có mối tương quan với phân độ F theo Metavir (r =0.68) mà còn cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê của LFI giữa cácgiai đoạn xơ hoá gan (p=0.001)

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh nhân khám ngoại trú tại phòng khám tiêu hoá bệnh viện BạchMai được chẩn đoán xác định là viêm gan B mạn dựa vào kết quả mô bệnhhọc

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân đồng nhiễm nhiều loại virus viêm gan

- Bệnh nhân có kèm theo các tổn thương khác

- Bệnh nhân đã điều trị thuốc kháng virus

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang, tiến cứu

2.2.2 Mẫu bệnh nhân: mẫu thuận tiện, lấy tất cả các bệnh nhân thỏa mãn

tiêu chuẩn nghiên cứu điều trị ngoại trú tại phòng khám Tiêu hóa bệnh việnBạch Mai từ tháng 12/2015 đến tháng 7/2016 (32 bệnh nhân)

2.2.3 Chẩn đoán viêm gan mạn tính

- AST, ALT có thể tăng cao hơn giới hạn bình thường.

- Bilirubin máu có thể tăng, chủ yếu Bilirubin trực tiếp

- Mô bệnh học: có các biểu hiện của viêm gan ổn định hay tiến triển.Kết quả mô bệnh học đọc theo Metavir

Bảng 2.1 Điểm Metavir

1 Hoại tử tiểu thùy ổ

Vài ổ viêm hoại tử/ 1 tiểu thùy hoặc có hoại tử bắc cầu 2

2 Viêm khoảng cửa

Tế bào đơn nhân tập trung ở tất cả các khoảng cửa 2

Tế bào đơn nhân tập trung dày đặc ở tất cả các khoảng cửa 3

05 giai đoạn xơ hoá

F0: không xơ hoá

F1: xơ hoá khoảng cửa nhưng không có vách ngăn

F2: xơ hoá khoảng cửa và có vài vách ngăn mở rộng tới tiểu thuỳ F3: xơ hoá khoảng cửa và có nhiều vách ngăn nhưng không có xơ gan.F4: xơ gan

04 mức độ hoạt động:

A0: không có hoạt động mô học

Không có hoạt động mô học khi không có hoại tử mối gặm, hoại tử tiểuthuỳ kông có hoặc nhẹ

A1: hoạt động nhẹ

Hoạt động nhẹ khi: hoặc không có hoại tử mối gặm, hoại tử tiểu thuỳ vừa Hoặc hoại tử mối gặm nhẹ, hoại tử tiểu thuỳ không có, nhẹ hoặc vừa.A2: hoạt động vừa:

Hoạt động vừa khi: hoặc hoại tử mối gặm không có, hoại tư tiểu thuỳ nặng Hoặc hoại tử mối gặm nhẹ, hoại tử tiểu thuỳ nặng

Hoặc hoại tử mối gặm vừa, hoại tử tiểu thuỳ không có, nhẹ hoặc vừa.A3: hoạt động nặng:

Hoặc hoại tử mối gặm vừa, hoại tử tiểu thuỳ nặng

Hoặc hoại tử mối gặm nặng, hoại tử tiểu thuỳ không có, nhẹ hoặc vừahoặc nặng ,,

2.2.3.3 Chẩn đoán viêm gan B mạn

- HBsAg(+) > 6 tháng hoặc HBsAg(+) và Anti HBcIgG (+)

- AST/ALT tăng từng đợt hoặc liên tục trên 6 tháng

- Không uống rượu

- Anti HCV(-)

2.2.4 Phương tiện kỹ thuật

2.2.4.1 Máy Real time Elastography

Chuẩn bị máy và bệnh nhân:

Máy siêu âm Aloka của hãng Hitachi Nhật Bản, có tích hợp Real timeElastography

Các bước đo LFI

- Bệnh nhân nằm tư thế nằm ngửa, cánh tay phải giạng tối đa, bộc lộ

hạ sườn phải

- Nhấn nút Elasto trên bàn phím điều khiển, xuất hiện khung ROI Elasto

- Quét qua khe liên sườn

- Hiển thị hình nhánh phải tĩnh mạch cửa, chỉnh góc đầu dò lên tim,tránh tĩnh mạch cửa nằm trong vùng quan sát

- Yêu cầu bệnh nhân ngừng thở giữa thì hít vào (hoặc cuối thì thở ra)

- Giữ yên đầu dò chắc và gần như ép đầu dò lên khoảng liên sườn

- Quan sát trên màn hình: hiển thị rõ hình ảnh nhu mô gan trên hìnhảnh siêu âm B Mode Gan không chuyển động qua trái hoặc phải, dừng hìnhkhi đạt được các khung hình đầy đủ (ít nhất 3 - 5 chu kỳ cho một lần thuthập) Đặt khung ROI bên trong nhu mô gan, tránh mạch máu lớn, cạnh trêncủa khung ROI đặt thấp hơn bờ gan tối thiểu là 1cm

- Quan sát: trong khung ROI không có các mạch máu lớn, không có bóngxương sườn, không đặt khung ROI trong vùng không có tín hiệu Echo

- Chọn khung hình: tại đỉnh âm của sóng biến dạng, nếu có 2 đỉnh thìchọn đỉnh thứ 2, không chọn các khung ROI có nhiễu, đo trên khung ROIđồng nhất

- Đo đạt: nếu mặt cắt trên khung hình bị nhiễu hoặc không đạt các tiêuchuẩn, phải thực hiện lại mặt cắt Việc thực hiện đo đạt, khi đã lựa chọn đượckhung ROI đạt tiêu chuẩn, thì chỉ cần thực hiện 1 lần là ta đã thu được kết quảchỉ số LFI của gan

- Các tham số:

Mean: Giá trị biến dạng tương đối trung bình trong khung ROI

SD: Độ lệch chuẩn của giá trị biến dạng tương đối

% Area: Diện tích của vùng biến dạng ít (Blue)

COPM: Độ phức tạp vùng biến dạng ít

SKEW: tính không đối xứng của biểu đồ

LF Index: Liver Fibrosis index - chỉ số xơ cứng gan

2.2.4.2.Sinh thiết gan:

Bằng một trong 2 phương pháp sử dụng súng Pro - Mag hoặc kim Menghini.

 Chuẩn bị:

- Bác sỹ, điều dưỡng chuyên khoa tiêu hoá

Phương tiện:

- Khăn trải có lỗ, thuốc sát khuẩn (cồn 70 độ, cồn iode)

- Dao nhọn hoặc dùi chích

- Khay, kẹp vô khuẩn

- Bộ kim và súng sinh thiết Pro – Mag

- Bộ kim và bơm tiêm sinh thiết (dung tích 10ml) – (đối với sinh thiếtgan mù bằng kim Menghini)

- Kim tiêm và bơm tiêm gây tê, thuốc tê Lidocain 2%

Sinh thiết gan bằng súng Pro - Mag.

- Tư thế bệnh nhân nằm ngửa hoặc nghiêng trái: bộc lộ vùng gan

- Lắp kim sinh thiết vào súng Pro – Mag

- Chọn vị trí chọc kim trên thành ngực: đường nách trước hoặc giữa, ởkhoang liên sườn 9 - 10

- Sát khuẩn vùng định chọc kim, trải khăn có lỗ.

- Gây tê: da, cơ, màng bụng Rạch da nơi sinh thiết

- Chọc kim sinh thiết qua thành ngực theo đường nách giữa hoặc nách trước

- Bấm nút trên súng Pro - Mag để lấy bệnh phẩm sinh thiết

- Hướng kim: chếch lên trên về phía mũi ức và song song với mặtgiường theo mặt phẳng ngang, không được hướng kim xuống phía mặt dướigan túi mật 6 giờ

- Đưa bệnh nhân về phòng bệnh bằng cách theo tư thế trên trong 6 giờ

- Nằm tại giường theo dõi mạch, nhiệt độ, huyết áp, thành bụng, tìnhtrạng chảy máu trong 12 giờ sau

Hình 2.1 Súng sinh thiết Pro – Mag

Sinh thiết gan bằng kim Menghini:

- Tư thế bệnh nhân: nằm ngửa hoặc nghiêng trái Bộc lộ vùng gan

- Chọn vị trí chọc kim trên thành ngực: đường nách trước hoặc giữa, ởkhoang liên sườn 9- 10

- Sát khuẩn vùng định chọc kim, trải khăn có lỗ

- Gây tê: da, cơ, màng bụng Chích da nơi sinh thiết

- Chọc kim sinh thiết qua thành ngực theo đường nách giữa hoặc nách trước

- Bơm hết huyết thanh trong bơm tiêm (1ml) Chọc tiếp vào gan khoảng1cm, yêu cầu bệnh nhân nín thở, lấy áp lực âm ở bơm tiêm, nhanh chóng đưakim sau vào gan khoảng 4 – 5cm, giữ nguyên áp lực âm rồi nhanh chóng rútkim ra.

- Hướng kim: chếch lên trên và phía mũi ức vào song song với mặtgiường theo mặt phẳng ngang, không được hướng kim xuống phía mặt dưới gan

- Đưa bệnh nhân về phòng bệnh bằng cách theo tư thế trên trong 6 giờ

- Nằm tại giường theo dõi mạch, nhiệt độ, huyết áp, thành bụng, tìnhtrạng chảy máu trong 12 giờ sau

Tiêu chuẩn mẫu bệnh phẩm và kết quả sinh thiết:

- Mẫu bệnh phẩm đủ tiêu chuẩn là dài ít nhất 0.5cm và chứa ít nhất 04khoảng cửa

- Kết quả sinh thiết gan của bệnh nhân viêm gan mạn tính trong nghiêncứu được ghi rõ 02 thông tin: giai đoạn xơ hoá và mức dộ hoạt động theo hệthống điểm Metavir

Hình 2.2 Kim sinh thiết Menghini 2.2.4.3 Siêu âm gan mật: Bằng máy siêu âm Aloka của Hitachi Nhật Bản tại

khoa tiêu hoá

2.2.4.4 Xét nghiệm máu: bệnh nhân được làm các xét nghiệm máu: công thức

máu, hoá sinh máu, đông máu, HBsAg, anti HCV…

2.2.4.5 Xác định giá trị ngưỡng của Real time Elastography

Tính độ nhạy (Se), độ đặc hiệu (Sp), giá trị chẩn đoán dương tính(PPV), giá trị chẩn đoán âm tính (NPV), tỉ lệ chẩn đoán đúng (Acc) như sau:

Đối tượng

TP (True Positives): Dương tính thật

FP (False Positives): Dương tính giả

TN ( True Negatives): Âm tính thật

FN (False Negatives): Âm tính giả

Dựa vào số liệu trên người ta xác đinh được các thông số đặc trưng chomột kết quả xét nghiệm:

 Độ nhạy (Sensitivity – Se): Được tính bằng tỉ số % giữa những người

có xét nghiệm dương tính thật trên tổng người mắc bệnh Độ nhạy là khả năngphát hiện đúng những người bị bệnh của xét nghiệm:

Se = TP+FNTP

 Độ đặc hiệu (Specificity –Sp): Được tính bằng tỉ số % giữa nhữngngười có xét nghiệm âm tính thật trên tổng số người không mắc bệnh đó đượclàm xét nghiệm Độ đặc hiệu là khả năng phát hiện đúng những người không