1. Trang chủ
  2. » Cao đẳng - Đại học

TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA PHYLLANTHONE

54 545 0

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Thông tin cơ bản

Định dạng
Số trang 54
Dung lượng 1,91 MB

Nội dung

v DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU  HÌNH ẢNH Hình 1.1: Phyllanthone và dẫn xuất từ tự nhiên Hình 1.2: Các loại phản ứng điều chế dẫn xuất thực hiện trên vòng A của các triterpene

Trang 1

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN LỜI CẢM ƠN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC - BỘ MÔN HÓA HỮU CƠ

TP Hồ Chí Minh, 05/2017

Trang 2

i

LỜI CẢM ƠN

Trong thời gian 4 năm học tập tại trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh, với lòng yêu nghề và sự tận tâm giảng dạy của các thầy cô đã giúp em tích lũy được nhiều kiến thức và các kĩ năng cần thiết trong cuộc sống

Lời đầu tiên em xin chân thành cảm ơn đến:

Thầy Phạm Đức Dũng, người Thầy đã tận tình hướng dẫn, tạo mọi điều kiện thuận lợi để em có thể hoàn thành khóa luận tốt nghiệp

Thầy Dương Thúc Huy, người Thầy đã hết lòng chỉ bảo, đóng góp nhiều ý kiến quý giá trong suốt quá trình em thực hiện khóa luận

Thầy Nguyễn Tiến Công, người Thầy đã nhiệt tình giải đáp các câu hỏi của em trong quá trình hoàn thành khóa luận tốt nghiệp

Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các Thầy, Cô trong Khoa Hóa học – trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh, đã luôn chỉ bảo, khuyến khích và

hỗ trợ em rất nhiều trong suốt thời gian học tập tại trường, giúp em tiếp thu được rất nhiều kiến thức và kỹ năng cần thiết để trang bị cho tương lai

Em xin cảm ơn các anh chị, các bạn, các em sinh viên ở Bộ môn Hóa Hữu Cơ khóa 38, 39, 40 và bạn Đặng Hữu Toàn đã hỗ trợ, động viên và tận tình giúp đỡ em trong quãng thời gian vừa qua

Em xin cảm ơn gia đình – chỗ dựa vững chắc về tinh thần trong suốt thời gian

em theo học và thực hiện đề tài ở trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh

Tuy nhiên, vì thời gian và khả năng có hạn nên khóa luận này không tránh được những thiếu sót, em rất mong nhận được sự góp ý chân thành của Thầy Cô và các bạn

để báo cáo khóa luận trở nên hoàn chỉnh hơn

Cuối cùng, em xin gửi lời chúc sức khỏe và hạnh phúc đến quý Thầy Cô

Em xin chân thành cảm ơn

Trang 3

ii

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU iv

DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU v

DANH MỤC PHỤ LỤC vii

LỜI MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Đặt vấn đề 2

1.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu và sự cần thiết tiến hành nghiên cứu 2

1.2.1 Các loại phản ứng tạo dẫn xuất của các triterpene thuộc khung sườn ursan 5

1.2.2 Các lạo phản ứng tạo dẫn xuất của các triterpene khác tương tự phyllanthol 12

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 15

2.1 Sơ đồ phản ứng 15

2.1.1 Tổng hợp phyllanthone A 15

2.1.2 Tổng hợp hợp chất B-D 15

2.1.3 Tổng hợp hợp chất E 16

2.2 Thực nghiệm 15

2.2.1 Hóa chất 15

2.2.2 Cách tiến hành 15

2.2.2.1 Tổng hợp phyllanthone A 16

2.2.2.2 Tổng hợp hợp chất B, C, D 17

2.2.2.3 Tổng hợp hợp chất E 17

2.3 Xác định cấu trúc 17

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 18

3.1 Cơ chế phản ứng 18

3.2 Kết quả 18

3.3 Biện luận cấu trúc 19

Trang 4

iii

3.3.1 Hợp chất B 19

3.3.2 Hợp chất C 21

3.3.3 Hợp chất D 22

3.3.4 Hợp chất E 23

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 26

4.1 Kết luận 26

4.2 Đề xuất 26

TÀI LIỆU THAM KHẢO 27

PHỤ LỤC 31

Trang 5

iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU

AcOH : acetic acid

13C-NMR : carbon nuclear magnetic resonance

DDQ : 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinon DMF : dimethylformamide

EA : ethyl acetate

1H-NMR : proton nuclear magnetic resonance

H : n-hexane

HMBC : heteronuclear multiple bond coherence

HSQC : heteronuclear single quantum correlation

IC50 : nồng độ ức chế 50% đối tượng thử

J : hằng số tương tác spin-spin

m : mũi đa (multiplet)

m : multi (hình dạng mũi)

PCC : pyridinium chlorochromate

ppm : part per million

r.t : nhiệt độ phòng (room temperature)

t : mũi ba (triplet)

THF : tetrehydrofuran

Trang 6

v

DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU

 HÌNH ẢNH

Hình 1.1: Phyllanthone và dẫn xuất từ tự nhiên

Hình 1.2: Các loại phản ứng điều chế dẫn xuất thực hiện trên vòng A của các

triterpene tương tự phyllanthol

Sơ đồ 1.1:Sinh tổng hợp của phyllanthol từ α-amyrin

Sơ đồ 1.2:Tổng hợp dẫn xuất ester từ α-amyrin

Sơ đồ 1.3: Tổng hợp các hydrazone từ α-amyrin

Sơ đồ 1.4: Tổng hợp dẫn xuất ester từ ursolic acid

Sơ đồ 1.5: Tổng hợp các dẫn xuất trên vòng A của ursolic acid tại vị trí C-2

Sơ đồ 1.6: Tổng hợp dẫn xuất 2,3-dihydroxy từ ursolic acid

Sơ đồ 1.7: Tổng hợp dẫn xuất benzylidine từ ursolic acid

Sơ đồ 1.8: Tổng hợp một số dẫn xuất đứt mạch carbon trên vòng A của ursolic

acid

Sơ đồ1.9: Tổng hợp một số dẫn xuất với sự thay đổi đặc điểm cấu trúc tại

C-1-C-2 trên vòng A chuyển hóa từ oleanoic acid

Sơ đồ 1.10: Tổng hợp một số dẫn xuất với sự thay đổi đặc điểm cấu trúc tại

C-1-C-2 trên vòng A chuyển hóa từ oleanoic acid

Sơ đồ 1.11: Tổng hợp một số dẫn xuất với sự thay đổi đặc điểm cấu trúc tại

C-1-C-2 trên vòng Achuyển hóa từ oleanoic acid

Sơ đồ 2.1: Tổng hợp phyllanthone A từ phyllanthol

Sơ đồ 2.2: Tổng hợp hợp chất B-D từ phyllanthone A

Sơ đồ 2.3: Tổng hợp hợp chất E từ phyllanthone A

Sơ đồ 3.1: Cơ chế phản ứng cộng nucleophile vào carbon carbonyl AN (C=O) của phyllanthone A

Sơ đồ 3.2: Cấu dạng syn và anti của dẫn xuất hydrazone

Sơ đồ 3.3: Đồng phân hỗ biến “keto” và “enol” của dẫn xuất hydrazone

Trang 7

vi

 BẢNG BIỂU

Bảng 1.1: Hoạt tính kháng đường cao trong máu của vài dẫn xuất ester từ

α-amyrin

Bảng 1.2: Hoạt tính gây độc tế bào cùa một số dẫn xuất từ ursolic acid

Bảng 1.3: Hoạt tính gây độc tế bào cùa một số dẫn xuất benzylidine từ ursolic

acid

Bảng 1.4: Hoạt tính gây độc tế bào cùa một số dẫn xuất từ oleanoic acid

Bảng 3.1: Hiệu suất phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của phyllanthone B - E Bảng 3.2: Dữ liệu phổ HMBC, HSQC của hợp chất B

Bảng 3.3: Dữ liệu phổ HMBC của hợp chất C

Bảng 3.4: Dữ liệu phổ HMBC, HSQC của hợp chất D

Bảng 3.5: Dữ liệu phổ 1H - NMR, 13C – NMR của các hợp chất A – E (từ C1 –

C30) (CDCl3)

Trang 9

8

LỜI MỞ ĐẦU

Những năm gần đây, các hợp chất triterpene được quan tâm nghiên cứu vì chúng sở hữu các hoạt tính sinh học đa dạng như kháng ung thư, kháng vi rút, kháng khuẩn, chống lại sự nhân bản của vi rút, chống viêm loét dạ dày, chống suy nhược, trầm cảm và kháng viêm, …Từ đó mở ra những triển vọng trong việc điều chế các hợp chất dẫn xuất nhằm điều trị ung thư và các bệnh mãn tính liên quan đến ức chế enzyme.Triterpene thuộc khung ursane là nhóm hợp chất phổ biến với hoạt tính ức chế các loại enzyme hay hoạt tính gây độc tế bào Phyllanthol là một dẫn xuất triterpene

thuộc khung ursane Quá trình nghiên cứu cây chùm ruột Phyllanthus acidus cho thấy

phyllanthol là một thành phần chính của loài chùm ruột này Với mong muốn tổng hợp một số dẫn xuất của phyllanthol, là những hợp chất mới với hoạt tính sinh học đáng kì vọng, chúng tôi tiến hành oxi hóa phyllanthol và tổng hợp các dẫn xuất của phyllanthone Các phản ứng tổng hợp dẫn xuất của phyllanthol cho đến nay ít được nghiên cứu do nguồn cung cấp còn hạn chế của phyllanthol từ tự nhiên Trong đề tài này, chúng tôi thực hiện tổng hợp dẫn xuất của phyllanthone dựa trên phản ứng cộng thân hạch của nó

Trang 10

kể hoạt tính sinh học so với hợp chất ban đầu

Phyllanthol là một dẫn xuất triterpene thuộc khung ursane với sự hiện diện của cấu trúc cyclopropane khá hiếm tại vị trí C-13 và C-14 Phyllanthol được tìm thấy

trong các loài cây thuộc chi Phyllanthus như Phyllanthus polyanthus, Phyllanthus sellowianus, Phyllanthus sellowianus, Phyllanthus acidus, … Có thể do hàm lượng

phyllanthol được tìm thấy từ các nguồn tự nhiên còn hạn chế nên các công bố về điều chế các dẫn xuất từ phyllanthol cũng như hoạt tính sinh học của nó vẫn chưa được tìm thấy

Trong một nghiên cứu gần đây về thành phần hóa học của cây chùm ruột của nhóm nghiên cứu, phyllanthol hiện diện với hàm lượng tương đối trong cao chiết

hexane từ lá và rễ cây chùm ruột Phyllanthus acidus thu hái tại miền Nam Việt Nam

Ngoài ra kết quả khảo sát hoạt tính ức chế enzyme xanthine oxidase của phyllanthol cho thấy nó có hoạt tính mạnh với IC50 20.0 µg/mL Phyllanthone là sản phẩm được nhóm nghiên cứu oxide hóa từ phyllanthol Dựa trên hoạt tính sinh học đa dạng vốn có

của triterpene thuộc khung ursane, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Tổng hợp

một số dẫn xuất của phyllanthone”

1.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu và sự cần thiết tiến hành nghiên cứu

Triterpene là nhóm hợp chất tự nhiên khá phổ biến với nhiều loại hoạt tính sinh học và dược học Đó là hoạt tính kháng ung thư, kháng vi rút, kháng khuẩn, chống lại

sự nhân bản của vi rút, chống viêm loét dạ dày, chống suy nhược, trầm cảm và kháng viêm, … [1–2] Các dẫn xuất triterpene thuộc khung oleanane và ursane có tiềm năng kháng ung thư, kháng viêm Ngoài ra, người ta đề xuất mối quan hệ cấu trúc – hoạt

Trang 11

như α-amylase [4], enzyme PTP1B [5], 5-lipoxygenase [6], DNA polymerase β-lyase

[7], cyclooxygenase-2 [8] hay hoạt tính gây độc tế bào [9] Ursolic acid và các dẫn

xuất tổng hợp thuộc khung ursane cũng được đánh giá như một nhóm hợp chất có hoạt

tính kháng ung thư cao [10] Các dẫn xuất từ các triterpene thuộc khung oleanane [11]

cũng được tổng hợp và cho thấy có sự gia tăng đáng kể hoạt tính kháng viêm và khả năng hồi phục vết thương so với hợp chất ban đầu

Hợp chất phyllanthol là một triterpene thuộc khung sườn ursane với sự hiện diện của cấu trúc cyclopropyl khá hiếm tại vị trí C-13 và C-14 Trong giới hạn tìm kiếm của chúng tôi, cho đến nay chỉ có khoảng 5 hợp chất chứa hợp phần cyclopropyl tại C-13/C-14 được tìm thấy trong tự nhiên Các triterpene sở hữu thành phần cyclopropyl chiết xuất từ các cây bậc cao thường thuộc khung sườn cycloartenol với vị trí của hợp phần cyclopropyl tại C-9 và C-10 [12–13]

Phyllanthol được tìm thấy trong các loài cây thuộc chi Phyllanthus như

Phyllanthus polyanthus [13], Phyllanthus sellowianus [14], Phyllanthus acidus [15]

Triterpene này được sinh tổng hợp từ α-amyrin (sơ đồ 1.1)

Về phản ứng điều chế dẫn xuất của phyllanthol, hiện nay chỉ có một công bố về

sự chuyển hóa của phyllanthol thành 3-acetylphyllanthol [13]

Tuy nhiên, có khá nhiều công bố quốc tế về điều chế dẫn xuất của các hợp chất tương tự phyllanthol hay các triterpene khác thuộc khung sườn ursane So sánh với các hợp chất tương tự thuộc cùng khung carbon, phyllanthol chỉ chứa một tâm hydroxyl hoạt động tại C-3 của vòng A Vì vậy, chúng tôi hệ thống các phản ứng điều chế dẫn xuất từ triterpene thuộc khung ursane chứa nhân A tương tự phyllanthol và một vài triterpene khác tương tự về cấu trúc, đồng thời hệ thống hoạt tính sinh học của các dẫn

xuất này khi so sánh với các chất ban đầu của chúng (Hình 1.1, 1.2)

Trang 12

11

Sơ đồ 1.1: Sinh tổng hợp của phyllanthol từ α-amyrin

Hình 1.1: Phyllanthone và dẫn xuất từ tự nhiên

Hình 1.2: Các loại phản ứng điều chế dẫn xuất thực hiện trên vòng A của các

triterpene tương tự phyllanthol

Trang 13

12

1.2.1 Các loại phản ứng tạo dẫn xuất của các triterpene thuộc khung sườn ursane

Narender và cộng sự 2009 đã điều chế các dẫn xuất của α-amyrin để hình thành mối liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính kháng đường cao trong máu [16] Khi khảo sát

sơ bộ cho thấy 3-acetyl-α-amyrin có hoạt tính ngang với thuốc thương mại để trị bệnh

đái tháo đường metformin Một số dẫn xuất ester 4, 8 và 12 cho hoạt tính mạnh hơn trong khi các dẫn xuất hidrazide N-thế 14 và 15 làm giảm hoạt tính của hợp chất ban đầu (Sơ đồ 1.2, 1.3 và bảng 1.1)

Năm 2008, Soldi và cộng sự cũng điều chế các dẫn xuất của triterpene amyrin

thông qua các phản ứng ester hóa và phản ứng oxide hóa (Sơ đồ 1.4) [17] Kết quả

nghiên cứu hoạt tính giảm đau cho thấy các hợp chất ester tổng hợp được có tác dụng

cao hơn so với aspirin

R

O OH DCC-DMAP DCM, r.t, 4h

Cl

O2N

MeO

6 7

11

12

Me Me

N

NH N H

Trang 14

13

NH

EtOH, InCl 3 , reflux, 12h

NO2

DMF/ 0 O C/r.t

N N

O2N

NO2

HN S

O 2 N

N N

O2N

NO2

HN S

(t-BuO)2CrO2PCC/DCM

12h reflux O

(t-BuO)2 CrO 2

AcO

17

O RCOCl/Py/reflux

Trang 15

14

Bảng 1.1: Hoạt tính kháng đường cao trong máu của vài dẫn xuất ester từ α-amyrin

Hợp chất Hoạt tính kháng đường cao trong máu (%)

Năm 2008, Chadalapaka và cộng sự đã tổng hợp một số dẫn xuất của ursolic

acid tại vị trí C-2 thông qua trung gian enolate [18] Các dẫn xuất –iodo 18, -cyanon

19 và triifluoromethyl 20 được thử nghiệm độc tính tế bào đối với các dòng tế bào bàng quang và tụy Các hợp chất 19 và 20 thể hiện sự gia tăng hoạt tính rất mạnh đối

với các dòng tế bào 253JB-V, KU7, Panc-1, Panc-2 khi so sánh với chất ban đầu trong

khi ursolic acid không có hoạt tính hoặc có hoạt tính yếu hơn (Bảng 1.2)

Bảng 1.2: Hoạt tính gây độc tế bào cùa một số dẫn xuất từ ursolic acid

CO2CH3HO

Trang 16

15

Kondo et al, Ma et al., Baglin và cộng sự dựa trên các phản ứng ester hóa,

ngưng tụ, formyl hóa,… để tổng hợp các dẫn xuất của chất nền ursolic acid 35 [19– 21]

Năm 2016, Spivak và cộng sự đã đề nghị phương pháp hiệu quả để hình thành

các nhóm chức glycoside tại vị trí C-2 trên triterpene ursolic acid (Sơ đồ 1.5) [22]

Nelson và cộng sự cũng tổng hợp một số dẫn xuất chứa 2,3-dihydroxy của ursolic acid để thử nghiệm hoạt tính kháng viêm Kết quả cho thấy các dẫn xuất này

cho hoạt tính mạnh hơn các hợp chất ban đầu (Sơ đồ 1.6) [23]

Sơ đồ 1.5: Tổng hợp các dẫn xuất trên vòng A của ursolic acid tại vị trí C-2 Điều kiện sơ đồ 1.5 (a) t-BuOK, propargyl bromide, DME – THF (1:1) r.t., Ar, 1h

Trang 17

16

Sơ đồ 1.6: Tổng hợp dẫn xuất 2,3-dihydroxy từ ursolic acid

Dar và cộng sự đã thực hiện các phản ứng ngưng tụ giữa tâm ketone tại C-3 của ursolic acid để tổng hợp 16 dẫn xuất benzylidine và được thử nghiệm độc tính tế bào

đối với dòng tế bào A-549, MCF-7, HCT-116, THP-1 và tế bào lành tính [24] (Sơ đồ 1.7)

Sơ đồ 1.7: Tổng hợp dẫn xuất benzylidine từ ursolic acid

Trang 18

17

Kết quả cho thấy tất cả các hợp chất đều có sự gia tăng hoạt tính vượt trội so

với các chất ban đầu 33 và 34 trong đó hợp chất 37a là hợp chất tiềm năng, có cơ chế

gây chết tế bào theo chương trình thông qua con đường ti thể trong điều trị ung thư

ester hóa, amide hóa và khử hóa điều chế 15 dẫn xuất khác (Sơ đồ 1.8) Các hợp chất

thu được từ sự chuyển hóa ursolic acid này được thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào đối với một số dòng tế bào ung thư Trong nghiên cứu này, các dẫn xuất của ursolic acid được tổng hợp và được sàng lọc hoạt tính kháng u trên các dòng tế bào ung thư phổi không tiểu bào bằng hệ thống mô hình nuôi cấy 2D và 3D

Trang 19

18

Sơ đồ 1.8: Tổng hợp một số dẫn xuất đứt mạch carbon trên vòng A của ursolic acid Điều kiện phản ứng sơ đồ 1.8: (a) Selectfluor®, dioxane, nitromethane, 80 oC,

24 h; (b) tác chất Jones, acetone, đá; (c) acid acetic băng, acid sulfuric, NaN3, 65 oC; ii

e 30oC, 5 h; (d) m-CPBA 77%, CHCl3, r.t., 120 h (e) acid p-toluenesulfonic

monohydrate, CH2Cl2, r.t., 24 h; (f) (i) oxalyl chloride, CH2Cl2, r.t., 15 h; (ii) dung dịch ammonium 25% lạnh, THF khan, 2 h; (g) R1NH2, THF khan, Et3N, T3P (50 wt% trong THF), ice; (h) T3P (50 wt% trong THF), THF/EtOAc, Et3N, 77oC, 5 h

Các hợp chất sự đứt mạch trên vòng A và chứa các amide mang dây

hydrocarbon ngắn (45g-i) là những hợp chất có hoạt tính mạnh nhất Các hợp chất này

có tác dụng trên cả hai mô hình nuôi cấy, với rất ít thay đổi về giá trị IC50 của chúng

Cơ chế tiền đề cho thấy hợp chất 45i có khả năng kích hoạt gây chết tế bào thông qua

Trang 20

19

sự hoạt hoá của caspase-8, caspase-7, cắt PARP và làm biến động Bcl-2 trong các dòng tế bào ung thư phổi không tiểu bào Sự tự thực bào cũng được kích hoạt bởi hợp

chất 45i và có thể là hệ quả của việc giảm Bcl-2, vì protein này ức chế Beclin-1, một

yếu tố điều hoà quan trọng trong sự hoạt hoá tự thực bào Hoạt tính và cơ chế tác động

của hợp chất 45i này hứa hẹn cho việc phát triển các thuốc kháng ung thư mới dùng cho ung thư phổi không tiểu bào

1.2.2 Các loại phản ứng tạo dẫn xuất của các triterpene khác tương tự phyllanthol

Năm 2011, Sporn M B và cộng sự thông qua các phản ứng oxy hóa, formyl hóa, dehydrate hóa để biến đổi và tạo nhóm chức mới tại vị trí C-2 trên nhân A của

hợp chất acid oleanolic (Sơ đồ 1.9) [11]

Sơ đồ 1.9: Tổng hợp một số dẫn xuất với sự thay đổi đặc điểm cấu trúc tại C-1-C-2

trên vòng A chuyển hóa từ oleanoic acid Honda T và cộng sự đã sử dụng đa dạng các phản ứng hóa học nhằm thay thế

các nhóm thế trên vòng A của triterpene oleanoic acid (Sơ đồ 1.10) nhằm xây dựng

mối liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính ức chế sự sản sinh NO trên mô hình chuột [26]

Trang 21

20

Sơ đồ 1.10: Tổng hợp một số dẫn xuất với sự thay đổi đặc điểm cấu trúc tại C-1-C-2

trên vòng A chuyển hóa từ oleanoic acid Điều kiện phản ứng sơ đồ 1.10: (a) HCO2Et/MeONa/THF; (b) PhSeCI/AcOEt,

30%H2O/THF; (c) NH2OH.HCI/EtOH/H2O; (d) MeONa/MeOH, Et2O; (e) HCO2Et/ MeONa/PhH; (f) LiI/DMF

Hợp chất 56 có hoạt tính rất cao (IC50 0.7, 0.8 µM) so với chất ban đầu oleanoic acid có hoạt tính yếu (IC50 40 µM) Đến năm 2002, cũng nhóm tác giả này đã mở rộng các nghiên cứu tiếp tục tổng hợp 30 hợp chất dẫn xuất khác để khảo sát hoạt tính ức

chế sự sản sinh NO của interferon-γ trong đại thực bào của chuột (Sơ đồ 1.11, Bảng 4)

[27]

Trang 22

21

Sơ đồ 1.11: Tổng hợp một số dẫn xuất với sự thay đổi đặc điểm cấu trúc tại C-1-C-2

trên vòng A chuyển hóa từ oleanoic acid Điều kiện phản ứng sơ đồ 1.11: (a) LiI/DMF; (b) (COCl2)2/CH2Cl2; (c)

NH3/PhH; (d) SOCl2; (e) EtI/DBO/toluene; (f) Tác chất Stiles/DMF; (g)

CH2N2/Et2O/THF; (h) PhSeCI/pyr./CH2Cl2; 30%H2O/CH2Cl2; (i) KOH/aq MeOH

Bảng 1.4: Hoạt tính gây độc tế bào cùa một số dẫn xuất từ oleanoic acid

Trang 23

22

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.1 HÓA CHẤT

- Protocetraric acid được ly trích và tinh chế từ địa y Parmotrema sp

- Methanol (Chemsol), 99.7%

- Ethanol (Trung Quốc), 99.7%

- Aluminum chloride hexahydrate (Trung Quốc), 97%

- Benzoic acid (Trung Quốc), 99.5%

- trans-cinnamic acid (Sigma-Aldrich), 99%

- (E)--methylcinnamic acid (Sigma-Aldrich), 99%

- trans-4-methylcinnamic acid (Sigma-Aldrich), 99%

- trans-4-methoxycinnamic acid (Sigma-Aldrich), 99%

- trans-4-nitrocinnamic acid (Sigma-Aldrich), 97%

- Dimethyl sulfoxide (Trung Quốc), 99%

- Chloroform, chưng cất thu ở phân đoạn 61°C

- Ethyl acetate, chưng cất thu ở phân đoạn 77°C

- Acetone, chưng cất thu ở phân đoạn 56°C

- Acetic acid (Trung Quốc), 99.5%

- Nước cất

- Sắc ký bản mỏng (Merck), 60F254

- Silica gel (Himedia)

2.2 THIẾT BỊ

- Cân điện tử 4 số, Satorius AG Germany CPA3235

- Máy khuấy từ gia nhiệt Stone Staffordshire England ST15OSA

- Máy cộng hưởng từ hạt nhân NMR Bruker Ultrashied 500 Plus (đo ở tần số

500 MHz cho phổ 1H–NMR và 125 MHz cho phổ 13C–NMR) thuộc phòng Phân tích Trung tâm trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên, 227 Nguyễn Văn

Cừ, Quận 5, Thành phố Hồ Chí Minh

Trang 24

23

Trang 25

methylcinnamic acid, trans-4-methoxycinnamic acid, (E)-

-methylcinnamic acid, trans- 4-nitrocinnamic acid), dung môi sử dụng là

DMSO, xúc tác là AlCl3 Các yếu tố được thay đổi khi tiến hành tổng hợp các dẫn xuất là thể tích dung môi, lượng xúc tác, nhiệt độ và thời gian phản ứng (Bảng 2.1)

 Tiến hành đun kết hợp khuấy từ Nhiệt độ được điều chỉnh nhờ một bếp cách dầu Hỗn hợp sau phản ứng được để nguội Tiến hành chiết lỏng-lỏng nhiều lần với ethyl acetate để loại dung môi DMSO Quá trình chiết được theo dõi bằng sắc ký bản mỏng cho đến khi hỗn hợp chiết không hiện hình UV nữa thì kết thúc

 Tiến hành sắc ký cột sản phẩm thô với hệ dung môi n-hexane: EtOAc: acetone: AcOH (10:1:0.2:0.2) để thu sản phẩm tinh khiết

 Cân sản phẩm cô lập được, tính hiệu suất cô lập (H%)

Các phản ứng được theo dõi theo thời gian bằng sắc kí bản mỏng

1.3.1 Phản ứng giữa protocetraric và benzoic acid

Dùng 0.0267 mmol protocetraric acid và 1.23 mmol benzoic acid (tỉ lệ 1:46), dung môi DMSO (2 mL), AlCl3 (1.1 mg), nhiệt độ 120oC:

 Thời gian phản ứng: 0.25 giờ (phản ứng 1a)

 Thời gian phản ứng: 0.5 giờ (phản ứng 1b)

1.3.2 Phản ứng giữa protocetraric acid và trans-cinnamic acid

Dùng 0.0267 mmol protocetraric acid và 1.23 mmol trans-cinnamic acid (tỉ lệ

1:46):

Trang 26

1.3.3 Phản ứng giữa prototocetraric acid và trans-4-methylcinnamic acid

Dùng 0.0267 mmol protocetraric acid và 1.23 mmol trans-4-methylcinnamic

acid (tỉ lệ 1:46), dung môi DMSO (1 mL), AlCl3 (0.0825 mg), nhiệt độ 90oC,

thời gian 3 giờ (phản ứng 3)

1.3.4 Phản ứng giữa protocetraric acid và trans-4-methoxycinnamic acid

Dùng 0.0267 mmol protocetraric acid và 1.23 mmol trans-4-methoxycinnamic

1.3.5 Phản ứng giữa protocetraric acid và (E)--methylcinnamic acid

Dùng 0.0267 mmol protocetraric acid và 1.23 mmol (E)--methylcinnamic acid (tỉ lệ 1:46), dung môi DMSO (1 mL), AlCl3 (0.0825 mg), nhiệt độ 80oC, thời gian 5h (phản ứng 5)

1.3.6 Phản ứng giữa protocetraric acid và trans-4-nitrocinnamic acid

Dùng 0.0267 mmol protocetraric acid và 1.23 mmol trans-4-nitrocinnamic

acid (tỉ lệ 1:46), dung môi DMSO (1 mL), AlCl3 (0.0825 mg), nhiệt độ 80oC, thời gian 6h (phản ứng 6)

1.3.7 Phản ứng giữa protocetraric acid và gyrophoric acid

Dùng 0.0267 mmol protocetraric acid và 0.0267 mmol gyrophoric (tỉ lệ 1:1),

Trang 27

26 dung môi DMSO (1 mL), AlCl3 (0.0825 mg), nhiệt độ 80 0C, thời gian 6h (phản ứng 7)

Ngày đăng: 18/06/2017, 14:06

Nguồn tham khảo

Tài liệu tham khảo Loại Chi tiết
[1] P. Dzubak, M. Hajduch, D. Vydra, A. Hustova, M. Kvasnica, D. Biedermann, L. Markova, M. Urban, and J. Sarek, “Pharmacological activities of natural triterpenoids and their therapeutic implications.,” Natural Product Reports, vol.23, no. 3, pp. 394–411, 2006 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Pharmacological activities of natural triterpenoids and their therapeutic implications.,” "Natural Product Reports
[2] F. W. a Barros, P. N. Banderia, D. J. B. Lima, A. S. Meira, S. S. de Farias, M. R. J. Albuquerque, and H. S. dos Santos, “Amyrin esters induce cell death by apoptosis in HL-60 leukemia cells.,” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 19, no. 3, pp. 1268–1276, 2011 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Amyrin esters induce cell death by apoptosis in HL-60 leukemia cells.,” "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
[3] L. Vechia Dalla, S. C. B. Gnoatto, and G. Gosmann, “Derivados oleananos e ursanos e sua importância na descoberta de novos fármacos com atividade antitumoral, anti-inflamatória e antioxidante,” Química Nova, vol. 32, no. 5, pp.1245–1252, 2009 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Derivados oleananos e ursanos e sua importância na descoberta de novos fármacos com atividade antitumoral, anti-inflamatória e antioxidante,” "Química Nova
[4] R. Yonemoto, M. Shimada, M. D. P. T. Gunawan-Puteri, E. Kato, and J. Kawabata, “α-Amylase Inhibitory Triterpene from Abrus precatorius Leaves.,”Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 62, no. 33, pp. 8411–8414, 2014 Sách, tạp chí
Tiêu đề: α-Amylase Inhibitory Triterpene from "Abrus precatorius" Leaves.,” "Journal of Agricultural and Food Chemistry
[5] M. Na, P. T. Thuong, I. H. Hwang, K. Bae, B. Y. Kim, H. Osada, and J. S. Ahn, “Protein tyrosine phosphatase 1B inhibitory activity of 24-norursane triterpenes isolated from Weigela subsessilis,” Phytotherapy Research, vol. 24, no. 11, pp.1716–1719, 2010 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Protein tyrosine phosphatase 1B inhibitory activity of 24-norursane triterpenes isolated from Weigela subsessilis,” "Phytotherapy Research
[6] S. Schweizer, A. F. W. Von Brocke, S. E. Boden, E. Bayer, H. P. T. Ammon, and H. Safayhi, “Workup-dependent formation of 5-lipoxygenase inhibitory boswellic acid analogues,” Journal of Natural Products, vol. 63, no. 8, pp.1058–1061, 2000 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Workup-dependent formation of 5-lipoxygenase inhibitory boswellic acid analogues,” "Journal of Natural Products
[7] V. S. P. Chaturvedula, Z. Gao, S. H. Jones, X. Feng, S. M. Hecht, and D. G. I. Kingston, “A new ursane triterpene from Monochaetum vulcanicum that inhibits DNA polymerase β lyase,” Journal of Natural Products, vol. 67, no. 5, pp. 899– Sách, tạp chí
Tiêu đề: A new ursane triterpene from Monochaetum vulcanicum that inhibits DNA polymerase β lyase,” "Journal of Natural Products
[8] T. Ringbom, L. Segura, Y. Noreen, P. Perera, and L. Bohlin, “Ursolic acid from Plantago major, a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 catalyzed prostaglandin biosynthesis,” Journal of Natural Products, vol. 61, no. 10, pp.1212–1215, 1998 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Ursolic acid from Plantago major, a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 catalyzed prostaglandin biosynthesis,” "Journal of Natural Products
[9] W. L. Wang, X. Zhou, Y. L. Liu, Q. M. Xu, X. R. Li, and S. L. Yang, “Two new 20(H)-ursane-type triterpenoids from Ilex cornuta and their cytotoxic activities,”Journal of Asian Natural Products Research, vol. 16, no. 2, pp. 175–180, 2014 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Two new 20(H)-ursane-type triterpenoids from Ilex cornuta and their cytotoxic activities,” "Journal of Asian Natural Products Research
[10] J. a. R. Salvador, V. M. Moreira, B. M. F. Gonỗalves, A. S. Leal, and Y. Jing, “Ursane-type pentacyclic triterpenoids as useful platforms to discover anticancer drugs,” Natural Product Reports, vol. 29, pp. 1463–1479, 2012 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Ursane-type pentacyclic triterpenoids as useful platforms to discover anticancer drugs,” "Natural Product Reports
[11] M. B. Sporn, K. T. Liby, M. M. Yore, L. Fu, J. M. Lopchuk, and G. W. Gribble, “New synthetic triterpenoids: Potent agents for prevention and treatment of tissue injury caused by inflammatory and oxidative stress,” Journal of Natural Products, vol. 74, no. 3, pp. 537–545, 2011 Sách, tạp chí
Tiêu đề: New synthetic triterpenoids: Potent agents for prevention and treatment of tissue injury caused by inflammatory and oxidative stress,” "Journal of Natural Products
[12] Y. M. Chiang, J. K. Su, Y. H. Liu, and Y. H. Kuo, “New cyclopropyl- triterpenoids from the aerial roots of Ficus microcarpa.,” Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Tokyo), vol. 49, no. May, pp. 581–583, 2001 Sách, tạp chí
Tiêu đề: New cyclopropyl-triterpenoids from the aerial roots of Ficus microcarpa.,” "Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Tokyo)
[13] V. J. Ndlebe, N. R. Crouch, and D. A. Mulholland, “Triterpenoids from the African tree Phyllanthus polyanthus,” Phytochemistry Letters, vol. 1, no. 1, pp.11–17, 2008 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Triterpenoids from the African tree Phyllanthus polyanthus,” "Phytochemistry Letters
[14] O. G. Miguel, J. B. Calixto, A. R. S. Santos, I. Messana, F. Ferrari, V. C. Filho, M. G. Pizzolatti, and R. A. Yunes, “Chemical and preliminary analgesic evaluation of geraniin and furosin isolated from Phyllanthus sellowianus,”Planta Medica, vol. 62, no. 2, pp. 146–149, 1996 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Chemical and preliminary analgesic evaluation of geraniin and furosin isolated from Phyllanthus sellowianus,” "Planta Medica
[15] Sengupta P., Mukhopadhyay J., “Terpenoids and related compds. VII. Triterpenoids of Phyllanthus acidus”, Phytochemistry, 5(3), 531-534, 1966 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Terpenoids and related compds. VII. Triterpenoids of "Phyllanthus acidus"”, "Phytochemistry
[17] C. Soldi, M. G. Pizzolatti, A. P. Luiz, R. Marcon, R. G. Meotti. L. A. Mioto, and A. R. S. Santos, “Synthetic derivatives of the α- and β-amyrin triterpenes and their antinociceptive properties,” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 16, no. 6, pp. 3377–3386, 2008 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Synthetic derivatives of the α- and β-amyrin triterpenes and their antinociceptive properties,” "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
[18] G. Chadalapaka, I. Jutooru, A. McAlees, T. Stefanac, and S. Safe, “Structure- dependent inhibition of bladder and pancreatic cancer cell growth by 2- substituted glycyrrhetinic and ursolic acid derivatives,” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 18, no. 8, pp. 2633–2639, 2008 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Structure-dependent inhibition of bladder and pancreatic cancer cell growth by 2-substituted glycyrrhetinic and ursolic acid derivatives,” "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
[19] M. Kondo, S. L. Mackinnon, C. C. Craft, M. D. Matchett, R. A. R. Hurta, and C. C. Neto, “Ursolic acid and its esters: Occurrence in cranberries and other Vaccinium fruit and effects on matrix metalloproteinase activity in DU145 prostate tumor cells,” Journal of the Science of Food and Agriculture, vol. 91, no. 5, pp. 789–796, 2011 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Ursolic acid and its esters: Occurrence in cranberries and other Vaccinium fruit and effects on matrix metalloproteinase activity in DU145 prostate tumor cells,” "Journal of the Science of Food and Agriculture
[20] C.-M. Ma, S.-Q. Cai, J.-R. Cui, R.-Q. Wang, P.-F. Tu, M. Hattori, and M. Daneshtalab, “The cytotoxic activity of ursolic acid derivatives.,” European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 40, pp. 582–589, 2005 Sách, tạp chí
Tiêu đề: The cytotoxic activity of ursolic acid derivatives.,” "European Journal of Medicinal Chemistry
[21] I. Baglin, A. Poumaroux, M. Nour, K. Tan, A. C. M.-Offer, M. A. L.-Dubois, B. Chauffer, and C. Cave', “New ursolic and betulinic derivatives as potential cytotoxic agents.,” Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, vol.18, no. 2, pp. 111–7, 2003 Sách, tạp chí
Tiêu đề: New ursolic and betulinic derivatives as potential cytotoxic agents.,” "Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry

TỪ KHÓA LIÊN QUAN

TÀI LIỆU CÙNG NGƯỜI DÙNG

TÀI LIỆU LIÊN QUAN

w