ĐÁNH GIÁ tác DỤNG điều TRỊ VIÊM GAN b mạn TÍNH BẰNG VIÊN VIGAB kết hợp TENOFOVIR

Trong những năm gần đây, việc kếthợp thuốc Y học cổ truyền và Y học hiện đại trong điều trị bệnh lý gan mậtnói chung và bệnh viêm gan B nói riêng đã đem lại hiệu quả điề

NGUYỄN THỊ THANH HÒA

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B

MẠN TÍNH BẰNG VIÊN VIGAB

KẾT HỢP TENOFOVIR

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Hà Nội – Năm 2016

NGUYỄN THỊ THANH HÒA

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B

Để hoàn thành luận văn này ngoài sự cố gắng của bản thân còn có sự giúpđỡ của nhiều cá nhân và tập thể Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xingửi cám ơn tới:

Ban giám hiệu và Phòng đào tạo sau đại học Trường ĐH Y Hà Nội

Xin trân trọng cám ơn TS Phạm Bá Tuyến, PGS.TS Trần Thị HồngPhương, những người thầy trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trìnhhọc tập và nghiên cứu

Xin cảm ơn tới quý thầy cô trong khoa đã tận tâm giảng dạy, truyền đạtnhững kiến thức và đóng góp những ý kiến quý báu cho tôi trong suốt quá trìnhhọc tập và hoàn thành luận văn

Xin trân trọng cám ơn Ban lãnh đạo Khoa Nội 1 – Bệnh viện Y học cổtruyền Bộ Công an cùng toàn thể nhân viên trong khoa đã tạo mọi điều kiệnthuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu này

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo bệnh viện Y học cổ truyền BộCông an, lãnh đạo phòng Kế hoạch tổng hợp và toàn thể nhân viên đã hoànthành công việc tại cơ quan, tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành luậnvăn này

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn tới những người thân trong gia đình và bạn bè,đồng nghiệp đã luôn động viên, khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập vừaqua

Hà Nội, ngày 10 tháng 12 năm 2016

Nguyễn Thị Thanh Hòa

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu,kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳcông trình nghiên cứu nào khác.

Hà Nội, ngày 10 tháng 12 năm 2016

Nguyễn Thị Thanh Hòa

STT tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

1 ALT Alanine aminotranferase

2 Anti-HBe Antibody to hepatitis B e

CHƯƠNG 1 3

TỔNG QUAN 3

1.1 KHÁI QUÁT BỆNH VIÊM GAN VIRUS B THEO YHHĐ 3

1.1.1 Dịch tễ học Viêm gan B 3

1.1.2.Đặc điểm virus Viêm gan B 3

1.1.3 Đường lây truyền 6

1.1.4 Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn tính 7

1.1.5 Sinh lý bệnh viêm gan virus B mạn tính 8

1.1.6 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm gan virus B 10

1.1.7 Chẩn đoán 13

1.1.8 Điều trị viêm gan virus B 13

1.1.9 Phòng bệnh 17

1.2 TỔNG QUAN VỀ BỆNH VIÊM GAN VIRUS B THEO YHCT 18

1.2.1 Khái niệm 18

1.2.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 20

1.2.3 Phân loại các thể lâm sàng theo YHCT 24

1.3 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B TRONG NƯỚC VÀ TRÊN THẾ GIỚI 26

1.3.1 Một số nghiên cứu nước ngoài 26

1.3.2.Các nghiên cứu trong nước 27

1.4 TỔNG QUAN VỀ THUỐC NGHIÊN CỨU 28

1.4.1 Tổng quan về thuốc nghiên cứu VIGAB 28

1.4.2 Tổng quan về thuốc chứng tân dược Tenofovir 33

CHƯƠNG 2 34

NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

2.2.1.Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 35

2.2.2.Tiêu chuẩn loại trừ 36

2.3.PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 37

2.3.2 Cách thức tiến hành 37

2.3.3.Chỉ tiêu đánh giá 38

2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU 39

2.5 KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA ĐỀ TÀI 39

CHƯƠNG 3 41

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA CÁC BỆNH NHÂN NHÓM NGHIÊN CỨU VÀ NHÓM CHỨNG 41

3.1.1 Đặc điểm về giới 41

3.1.2 Đặc điểm về tuổi 42

3.1.3 Đặc điểm về thời gian phát hiện bệnh 43

3.1.4 HBV-DNA huyết thanh và enzym ALT ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng trước điều trị 43

3.1.5.Phân bố bệnh nhân theo 2 thể bệnh YHCT 44

3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ NGHIÊN CỨU 44

3.2.1 Kết quả điều trị qua một số chỉ số lâm sàng 44

3.2.2 Kết quả điều trị qua một số chỉ số cận lâm sàng 46

3.2.3 Đánh giá tác dụng của phác đồ phối hợp 2 thuốc trên các thể bệnh theo YHCT 55

Nhận xét: 57

(log10copies/ml), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05 57

3.2.4 Tác dụng không mong muốn của hai phác đồ 57

CHƯƠNG 4 61

BÀN LUẬN 61

4.1 BÀN LUẬN MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA CÁC BỆNH NHÂN NHÓM NGHIÊN CỨU VÀ NHÓM CHỨNG 61

4.1.1 Bàn luận về giới của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng 61

4.1.2 Bàn luận về tuổi của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng 61

4.1.3 Bàn luận về thời gian mắc bệnh 62

4.1.4 Bàn luận về phân bố bệnh nhân theo hai thể bệnh YHCT 62

4.1.5 Bàn luận về HBV-DNA huyết thanh và enzym ALT trước điều trị ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng 63

4.2 BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ NGHIÊN CỨU 63

4.2.1 Bàn luận kết quả điều trị qua một số chỉ số lâm sàng 63

4.2.2 Bàn luận kết quả điều trị của phác đồ qua một số chỉ số cận lâm sàng 70

4.2.3 Đánh giá tác dụng của phác đồ phối hợp 2 thuốc trên các thể bệnh theo YHCT 77

Bảng 4.1: So sánh kết quả nghiên cứu của đề tài với một số nghiên cứu của các tác giả khác 80

KẾT LUẬN 84

KIẾN NGHỊ 85

TÀI LIỆU THAM KHẢO 1

Bảng 1.1: Các thuốc điều trị viêm gan B 13

Bảng 1.2: Hướng dẫn điều trị của AASLD (2009) 15

Bảng 1.4: Thành phần và vai trò tác dụng của các vị thuốc[39], [40], [41] 28

Bảng 1.5: Liều dùng của Tenofovir 33

Bảng 1.6: Triệu chứng các thể bệnh theo tứ chẩn 36

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng 41

Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 42

Bảng 3.3:HBV-DNA huyết thanh và ALT ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng trước điều trị 43

Bảng 3.4: Phân bố bệnh nhân theo hai thể bệnh YHCT ở hai nhóm 44

Bảng 3.5: Biến đổi các triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị 44

Bảng 3.6: Nồng độ AST, ALT huyết thanh trước điều trị và sau điều trị 3 tháng, 6 tháng 46

Bảng 3.7: Thay đổi về mức độ enzym AST, ALT sau điều trị 3 tháng 47

và 6 tháng 47

Bảng 3.8: Kết quả chỉ số Bilirubin toàn phần trước điều trị 49

Bảng 3.9: Chỉ số Bilirubin toàn phần trung bình trước và sau điều trị 50

Bảng 3.10: Mức độ Bilirubin toàn phần huyết thanh sau điều trị 51

Bảng 3.11: HBV-DNA huyết thanh trước và sau điều trị 3 tháng, 6 tháng ở hai nhóm 51

Bảng 3.12: Biến đổi về HBV-DNA huyết thanh sau điều trị 3 tháng, 6 tháng 53

Bảng 3.13: Tỷ lệ HBeAg và Anti-HBeAg trước và sau điều trị ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng 54

Bảng 3.14: Thay đổi enzym ALT, AST của 2 thể lâm sàng theo YHCT trước và sau điều trị ở nhóm nghiên cứu 55

Bảng 3.16: Tác dụng không mong muốn của hai phác đồ trên lâm sàng 58 Bảng 3.17: Các chỉ số huyết học trước và sau điều trị ở hai nhóm 59 Bảng 3.18: Kết quả các chỉ số chức năng thận trước và sau điều trị 60

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới ở cả hai nhóm 41

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo tuổi ở cả hai nhóm 42

Biểu đồ 3.3: Thời gian phát hiện bệnh của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng 43

Biểu đồ 3.4:Thay đổi mức độ enzyme ALT sau điều trị 6 tháng 48

ở 2 nhóm 48

Biểu đồ 3.5: Thay đổi mức độ enzyme AST sau điều trị 6 tháng 49

ở 2 nhóm 49

Biểu đồ 3.6: Mức chênh HBV-DNA huyết thanh trước và sau điều trị 53

6 tháng 53

Biểu đồ 3.7: Mức chênh HBV-DNA trước và sau ĐT 6 tháng ở hai thể bệnh YHCT nhóm nghiên cứu 57

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan virus B là tình trạng viêm hoại tử tế bào gan do virus viêmgan B (hepatitis B virus: HBV) gây ra Đây là một vấn đề y tế của nhiều quốcgia trên thế giới, trong đó có Việt Nam Mặc dù đã có vaccine phòng nhiễmHBV đặc hiệu, nhưng tỉ lệ nhiễm virus này đến nay còn rất cao Ước tính trênthế giới có trên 240 triệu người nhiễm HBV mạn tính và hơn 780 000 ngườichết mỗi năm do hậu quả của nhiễm HBV cấp và mạn tính [1] Theo đánh giácủa tổ chức y tế thế giới (WHO) Việt Nam nằm trong vùng lưu hành cao củaHBV và là một trong những nước có tỷ lệ nhiễm HBV cao nhất thế giới [2]

Do tỉ lệ nhiễm HBV trong cộng đồng dân cư cao như vậy nên tỉ lệ viêm gan Bcấp và mạn ở nước ta cũng rất cao, là nguyên nhân chính dẫn đến xơ gan vàung thư gan nguyên phát

Đã có những tiến bộ lớn từ các nghiên cứu gần đây về diễn tiến tựnhiên của bệnh cũng như từ các thử nghiệm lâm sàng của các thuốc ức chếvirus Nucleos(t)ide Trong các thuốc ức chế virus điều trị viêm gan B,Tenofovir đã được cho phép trong điều trị viêm gan virus B năm 2008 Trongcác thử nghiệm lâm sàng Tenofovir có tác dụng ức chế virus mạnh hơn, tácdụng phụ ít hơn so với các thuốc Nucleos(t)ide khác Tuy nhiên Tenofovir vẫncòn có một số tác dụng phụ như phát ban, đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, đaubụng, tiêu chảy, buồn nôn và nôn, tăng enzym gan, đặc biệt là tác dụng phụtrên thận gây suy giảm chức năng thận

Nền y học cổ truyền xưa cũng đã có nhiều kinh nghiệm điều trị bệnhbằng nguyên liệu có nguồn gốc tự nhiên Trong những năm gần đây, việc kếthợp thuốc Y học cổ truyền và Y học hiện đại trong điều trị bệnh lý gan mậtnói chung và bệnh viêm gan B nói riêng đã đem lại hiệu quả điều trị khả quanvà là hướng nghiên cứu mới của các nhà khoa học

Xuất phát từ tình hình điều trị viêm gan B mạn tính hiện nay cũng nhưnhững nghiên cứu trong và ngoài nước, Bệnh viện Y học cổ truyền - Bộ công

an đã nghiên cứu và đưa vào điều trị bài thuốc Y học cổ truyền dưới dạng viênnén VIGAB để điều trị viêm gan B mạn tính Đây là đề tài cấp bộ đã đượcnghiệm thu của tác giả Phạm Bá Tuyến năm 2010 Qua nghiên cứu đã chứngminh: Trên thực nghiệm VIGAB không gây độc và không làm thay đổi cácchỉ số sinh học cho động vật trên thực nghiệm; Trên lâm sàng: VIGAB có tácdụng cải thiện tốt các triệu chứng lâm sàng, đặc biệt là các triệu chứng trêntiêu hóa như tiêu chảy, nôn và buồn nôn, đầy bụng, khó tiêu, chán ăn, đâycũng chính là các tác dụng không mong muốn của Tenofovir, có tác dụngphục hồi chức năng gan, tăng cường miễn dịch, bước đầu đánh giá thấy có tácdụng ức chế HBV Thuốc an toàn, không độc và không có tác dụng khôngmong muốn [3]

Năm 2013, để đánh giá toàn diện tác dụng của VIGAB, Bệnh viện Yhọc cổ truyền Bộ Công an đã tiến hành nghiên cứu đề tài cấp Bộ có tên: Đánhgiá tác dụng điều trị viêm gan B mạn tính bằng viên VIGAB kết hợpTenofovir Đề tài này là một phần nghiên cứu trong khuôn khổ của đề tài cấpBộ trên và học viên là thành viên chính tham gia nghiên cứu Đề tài có mụctiêu cụ thể sau:

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 KHÁI QUÁT BỆNH VIÊM GAN VIRUS B THEO YHHĐ

1.1.1 Dịch tễ học Viêm gan B

- Bệnh phổ biến ở tất cả các nước đặc biệt ở các nước đang phát triển,tuy nhiên ở mỗi nước có tỷ lệ nhiễm trong toàn dân khác nhau tùy thuộc vàohoàn cảnh kinh tế và trình độ vệ sinh Trên thế giới có khoảng 2 tỷ ngườinhiễm HBV, trong đó có gần 400 triệu người nhiễm HBV mạn tính, chiếm 6%dân số thế giới 75% cư trú ở châu Á và Tây Thái Bình Dương Khu vực dịchlưu hành mạnh: Đông Nam Á, Trung Quốc và Châu Phi [4], [5]

- Dịch tễ Viêm gan virus B ở Việt Nam:

Theo đánh giá của tổ chức y tế thế giới (WHO) Việt Nam nằm trongvùng lưu hành cao của HBV và là một trong những nước có tỷ lệ nhiễm HBVcao nhất thế giới Cả nước có khoảng 12 – 16 triệu người mang HBV, tỷ lệ giaođộng từ 12- 20 % (WHO 2003) Kết quả một số công trình nghiên cứu cho thấy

tỷ lệ HBsAg (+) dao động từ 10-25% dân số tùy theo từng địa phương với xuthế ở nông thôn có tỷ lệ cao hơn thành thị Theo Nguyễn Văn Mùi tỷ lệ HBsAgdao động từ 10-25 % tại Hà Nội, nghiên cứu của Lê Vũ Anh tần xuất HBsAg (+)là 11,35 ± 0,02 % HBV là nguyên nhân hàng đầu gây viêm gan tối cấp, xơ ganvà ung thư gan ở Việt Nam Điều tra hai huyện ở Thanh Hóa mẫu ngẫu nhiênnăm 1998 tỷ lệ HBsAg (+) là 12,5% ở trẻ 9 - 18 tháng, 18,4% trẻ 4-6 tuổi, trẻ 4-

16 tuổi là 20,5%, 18,8% ở người lớn 25-40 tuổi Tại Thừa Thiên Huế, nghiêncứu của tác giả Phạm Văn Linh, tỷ lệ nhiễm HBsAg (+) trong dân số là 19,3%.Tại thành phố Hồ Chí Minh, tổng hợp các nghiên cứu về dịch tễ cho thấy, tỷ lệnhiễm HBsAg dao động từ 7,8- 17,8 % [6]

1.1.2.Đặc điểm virus Viêm gan B

1.1.2.1 Cấu trúc:

HBV được cấu trúc từ ngoài vào trong với các thành phần sau:

* Vỏ bọc ngoài: Dầy khoảng 7nm, gồm 2 lớp lipoprotein trong đó có 3loại protein, đều có chung một quyết định kháng nguyên là HBsAg [4]

- Protein chủ yếu chiếm tỷ lệ cao nhất gồm 226 acid amin, mã hóa bởigen S, gen này quyết định kháng nguyên HBs[4]

- Protein trung bình mã hóa bởi gen tiền S2+ S, có 281 aa, mang cácquyết định kháng nguyên HBs và tiền S2 có khả năng gây miễn dịch cao,chứa một điểm cảm thụ với albumin trùng hợp hóa giữ vai trò quan trọngtrong sự xâm nhập của virus vào tế bào gan[4]

- Protein lớn gồm 389-400 acid amin tùy thuộc type huyết thanh, mã hóabởi các gen tiền S1+tiền S2 + S mang các quyết định kháng nguyên HBs, tiềnS1 và tiền S2; đóng vai trò quan trọng trong việc kết hợp HBV với tế bào ganqua trung gian cảm thụ đặc hiệu[4]

* Nucleocapsid: Dầy khoảng 27 -28 nm, hình thành bởi nhiều mẩu củaprotein chứa 183 aa, mã hóa bởi gen C (core: lõi) mang quyết định khángnguyên HBc (HBcAg) Kháng nguyên e của HBV (HBeAg) hình thành doquá trình phân tách của protein lớn hơn mã hóa bởi gen tiền C[4]

* Lớp trong cùng chứa:

- Genome của HBV (DNA)

- Men DNA polymerase có khả năng phiên mã ngược

- Men proteinkinase có khả năng phospho hóa các protein củanucleocapside

- Các loại protein nhỏ khác bám vào DNA chức năng còn chưa rõ

- Genome của HBV là một phân tử DNA vòng có cấu trúc kép khônghoàntoàn, dài khoảng 3200 nucleotid[4]

1.1.2.2. Các dấu ấn miễn dịch của HBV

* Hệ thống kháng nguyên – kháng thể bề mặt Viêm gan B

- HBsAg: Kháng nguyên bề mặt Viêm gan B

HBsAg có bản chất là lipoprotein, xuất hiện rất sớm trước khi cótriệu chứng lâm sàng, tăng cao dần và biến mất sau 4-8 tuần kể từ khi cótriệu chứng Sự hiện diện của HBsAg là bằng chứng có ý nghĩa nhất của sự

nhiễm HBV Nếu HBsAg tồn tại quá 6 tháng thì bệnh đã chuyển thành mạntính Trong viêm gan B mạn, HBsAg có thể tồn tại nhiều năm hoặc suốt đời[4], [7].

- HBsAb (Anti- HBs): kháng thể bề mặt viêm gan B

Xuất hiện muộn, kháng thể chỉ xuất hiện sau khi HBsAg đã âm tính 2 – 26tuần Khi HBsAb xuất hiện và HBsAg chuyển âm tính chứng tỏ cơ thể đã cómiễn dịch Trong viêm gan mạn tính hoặc tình trạng mang kháng nguyên mạnthường không thấy HBsAb Ở những người tiêm chủng vắc xin phòng viêmgan B, HBsAb là kháng thể duy nhất được hình thành[4], [7]

* Hệ thống kháng nguyên – kháng thể nhân Viêm gan B

- HBcAg: kháng nguyên nhân viêm gan B

HBcAg không có mặt ở huyết thanh trừ trường hợp cá biệt, khángnguyên này chỉ có ở trong tế bào gan.

- HBcAb (Anti – HBc): Kháng thể nhân viêm gan B

Anti-HBc bao gồm hai loại: IgM anti-HBc và IgG anti-HBc Trongviêm gan B cấp IgM anti-HBc là kháng thể được hình thành sớm nhất vàthường được sử dụng để chẩn đoán tình trạng nhiễm HBV cấp tính HBsAbtyp IgM còn có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán viêm gan B cấp giai đoạncửa sổ khi HBsAg đã âm tính và HBsAb, HBcAb typ IgG chưa xuất hiện[4]

* Hệ thống kháng nguyên - kháng thể e Viêm gan B

Có giá trị tiên lượng lâu dài, cho phép xác định nguy cơ mạn tính hóa,khả năng lây nhiễm cũng như chẩn đoán phân biệt người lành mang virus vàngười mắc viêm gan mạn tiến triển[4]

- HBeAg: kháng nguyên e viêm gan B

Phản ánh tính lây nhiễm của bệnh HBeAg dương tính chứng tỏ nhiễmtrùng ở giai đoạn sớm và đang hoạt động mạnh [4]

- HBeAb (Anti- HBe): kháng thể e viêm gan B

Anti- HBe thường xuất hiện vào giai đoạn cuối của viêm gan B cấp vàtồn tại lâu dài, thường tới 1-2 năm sau viêm gan đã hồi phục Sự chuyển đảohuyết thanh từ HBeAg thành Anti- HBe thường diễn ra vào cao điểm củabệnh và là dấu hiệu tiên lượng tốt nói nên có sự đáp ứng miễn dịch [4] Tuy

nhiên nếu nồng độ Anti- HBe chưa đủ mạnh thì có thể tồn tại song hànhdương tính cả HBeAg và Anti- HBe Tần suất chuyển đổi huyết thanh vớiHBeAg và xuất hiện Anti- HBe tự nhiên vào khoảng 10 – 15%/ năm, tỷ lệ nàycó thể cao hơn trên quần thể BN được điều trị thuốc kháng virus [4].

1.1.3 Đường lây truyền

1.1.3.1 Lây truyền từ mẹ sang con

- Lây truyền dọc từ mẹ sang con đóng vai trò quan trọng trong các vùnglưu hành dịch cao, như khu vực Đông Nam Á (trừ Nhật Bản), Trung Quốc, vàphần lớn châu Phi Virus có thể lây từ mẹ sang con trong các thời kỳ: mangthai, chuyển dạ, nuôi con[6], [8]

- Lây truyền qua quá trình mang thai: khoảng 5 -10 % thai nhi bị nhiễm

từ trong tử cung do HBV lọt qua rau thai[7] Bình thường màng ngăn bánhrau không cho vi khuẩn hoặc virus lọt qua nhờ khả năng tự bảo vệ thông quanhững hoạt động miễn dịch tế bào Song từ tháng thứ 5 trở đi lớp hợp bàonuôi mỏng đi, lớp tế bào Langhans bị đứt quãng từng chỗ, khối tơ huyết đượcthành lập tạo điều kiện cho sự trao đổi giữa máu mẹ và máu con làm cho mầmbệnh từ mẹ sang con dễ dàng[6], [8]

- Lây truyền trong lúc chuyển dạ: đây là cách lây truyền phổ biến nhất dothai nhi hút phải dịch ối, do bị lây nhiễm từ máu, dịch âm đạo của mẹ lúc xổthai hoặc máu mẹ tràn vào tuần hoàn rau thai Dịch tiết mẹ nhiễm HBV tiếpxúc với da và niêm mạc con bị sây sát làm cho con bị lây nhiễm [8]

- Lây truyền qua sữa mẹ: vấn đề còn được bàn cãi Trẻ có thể lâynhiễm từ sữa mẹ có HBV hoặc trẻ mút phải huyết thanh mẹ vì núm vú bịtổn thương[8]

• Trong lây truyền từ mẹ sang con, HBeAg đóng vai trò hết sức quantrọng Nếu bà mẹ mang HBsAg có HBeAg dương tính thì tỷ lệ truyền bệnhcho con rất cao: 70 -90 % trẻ sẽ có HBsAg dương tính trong 3 tháng đầu vàkhoảng 85 -90% số này sẽ trở thành người mang HBsAg mạn tính Trái lại,

các bà mẹ mang HBsAg mạn song HBeAg âm tính, Anti HBe dương tính thìnguy cơ truyền cho con chỉ khoảng 5 -20 %[6], [8].

1.1.3.2 Lây truyền qua đường máu

Do truyền máu của những người mang HBV, dùng chung bơm kim tiêm

ở những người nghiện ma túy

Các nguồn lây nhiễm khác ít phổ biến hơn là tiếp xúc trong gia đình vớingười mang HBV, lọc máu, tiếp xúc với các nhân viên chăm sóc y tế bịnhiễm, xăm mình, xỏ da, thụ tinh nhân tạo, và nhận các sản phẩm máu hoặctạng[5]

Lây truyền ngang giữa trẻ em và thanh thiếu niên chủ yếu xảy ra ở cácnước có nguy cơ trung bình: châu Âu, Trung Đông, Nhật Bản, Ấn Độ, nhiềuphần của Liên Xô cũ, và Bắc Phi[5], [9]

1.1.3.3 Lây truyền qua đường tình dục: là phương thức lây truyền chủ yếu ở

châu Âu và Bắc Mỹ[6], [8]

1.1.4 Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn tính

Được chia làm 4 giai đoạn

- Giai đoạn dung nạp miễn dịch: thời gian của giai đoạn này khác nhautuỳ thuộc vào tuổi nhiễm HBV, nhiễm ở giai đoạn sơ sinh, giai đoạn dung nạpmiễn dịch có thể kéo dài 10 – 30 năm, trong khi đó nhiễm bệnh ở tuổi trưởngthành thì giai đoạn trên ngắn, thậm chí chỉ vài tuần Ở giai đoạn này, HBVnhân lên mạnh, HBV – DNA huyết thanh tăng cao, hầu hết các tế bào gan bịnhiễm có bộc lộ HBcAg, tuy nhiên đáp ứng miễn dịch yếu và nồng độ enzymALT bình thường Trong suốt giai đoạn dung nạp miễn dịch, BN thườngkhông có triệu chứng lâm sàng và tổn thương mô bệnh học của gan rất ít [9], [10]

- Giai đoạn thải trừ miễn dịch: Sau một thời gian HBeAg (+), dung nạpmiễn dịch của cơ thể mất và cơ thể bắt đầu tăng đáp ứng miễn dịch chống lạisự nhân lên của virus trong tế bào gan Ở giai đoạn này HBV – DNA huyếtthanh vẫn cao nhưng dao động và từ từ giảm dần, trái lại nồng độ ALT tăng vàđây là bằng chứng phản ánh tổn thương tế bào gan do quá trình đáp ứng miễn

dịch của cơ thể Trong khi đó nồng độ HBeAg giảm dần và xuất hiện khángthể kháng HBeAg (anti-HBeAg) Do quá trình đáp ứng miễn dịch được tăngcường dẫn tới giảm số lượng tế bào gan bị nhiễm và từng bước ức chế virus,tuy nhên sự ức chế này ít khi dẫn tới khả năng trừ hoàn toàn HBV, nhất làtrong các trường hợp nhiễm HBV từ nhỏ thì HBV-DNA thường gắn vào bộgen của vật chủ, chỉ một lượng nhỏ HBV-DNA trung gian trong quá trìnhnhân lên được phát hiện trong gan và tổ chức ngoài gan mà HBV tồn tại.Trong nhiều trường hợp, HBV-DNA ở máu ngoại vi thấp và chỉ phát hiệnđược bằng phương pháp PCR Tuy nhiên một số trường hợp HBV-DNAhuyết thanh tăng cao dao động kèm theo hoạt động viêm hoại tử tế bào gan,HBeAg tồn tại dai dẳng cùng với các đợt kịch phát làm tăng nguy cơ dẫn tới

xơ gan và ung thư gan[9], [10]

- Giai đoạn không nhân lên hay giai đoạn anti-HBeAg(+) : cơ thể duy trìđược tình trạng miễn dịch đủ mạnh để chống lại HBV, trong giai đoạn nàyHBV-DNA huyết thanh khó phát hiện hoặc không phát hiện được, hoạt độngviêm hoại tử tế bào gan giảm đi, nồng độ HBeAg giảm và xuất hiện anti-Hbetrong máu Sinh thiết gan thấy không có hoặc rất ít hoạt động viêm hoại tử tếbào gan[9], [10]

- Giai đoạn tái hoạt động: Giai đoạn anti-HBe(+) và HBeAg(-) có thểkéo dài hàng chục năm thậm chí suốt đời mà không có các dấu hiệu của virusnhân lên, không có tổn thương gan Trường hợp này gọi là người lành mangvirus Tuy nhiên một số bệnh nhân vẫn xảy ra những đợt tái hoạt động củaHBV, tổn thương tiến triển tế bào gan, những trường hợp này thường đượcchẩn đoán viêm gan B mạn tính có HBeAg (-)[9], [10]

1.1.5 Sinh lý bệnh viêm gan virus B mạn tính

Viên gan B mạn tính bao gồm các dạng tổn thương lan toả rất phức tạpcủa gan: tổn thương loạn dưỡng, thoái hoá, những hiện tượng miễn dịch, rối

loạn chuyển hoá, tổn thương ở nhu mô gan… những tổn thương này khônglàm đảo lộn của cấu trúc tiểu thùy gan [11].

Viêm gan mạn tính nói chung và viêm gan B mạn tính nói riêng là tìnhtrạng viêm nhiễm hoại tử tế bào gan và viêm, có hoặc không kèm theo xơhoá, diễn ra trong thời gian trên 6 tháng [12]

Gan là tạng lớn nhất của cơ thể, đảm nhiệm nhiều chức năng quan trọngnhư chuyển hoá (chuyển hoá Protid, Lipit, Gluxit, nước và muối); chống độc(đối với hormon, các chất màu, vi khuẩn, hoá chất độc…); sản xuất và bài tiếtmật; tuần hoàn và sản xuất các yếu tố đông máu Khi gan bị viêm, nhu môgan bị tổn thương làm ảnh hưởng đến chức năng của gan Tùy theo mức độtổn thương, ít nhiều cũng gây rối loạn chức năng tiêu hoá, tuần hoàn, điều hòanước muối, thần kinh Trong bệnh viêm gan mạn thấy nổi bật rối loạn chứcnăng tiêu hoá và tuần hoàn [11]

- Các rối loạn về tiêu hoá như: chán ăn, buồn nôn, chướng hơi, đầy bụng,táo bón, ỉa lỏng… có thể giải thích là do giảm co bóp và tiết dịch ở ruột, dorối loạn bài tiết mật, do thiếu muối mật, mỡ không được nhũ tương hoá để hấpthu [11], [13]

- Rối loạn về chức năng đông máu: xuất huyết dưới da hay xuất huyết ởcác tạng phủ, cơ chế là do máu kém đông vì thiếu các yếu tố đông máu, domạch giãn vì áp lực tĩnh mạch cửa tăng, do thành mạch bị tổn thương vì cácchất độc gan không trung hoà được Gan là nơi sản xuất các yếu tố đông máu.Khi gan bị tổn thương nặng sẽ dẫn đến thời gian Prothrombin kéo dài do giảmtổng hợp các protein tham gia đông máu [11]

Ngoài xuất huyết còn có các sao mạch ở trán, má, cổ ngực, vai… do các

vi mạch bị giãn nở Giãn mạch ở ô mô út, mô cái, các ngón tay bị đỏ từngđám nên được gọi là bàn tay son [13]

- Thiếu máu, giảm bạch cầu và tiểu cầu, thiếu máu là do thiếu protid,thiếu sắt, thiếu vitamin, do chảy máu, do các chất độc ức chế tủy xương, giảmbạch cầu, tiểu cầu vì có sự tăng cường hoạt động của lách.

- Nồng độ protein huyết thanh giảm do chức năng tổng hợp của gangiảm, Albumin giảm do gan giảm sản xuất, globulin không giảm mà tăng do

tổ chức võng nội mô tăng cường hoạt động chống nhiễm khuẩn và sinh khángthể Rối loạn enzym trong máu như enzym ALT, AST là các enzym xúc tác sựchuyển đổi nhóm amino của aspatat và alanin dẫn đến việc hình thành acidOxaloaxetic và acid Pyruvic [11], [13]

- Rối loạn chức năng thận: thiểu niệu, urê huyết cao… do thận bị tổnthương thực thể vì các chất độc chung của cơ thể Đó là hội chứng gan thận

- Rối loạn chức năng thần kinh: hệ thần kinh trung ương bị nhiễm độc dotác dụng của các chất độc đối với gan và các chất độc do chính gan khôngtrung hoà được Biểu hiện của các rối loạn thần kinh là run tay, rối loạn ý thứcvà cuối cùng là hôn mê [12]

1.1.6 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm gan virus B

1.1.6.1 Đặc điểm lâm sàng

* Viêm gan cấp

- Viêm gan cấp có thời gian ủ bệnh: 40-180 ngày

- Khởi phát thường từ từ, sốt, rối loạn tiêu hóa

- Ở giai đoạn tiền hoàng đản hay có hội chứng khớp, hội chứng viêmlong ít gặp

- Thể hoàng đản phổ biến

- Diến biến thường nặng, nhiều biến chứng nhất là thể kịch phát, tỷ lệ tửvong cao

- Hay kéo dài và có tỷ lệ nhất định bệnh chuyển thành mạn tính với tỷ lệ10- 20 % dẫn đến những hậu quả nặng nề như xơ gan, ung thư gan [14], [15]

* Viêm gan mạn

- Khoảng 2/3 bệnh nhân viêm gan mạn khởi bệnh không rõ từ bao giờ,bệnh tiến triển âm thầm lặng lẽ, không có triệu chứng lâm sàng và sinh hóa,số còn lại khởi bệnh ngay sau viêm gan virus cấp kéo dài trên 6 tháng [15]

- Toàn thân:

Với những trường hợp nhẹ và bệnh khởi phát âm thầm các triệu chứngthường không đặc hiệu và dễ bỏ qua như: đau đầu, mất ngủ, mệt mỏi, đầybụng, chậm tiêu, ăn kém, phân lỏng…Khi mức độ hoạt động của bệnh tăngdần, các triệu chứng ngày càng rõ như mệt mỏi, cơn mệt mỏi do hạ đườnghuyết là đặc trưng của suy gan mạn, ngủ gà ban ngày, đêm mất ngủ, trí nhớgiảm sút là hậu quả của tăng NH3 và các chất độc trong máu Sốt nhẹ cho đếnsốt cao, gầy sút cân, giảm khả năng tình dục[15], [16]

Da thường khô sạm, lông tóc móng có thể khô rụng và gãy Sao mạchhay gặp ở cổ và ngực, bàn tay son, môi và lưỡi đỏ, các triệu chứng này đượccho là thừa estrogen và serotonin gây nên Dịch cổ trướng mức độ ít cũng cóthể xuất hiện, nhưng không có tuần hoàn bàng hệ [15], [16]

- Rối loạn tiêu hóa là triệu chứng thường gặp: chán ăn, sợ mỡ, đầy bụng,phân thường lỏng do giảm chức năng tiết mật[15], [16]

- Xuất huyết dưới da và niêm mạc: chảy máu cam, chảy máu chân răng,xuất huyết dưới da thành từng đám… nguyên nhân chủ yếu do giảm tổng hợpprothrombin vì chức năng gan suy giảm và thiếu vitamin K từ khâu tiêu hóađến hấp thu [15], [16]

- Vàng da và niêm mạc: có thể phớt vàng đến vàng đậm, ngứa ngoài da

do tăng bilirubin máu [17]

- Các thay đổi ở gan, lách:

Bệnh nhân có thể đau tức nhẹ hạ sườn phải và tăng lên khi vận độngnhiều, nhất là trong đợt hoạt động của bệnh

Khám: gan to nhưng ít khi quá 4 cm dưới bờ sườn phải, ấn có thể đautức, mật độ gan bao giờ cũng tăng hoặc chắc, bờ sắc và mỏng, mặt gan khôngcó u cục.

Lách có thể to nhưng chỉ mấp mé bờ sườn trong đợt tiến triển củabệnh[14],[15]

1.1.6.2 Đặc điểm cận lâm sàng

- Công thức máu: thường giảm nhẹ cả 3 dòng do thiếu nguyên liệu sảnxuất và tủy xương bị ức chế bởi các chất độc trong máu, máu lắng tăng

- Xét nghiệm tổn thương chức năng gan

Các amino transferase tăng ít nhất 2 lần giới hạn cao của bình thường,trong đợt hoạt động ALT thường tăng trên 5 lần

Protein toàn phần giảm; tỷ lệ A/G < 1, mức độ giảm của albumin phảnánh mức độ suy gan, còn gamma globulin tăng phản ánh sự bù đắp của cơ thể

Tỷ lệ prothrombin giảm[14], [15]

- Dựa vào huyết thanh chẩn đoán là chính

- Trong 3 hệ thống kháng nguyên – kháng thể

- Siêu âm: độ nhạy và độ đặc hiệu thấp, chỉ thấy được hình ảnh gan to,nhu mô gan thô và tăng âm[14], [15]

- Sinh thiết gan: là tiêu chuẩn quyết định để chẩn đoán viêm gan mạn, cóđộ nhạy và độ đặc hiệu cao[14], [15]

1.1.7 Chẩn đoán

* Chẩn đoán viêm gan mạn theo Hướng dẫn của Bộ Y tế 2014 [18]

- HBsAg (+) > 6 tháng hoặc HBsAg (+) và Anti HBc IgG (+)

- AST, ALT tăng từng đợt hoặc liên tục trên 6 tháng

- Có bằng chứng tổn thương mô bệnh học tiến triển, xơ gan (được xácđịnh bằng sinh thiết gan hoặc đo độ đàn hồi gan hoặc Fibrotest hoặc chỉ sốAPRI) mà không do căn nguyên khác

* Chẩn đoán theo Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan Mỹ (AASLD)[19]

- HBsAg dương tính > 6 tháng

- HBV-DNA huyết thanh>105 (copies/ml) với người có HBeAg (+).HBV-DNA huyết thanh 104 - 105 (copies/ml) với người có HBeAg (-)

- Nồng độ ALT/AST tăng cao liên tục và kéo dài

- Sinh thiết gan cho thấy mức độ viêm gan vừa hoặc nặng

1.1.8 Điều trị viêm gan virus B

1.1.8.1 Mục tiêu và các thuốc điều trị

Mục đích của điều trị viêm gan virus B mạn tính là ngăn chặn được sự nhân lên của virus và làm giảm tổn thương viêm ở gan Mục tiêu cơ bản làngăn chặn sự tiến triển đến xơ gan và các biến chứng của bệnh Các thông sốđược sử dụng để đánh giá đáp ứng điều trị bao gồm đạt được nồng độ ALT ởmức bình thường, giảm HBV-DNA huyết thanh, làm mất HBeAg hoặc khôngxác định được anti-HBe, và cải thiện mô gan [19]

Bảng 1.1: Các thuốc điều trị viêm gan B

2,5 – 5 triệu đơn vị/ x 3 lần/tuần

5 – 10 triệu đơn vị x 3 lần/tuần

180 µg x 1 tuần/lần1,5 µg/kg x 1 lần/tuầnNucleosid

Telbivudin 600 mg/ngày

Nucleotide

Tenofovir diproxil fumarate 300 mg/ngày

* Trong khi Interferon được chỉ định trong thời kỳ đầu thì Nucleos(t)idthường được chỉ định cho đến khi đạt được tiêu chí chính nhất định Sự khácnhau trong cách dùng này có liên quan đến tác dụng điều hòa miễn dịch thêmvào của Interferon Với những bệnh nhân HBeAg dương tính, các thuốc ứcchế virus đã được phê duyệt trong điều trị hiện nay có thể duy trì được từ 50-90% bệnh nhân nếu ngừng điều trị sau khi đạt được sự chuyển đổi HBeAghuyết thanh Với những bệnh nhân có HBeAg âm tính, sự tái nhiễm thườngxảy ra ngay cả khi HBV- DNA đã giảm đến mức không xác định được bằngphương pháp PCR hơn 1 năm Do đó, tiêu chí chính để xác định việc ngừngđiều trị vẫn chưa rõ ràng [6], [19]

1.1.8.2 Các hướng dẫn điều trị:

Có nhiều hướng dẫn điều trị VGB hiện nay:

- Bộ Y tế (2014), “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh viêm gan vi rút

B”, (Ban hành kèm theo Quyết định số: 5448/QĐ-BYT ngày 30 tháng 12 năm

2014của Bộ trưởng Bộ Y tế)[18]

- Hướng dẫn của Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan Châu Á Thái BìnhDương (APASL)[21]

- Hướng dẫn của Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan Châu Âu (EASL)

- Hướng dẫn của Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan của Mỹ (AASLD)[19]

* Các hướng dẫn có những điểm khác nhau, nhưng đều dựa trên DNA huyết thanh, ALT cũng như tổn thương mô bệnh học - là những biến sốquan trọng ảnh hưởng đến quyết định điều trị Điểm khác nhau giữa các

HBV-hướng dẫn phụ thuộc vào sự khác biệt giữa kiểu gen giữa các vùng, các thuốchiện có…

* Hướng dẫn điều trị của Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan Mỹ (AASLD) [19]

Bảng 1.2: Hướng dẫn điều trị của AASLD (2009)

HBV DNA(copies/ml)

ALT Hướng điều trịHBeAg(+) >105 Tăng 1→2

lần bình thường

-Không điều trị

-Xem xét làm sinh thiết, đặc biệt

BN ≥ 40 tuổi, tiền sử gia đình HCC-Nếu bệnh ở mức độ mô học có ý nghĩa thống kê→điều trị

- Xem xét làm sinh thiết Điều trịnếu khẳng định bệnh trên mô học

- Nếu không có sinh thiết→theo dõi ALT

Theo dõi, không điều trị

<104 ALT tăng Xem xét điều trị

>104 Không kể

ALT bao nhiêu

-Thời gian điều trị lâu dài

-Đề nghị chuẩn bị ghép gan

1.1.8.3 Theo dõi và đánh giá điều trị

Các yếu tố theo dõi trong quá trình điều trị [9], [21]

* Đánh giá điều trị về 3 mặt:

- HBV-DNA âm tính, chuyển đổi huyết thanh HBeAg ở nhóm HBeAg

- ALT bình thường

- Thay đổi về mô bệnh học: giảm điểm viêm nhiễm 2 điểm và không xơhoá nặng thêm

* Phối hợp đáp ứng về mặt virus:

- Đáp ứng duy trì: HBV-DNA huyết thanh dưới mức phát hiện và chuyểnđổi huyết thanh HBeAg trong quá trình điều trị

- Đáp ứng lâu dài: HBV-DNA huyết thanh < 2000 IU/ml DNA<104 copies/ml) và chuyển đổi huyết thanh trong ít nhất 6 tháng khingừng điều trị

(HBV Đáp ứng hoàn toàn: đáp ứng virus lâu dài và sạch HBsAg trong huyếtthanh

Quá trình theo dõi điều trị [18]

- Tuân thủ điều trị: cần tư vấn cho bệnh nhân về lợi ích của việc tuân thủ

điều trị và các biện pháp hỗ trợ tuân thủ điều trị (phương tiện nhắc uốngthuốc)

- Tháng đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị: theo dõi AST, ALT, creatinin

máu

- Sau mỗi 3-6 tháng trong quá trình điều trị: theo dõi AST, ALT,creatinine máu, HBeAg, Anti-HBe, HBV-DNA, có thể định lượng HBsAg

- Nếu điều trị Interferon hoặc Peg Interferon: theo dõi công thức máu,

glucose máu, ure máu, creatinin máu, chức năng tuyến giáp để phát hiện tác dụng không mong muốn của thuốc

- Sau khi ngưng điều trị:

+ Theo dõi các triệu chứng lâm sàng

+ Xét nghiệm sau mỗi 3 - 6 tháng: AST, ALT, HBsAg, HBeAg, anti-HBe,HBV-DNA để đánh giá tái phát

- Nếu có điều kiện nên xác định virus đột biến kháng thuốc bằng giảitrình tự gen để có hướng xử trí tiếp theo.

* Thay đổi thuốc điều trị [18]

+ Kháng Lamivudin: chuyển sang dùng Tenofovir hoặc phối hợp

Tenofovir hoặc có thể phối hợp Lamivudin với Adefovir

+ Kháng Adefovir: chuyển sang dùng Tenofovir hoặc Entecavir hoặc phối

hợp Adefovir với Lamivudin hoặc Entecavir

+ Kháng Entecavir: chuyển sang dùng Tenofovir hoặc phối hợp Entecavir

với Tenofovir

+ Đáp ứng một phần với Tenofovir: phối hợp Tenofovir với Lamivudin

hoặc với Entecavir hoặc chuyển sang dùng Entecavir

+ Kháng Tenofovir và Entecavir: có thể chuyển sang dùng Interferon

- Tiêm vaccine viêm gan virus B cho các đối tượng chưa bị nhiễm HBV

Cần xét nghiệm HBsAg và anti-HBs trước khi tiêm phòng vaccine.

- Tiêm vaccine viêm gan virus B cho nhân viên y tế [18], [23]

1.1.9.2 Phòng lây truyền từ mẹ sang con

- Nếu mẹ mang thai có HBsAg (+): Tiêm vaccine viêm gan virus B liềusau sinh cho trẻ theo chương trình tiêm chủng mở rộng và phối hợp với tiêmkháng thể kháng HBV cho trẻ Nên tiêm cùng thời điểm nhưng ở hai vị tríkhác nhau Sau đó tiêm đầy đủ các liều vắc xin viêm gan virus B cho trẻ theoquy định của chương trình tiêm chủng mở rộng

- Nếu mẹ mang thai có HBV-DNA > 106copies/ml (200.000 IU/mL):Dùng thuốc kháng virus (Lamivudine hoặc Tenofovir) từ 3 tháng cuối của thai

kỳ Xét nghiệm lại HBV-DNA sau sinh 3 tháng để quyết định ngừng thuốchoặc tiếp tục điều trị nếu mẹ đủ tiêu chuẩn điều trị Theo dõi sát người mẹ đểphát hiện viêm gan bùng phát [18], [23]

1.1.9.3 Phòng không đặc hiệu

- Sàng lọc máu và chế phẩm máu

- Không dùng chung kim tiêm và các dụng cụ xuyên chích qua da khác

- Tình dục an toàn

- Tránh tiếp xúc với máu và các dịch tiết của bệnh nhân nhiễm HBV

- Thực hiện phòng ngừa chuẩn giống các bệnh lây truyền qua đường máu[18]

1.2 TỔNG QUAN VỀ BỆNH VIÊM GAN VIRUS B THEO YHCT

1.2.1 Khái niệm

Trong những y văn cổ của YHCT, người xưa đã sớm đề cập đến một sốchứng bệnh thường gặp trong lĩnh vực gan mật Trong “Hoàng đế nội kinh” –một bộ sách kinh điển nhất của YHCT Trung Quốc- ở chương “Bình nhân khítượng luận” đã mô tả chứng bệnh có biểu hiện vàng da, vàng mắt…trên lâmsàng và gọi đó là hoàng đản [4] Nguyên nhân chính của Hoàng đản là thấp

Do thấp trệ ở trung tiêu, công năng tỳ vị suy yếu, ảnh hưởng đến sơ tiết củacan đởm mà dẫn đến đởm dịch không đi theo đường bình thường mà thấmnhập vào huyết dịch, tràn ra bì phu mà phát sinh Hoàng đản Trong bộ sách

“Kim quỹ yếu lược” đã phân Hoàng đản ra làm 5 loại: Hoàng đản, cốc đản,tửu đản, nữ lao đản và hắc đản; các phương pháp điều trị tương ứng như thanhnhiệt trừ thấp, thẩm thấp lợi niệu thoái hoàng…với các bài thuốc cổ phươngđiều trị có hiệu quả như: “Nhân trần cao thang”, “Nhân trần ngũ linh tán”…vẫn được các thầy thuốc lâm sàng ứng dụng cho đến ngày nay [4] Ở ViệtNam thế kỷ thứ XIV danh y Tuệ Tĩnh cũng phân Hoàng đản ra thành 5 loại,nhưng lấy Hoàng hãn thay Hắc đản; ông cũng đưa ra một số vị thuốc để điềutrị như Chi tử, Ý dĩ, Hoàng cầm…trong bộ sách “Nam dược thần hiệu” củamình [25] Trong “Hải Thượng y tông tâm lĩnh”, Hải Thượng Lãn Ông (thế kỷthứ XVIII) đã cho Hoàng đản là bệnh thuộc về thấp và chủ trương dùng các vịthuốc và bài thuốc thiên về thẩm thấp lợi niệu như bài “Tứ linh tán” hay “Ngũlinh tán”gia vị, luôn phối hợp với Nhân trần là vị thuốc được coi là chủ dượctrong điều trị Hoàng đản [26]

Trong bệnh lý gan mật, còn một dấu hiệu cơ năng nữa thường gặp trênlâm sàng là biểu hiện đau tức vùng hạ sườn phải YHCT thường mô tả trongchứng hiếp thống “Hiếp” là vùng mạng sườn, “thống” là đau Theo YHCT,vùng mạng sườn là chỗ trú của can đởm, do vậy hiếp thống có mối liên quanchặt chẽ với rối loạn chức năng can đởm Can với chức năng điều đạt, đởm cóchức năng sơ tiết; bởi vậy khi Can khí thăng giáng thất thường, đởm dịch sơtiết bị rối loạn làm cho mạch lộ không thông, huyết ứ đình ngưng hoặc kinhmạch mất nuôi dưỡng đều có thể là những nguyên nhân dẫn đến Hiếp thống.Chứng Hiếp thống có thể khái quát thành hai loại hư và thực Thực chứng cóthể phân thành: Khí ngưng huyết ứ, Can đởm thấp nhiệt

Đây chính là nền tảng về mặt lý luận cho những người thầy thuốc y học

cổ truyền vận dụng để đưa ra những nguyên lý, phương pháp điều trị và chọnlựa, xây dựng những bài thuốc điều trị phù hợp với từng thể bệnh trên lâmsàng.

YHCT không có bệnh danh “Viêm gan” nhưng thông qua các biểu hiệnlâm sàng thì Viêm gan nằm trong phạm vi chứng “Hiếp thống”, “Hoàng đản”của YHCT[27] Nguyên nhân là do tà độc nội phục, có thể tiềm ẩn mà khôngphát bệnh hoặc phát bệnh Khi cảm nhiễm ngoại tà (thấp nhiệt) dịch dộc xâmphạm vào tỳ vị, nhiệt tà chưng đốt can đởm gây nên [4]

1.2.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

1.2.2.1 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh chứng hiếp thống

Hiếp thống có liên quan chặt chẽ với chức năng của tạng phủ Can đởm.Trong YHCT, đặc tính của tạng Can là điều đạt, đởm có chức năng sơ tiết.Bởi vậy khi Can khí thăng giáng thất thường, đởm dịch sơ tiết bị rối loạn làmcho mạch lộ không thông, huyết ứ đình ngưng hoặc kinh mạch mất nuôidưỡng đều có thể là những nguyên nhân dẫn đến Hiếp thống

Cơ chế bệnh sinh của chứng Hiếp thống có thể khái quát như sau:

Khí trệ: Đa phần có mối quan hệ mật thiết với tình chí bị tổn thươnglàm cho Can khí uất kết Cho nên thường thấy những nhân tố về tinh thần dễdẫn đến phát bệnh hay làm bệnh nặng hơn Bên cạnh đó còn có thể do ăn quánhiều chất thức ăn béo mỡ, uống quá nhiều rượu kéo dài cũng có thể làm ảnhhưởng tới lưu chuyển khí trong cơ thể, mà đưa đến khí trệ

Huyết ứ: Khí là soái của huyết, khí trệ lâu ngày sẽ làm huyết khôngđược lưu thông, mạch lạc mất điều hòa mà dẫn đến huyết ứ Do vậy, khí trệ vàhuyết ứ đồng thời tồn tại hay xuất hiện cái trước, cái sau Thường bệnh trongthời kỳ đầu là ở khí, mà đa phần là khí trệ Bệnh kéo dài là ở huyết mà làhuyết ứ

Can đởm thấp nhiệt: Can mạch phân bố ở vùng hạ sườn, mạch tuầnhoàn ở vùng mạng sườn Nếu như thấp nhiệt tà ôn kết ở trung tiêu thiêu đốtCan đởm, làm cho Can đởm mất đi sự sơ tiết và điều đạt, thường có thể dẫnđến Hiếp thống.

Âm hư nội nhiệt: Can mạch phân bố ở vùng mạng sườn, bệnh can lâungày không khỏi, can âm dần bị thương tổn, dẫn đến nội nhiệt nhiễu động ởbên trong, làm cho lạc mạch mất sự nuôi dưỡng, thường dẫn đến Hiếp thống

1.2.2.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh chứng hoàng đản

Nguyên nhân chính của hoàng đản là thấp Do thấp trệ ở trung tiêu,công năng tỳ vị suy yếu, ảnh hưởng đến sơ tiết của Can đởm mà dẫn đến đởmdịch không đi theo đường bình thường mà thâm nhập vào huyết dịch, tràn rabì phu mà phát sinh hoàng đản[4], [28]

- Tỳ vị thấp nhiệt: Ngoại cảm thấp nhiệt hoặc ăn uống không điều hòa,uống rượu quá độ lâu dần gây thành thấp nhiệt, tích kết ở tỳ vị, chưng đốt canđởm làm can mất sơ tiết, dịch đởm tràn ra ngoài mà phát hoàng đản Thấpnhiệt ứ trệ ở trung tiêu, tỳ vị vận hóa bất lợi, thăng giáng thất thường gây nên

vị quản đầy trướng, ăn kém, buồn nôn, tứ chi nặng nề, nhiệt tà thịnh bên tronghoặc nhiệt kết ở vị phủ làm cho tổn thương tân dịch: miệng khát, tiện bí; thấpnhiệt lưu ở bàng quang, khí hóa bất lợi làm tiểu tiện ít, đỏ [4], [28], [29]

- Can đởm thấp nhiệt: Thấp nhiệt ngoại tà xâm nhập hoặc ăn uống caynóng quá độ, thấp nhiệt nội sinh chưng đốt can đởm, làm can mất tính nhuhòa, đởm dịch tràn ra gây hoàng đản; thấp nhiệt trở trệ can đởm, khí huyếtvận hành không thông gây hạ sườn trướng đau; thấp nhiệt trở trệ ở trung tiêu,

tỳ vị vận hóa thất thường, thăng giáng bất lợi, sinh ra ăn kém, buồn nôn,miệng đắng, bụng trướng; thấp nhiệt trở trệ ở hạ tiêu, bàng quang khí hóa bấtlợi dẫn đến tiểu vàng, đỏ [4], [28], [29]

- Đởm nhiệt ứ kết: Ăn uống không điều độ hoặc uống rượu vô độ, tạng

phủ mất điều hòa, đởm phủ ứ nhiệt hoặc đởm phủ ứ nhiệt không tán, lâu ngàychưng đốt dẫn đến dịch mật sơ tiết bị trở trệ, tràn ra mà phát hoàng Đởmnhiệt ứ kết, tổn thương đến can, khí huyết ứ trệ dẫn đến mạng sườn trướngđau, cự án, đau có xu thế mạnh dần lên Đởm nhiệt ứ trệ dẫn đến can đởm khínghịch, xuất hiện miệng đắng, nôn ra dịch mật, tỳ vị do ứ nhiệt trở trệ, vậnhóa thăng giáng thất thường gây nên bụng đầy chướng, ứ nhiệt bên trongthiêu đốt dương minh hoặc xâm nhập vào thiếu dương gây nên sốt cao phiềntáo hoặc hàn nhiệt vãng lai; ứ nhiệt lưu trú ở hạ tiêu làm tiểu tiện ít đỏ, nóngrát [4], [28], [29].

- Nhiệt độc cực thịnh: Thời khí nhiệt độc xâm nhập cơ thể, can bị tổnthương, can đởm có quan hệ biểu lý nên ảnh hưởng, đởm dịch tràn ra ngoài bìphu gây hoàng đản [4], [28]

- Nhiệt độc tiềm ẩn bên trong: Đa số do thời khí dịch độc xâm nhập, số ít

do chứng hậu thấp nhiệt chuyển hóa gây ra Dịch tà nhiệt độc bên trong thiêuđốt can đởm, dịch mật tràn ra ngoài gây hoàng đản, tổn thương âm dịch dẫnđến sốt cao, miệng khát; nhiệt bức huyết vong hành gây chảy máu cam, nônmáu, đại tiện máu…[4]

- Hàn thấp tổn tỳ: Hàn thấp ngoại tà xâm nhập hoặc tỳ vị nội thương,dương khí bị cản trở, hàn thấp nội sinh trở trệ trung tiêu dẫn đến can đởm mất

sơ tiết, đởm dịch tràn ra ngoài mà phát hoàng Dương khí bị trở trệ không thể

ôn ấm tứ chi gây sợ lạnh, tứ chi lạnh, tỳ thổ mất ôn ấm làm cho ăn ít, bụngđầy chướng, đại tiện nát [4]

- Âm hư thấp trở: Ngoại cảm thấp nhiệt lâu ngày, tỳ vị nội thương, thấpnhiệt đình trệ không tán dẫn đến nhiệt tà thương âm Thấp là âm tà, tính củanó là ứ trệ, tổn thương ở tỳ mà xuất hiện các hiện tượng của thấp tà tổn tỳnhư: sắc vàng tối, ăn ít, tứ chi mỏi, vị quản trướng đau, lưỡi bẩn [4], [30]

- Can tỳ huyết ứ: Thất tình nội thương, can khí uất, uống rượu vô độ,

tạng phủ mất điều hòa, thấp nhiệt dịch độc đình lưu, dẫn đến khí huyết vậnhành trở trệ, ứ trệ hai bên mạng sườn, do đó can đởm không thể sơ tiết, sự lưutiết đởm dịch bị trở trệ tràn ra mà phát hoàng đản; ứ trệ hai bên hạ sườn làmcho hạ sườn đau; khí huyết vận hành bị trở trệ, bì phu mất sự nhu dưỡng hoặcbệnh lâu huyết bị tổn thương mà sắc mặt tối, chất lưỡi tím [4], [30].

Như vậy bệnh có liên quan mật thiết với 2 tạng can, tỳ

Ngoại cảm thấp nhiệt Ngoại cảm thấp nhiệt Tỳ vị

Ăn uống không điều hòa Ăn uống không điều hòa thấp nhiệt

Thấp nhiệt xâm nhập Thấp nhiệt nội sinh Can đởm Dương

Uống rượu quá độ Chưng đốt can đởm Thấp nhiệt hoàng

Sỏi Trở về Đởm phủ Đởm phủ Đởm

Giun đường mật ứ nhiệt nội kết ứ kết dịch

không tuần

Thời khí dịch độc Tà độc cực thịnh theo Hoàng

Nhiệt độc hoàng mật

ẩn bên trong tràn

ra ngoài Hàn thấp xâm nhập Hàn thấp nội sinh Hàn thấp

Tỳ vị hư hàn dương khí bị trở tổn tỳ

Thất tình bị tổn thương Khí huyết vận hành Can tỳ Âm

tích tụ lâu ngày bị trở ngại huyết ứ hoàng

Thấp nhiệt lâu ngày Thấp nhiệt đình trệ Âm hư

Tỳ vị nội thương Nhiệt tà thương âm Thấp trở

Sơ đồ 1.2: Cơ chế bệnh sinh của chứng hoàng đản [4]

1.2.3 Phân loại các thể lâm sàng theo YHCT

- Thể can nhiệt tỳ thấp [28]

Lâm sàng: miệng đắng không muốn ăn, bụng đầy chướng, ngực sườnđầy tức, miệng khô nhớt, nóng đau nhiều ở vùng gan, da vàng sắc tối, tiểu tiệnvàng, táo, lưỡi đỏ, rêu lưỡi vàng nhớt, mạch huyền

Pháp: Thanh nhiệt lợi thấp, thoái hoàng, kiện tỳ trừ thấp

Phương: Nhân trần ngũ linh tán gia giảm hoặc Hoàng cầm hoạt thạchgia giảm.

- Thể can uất tỳ hư [28]

Lâm sàng: ngực sườn đầy tức, mỗi khi tình chí bị kích động thì triệuchứng lại tăng lên, ăn kém, buồn nôn, miệng đắng, người mệt, tiểu vàng, chấtlưỡi nhạt, rêu lưỡi trắng mỏng, mạch huyền

Pháp: Sơ can lý khí, kiện tỳ

Phương: Sài hồ sơ can thang

- Thể can uất huyết ứ:

Lâm sàng: vùng hạ sườn có cảm giác đau như kim châm, chỗ đauthường cố định, không di chuyển, về đêm đau tăng, đôi khi có thể sờ thấy mộtkhối rắn ở vùng hạ sườn phải, chất lưỡi tím sẫm mạch trầm sáp

Pháp điều trị: hoạt huyết khứ ứ

Phương: Huyết phủ trục ứ thang

- Thể can đởm thấp nhiệt:

Lâm sàng: đau tức hạ sườn phải, miệng đắng, ngực có cảm giác đầytức, ăn kém, không muốn ăn, đôi khi có cảm giác nôn, buồn nôn, củng mạcmắt vàng, da vàng, có thể kèm theo sốt, đại tiện táo, nước tiểu vàng, chất lưỡi

đỏ, rêu lưỡi vàng nhớt, mạch huyền sác

Pháp: Thanh nhiệt lợi thấp, sơ can kiện tỳ

Phương: Nhân trần ngũ linh tán gia giảm

- Thể âm hư nội nhiệt:

Lâm sàng: đau tức vùng hạ sườn phải, ăn kém, nước tiểu vàng Mỗi khilao lực, mệt mỏi những triệu chứng này lại tăng lên Miệng khô, họng khô,đắng miệng, đại tiện táo, chất lưỡi đỏ, rêu lưỡi vàng, mạch huyền tế

Pháp: Tư âm dưỡng can

Phương: Nhất quán tiễn gia giảm

1.3 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B TRONG NƯỚC VÀ TRÊN THẾ GIỚI

1.3.1 Một số nghiên cứu nước ngoài

- Lai C-L, Shouval và cộng sự (2006), Nghiên cứu so sánh Entecavir vàLamivudine trên bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HBeAg (-) Kết quả chothấy: cải thiện mô học sau 48 tuần điều trị trong nhóm Entecavir là 70 % phầntrăm, so với nhóm Lamivudine 61% Mức giảm HBV- DNA huyết thanh trungbình lớn hơn ở nhóm Entecavir so với Lamivudine (5,0 so với 4,5log10copies/ml) p<0,001 [31]

- Tăng Chấn Đông và cộng sự (2001) dùng viên Diệp hạ châu điều trị 36lượt bệnh nhân VGBMT, kết quả đạt 91,6% [32]

- Vương Dục Quần (1984)(Học viện Trung Y Thượng Hải- Trung Quốc)sử dụng bài thuốc “Sơ can kiện tỳ thang” gồm có: Sài hồ 12g, Hương phụ12g, Uất kim 15g, Chỉ xác 12g, Trần bì 12g, Sâm cát lâm 15g, Xuyên khung12g, Bán hạ chế 12g, Phục linh 15g, Bạch truật 15g, Hoàng cầm 15g Tất cảlàm thang sắc uống, ngày 1 thang chia 2 lần Liệu trình điều trị 4 tháng.Kếtquả: điều trị 102 ca viêm gan B mạn tính, ổn định: triệu chứng lâm sàng hết,chức năng gan trở về bình thường, HBsAg trở về âm tính 23 ca (22,55%) Kếtquả rõ rệt: Gan nhỏ lại, triệu chứng lâm sàng cải thiện rõ, chức năng gan gầntrở lại bình thường 44 ca (43,14%) Có tiến bộ: 15 ca (14,71 %) Không có kếtquả: 20 ca (19,6%)

- Tạp chí Bệnh gan mật của Trung Quốc số 4-242 năm 1985 công bố sửdụng bột Linh chi điều trị 367 ca viêm gan mạn hoạt động đã có nhận xét:Phần lớn các triệu chứng chủ quan được cải thiện, SGOT và SGPT giảm với

tỷ lệ 67,7%

- Nguyễn Công Thực thực hiện nghiên cứu tác dụng điều trị viêm ganvirus B mạn tính bằng “Long sài thang”, thành phần có Long quì thảo 12g,

Sài hồ bắc 8g, Hoàng cầm 10g, Bán hạ chế 10g, Kê cốt thảo 20g, Uất kim10g, Hạ khô thảo 15g, Bạch hoa xà 30g, Thùy bồn thảo 30g, Nữ trinh tử 15g,Bạch truật 10g, Cam thảo 5g, mỗi ngày uống 1 thang, chia 2 lần Kết quả43,75% các ca HBV – DNA chuyển âm tính, 3,13% số ca HBsAg chuyển âmtính, 25,93% các ca chuyển đổi huyết thanh HBeAg thành âm tính [33].

1.3.2.Các nghiên cứu trong nước

- Vũ Xuân Nghĩa và cộng sự (2012) : Nghiên cứu mối liên quan giữa chỉsố hóa sinh với dấu ấn HBV trên bệnh nhân Viêm gan B Kết quả: Tỷ lệ bệnhnhân viêm gan B mạn HBeAg (-) nam gấp 4 lần nữ, 88% > 40 tuổi, 68% có

HBV-DNA < 7log10copies/ml 80% có giảm albumin máu < 30g/l, 60% có tỷ

lệ prothrombine ≤ 50% hay INR ≥ 2.3, 68% có tiều cầu giảm < 150.000/ml và

100 có xơ gan Child B hay C Transaminase tăng không khác nhau so vớinhóm HBeAg (+) nhưng bilirubine tăng nhiều hơn [34]

- Phạm Đức Dương (2001) dùng thuốc VG99 dạng cao lỏng, thành phầncó: Diệp hạ châu đắng, Nhân trần, Sa tiền, Rau má, Ngũ vị tử, Uất kim, Đạihoàng Nghiên cứu thực hiện điều trị trên bệnh nhân viêm gan B mạn tính, sau

2 tháng điều trị kết quả cho thấy 11/18 bệnh nhân (61,1%) Trị số ALT về bìnhthường, 6/18 bệnh nhân (33,3%) giảm [35]

- Trịnh Xuân Hòa (1998) và cộng sự (1998) đã tiến hành nghiên cứu mộtsố biến đổi mô bệnh học gan và marker virus viêm gan B trên 60 bệnh nhânviêm gan B mạn hoạt động được điều trị bằng thuốc HAINA (được bào chế từcây Cà gai leo (Solanum Hainanense Hance)), sau 2 tháng điều trị:Tổn thương

mô học gan giảm rõ rệt, có sự hồi phục tế bào gan Những biến đổi markerHBV rõ rệt: 23,3 % bệnh nhân mất HBsAg và 44% xuất hiện anti HBe [36]

- Đinh Công Hợp và cộng sự (1997) đã nghiên cứu viên hoàn cứng MC(được bào chế từ quả Ngũ vị tử khô) cùng với lô đối chứng dùng Liv 52 trên

35 bệnh nhân viêm gan mạn tính hoạt động đã đưa ra nhận xét: Thuốc MC có

tác dụng làm giảm enzym AST, ALT và làm cải thiện các triệu chứng lâmsàng tương đương với Liv 52 [37].

- Mai Thị Kim Loan (2002) nghiên cứu “Đánh giá tác dụng của bài thuốcTiêu giao tán gia giảm đối với viêm gan mạn tiến triển qua một số chỉ tiêulâm sàng và sinh hóa”, sau 2 tháng cho thấy có sự cải thiện đáng kể qua mộtsố chỉ tiêu lâm sàng và sinh hóa, kết quả tốt 56,7%, trung bình 33,3%, khôngkết quả 10% [38]

1.4 TỔNG QUAN VỀ THUỐC NGHIÊN CỨU

1.4.1 Tổng quan về thuốc nghiên cứu VIGAB

- Thành phần:

Bảng 1.4: Thành phần và vai trò tác dụng của các vị thuốc[39], [40], [41]

TT Vị thuốc Tên khoa học, bộ

phận dùng

Tính vị, công năngTác dụng dược lý và lâm sàng

1 Hoàng Kỳ Tên khoa học là

Radix Astrgali Bộ

phận dùng là rễphơi hay sấy khôcủa cây Hoàng kỳ

(Astragalusmenbra

naceus).

- Vị ngọt tính ôn vào hai kinh phếvà tỳ có tác dụng bổ khí thăngdương, liễm hãm, giải độc

- Tác dụng dược lý và lâm sàng:Tác dụng trên hệ miễn dịch, tácdụng kích thích phát triển cơ thể,tác dụng trên gan, tác dụng chốngviêm

2 Đan sâm Tên khoa học là

miltiorhizae Bộ

- Vị đắng, hơi hàn, vào kinh tâmcan, tác dụng hoạt huyết hoá ứ, anthần, tiêu ung chỉ thống

phận dùng là rễ cây

đan sâm Salvia

miltiorrhiza Bunge.

- Tác dụng dược lý và lâm sàng: Ứcchế virus, bảo vệ tế bào gan, điềuhoà miễn dịch, hỗ trợ điều trị ungthư

3 Cốt khí củ Tên khoa học là

Radix Polygoni cuspida Bộ phận

dùng là rễ phơi khôhay sấy khô củacây củ cốt khí

- Vị khổ tính hàn, vào kinh can,phế, đởm, tác dụng lợi thấp, thoáihoàng, thanh nhiệt giải độc, trừđờm chỉ khái, hoạt huyết hóa ứ

- Tác dụngdược lý và lâm sàng: Cótác dụng chống viêm trên mô hìnhthực nghiệm, bảo vệ tế bào gan, xúctiến sự tái sinh của tế bào gan, ảnhhưởng đến hệ tim mạch, ức chếvirus, vi khuẩn

4 Thổ phục

linh

Tên khoa học là

Rhizoma Smilacis.

Bộ phận dùnglà

thân rễ phơi haysấy khô của nhiềucây thuộc chiSmilax trong đó có

cây Smilax glabra

- Vị ngọt bình vào kinh tâm, tỳ phếthận, tác dụng lợi thủy, trừ thấp,kiện tỳ, an thần

- Tác dụng dược lý và lâm sàng:chống viêm và kháng histamin

5 Bạch hoà xà

thiệt thảo

Tên khoa học là

Hedyotis diffusa

Wild Dùng toàncây

- Vị đắng, ngọt tính hàn vào kinhtâm, phế, can, đại trường Tác dụngthanh nhiệt giải độc, lợi thấp

- Tác dụng dược lý và lâm sàng:Có tác dụng ức chế mạnh tế bào ung