TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA PHYLLANTHONE

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC - BỘ MÔN HÓA HỮU CƠ  - KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA PHYLLANTHONE MỤC LỤC SVTH: Đỗ Quỳnh Trang MSSV: K39.106.117 GVHD: LỜI CẢM ƠN TS Dương Thúc Huy LỜI CẢM ƠN TP Hồ Chí Minh, 05/2017 LỜI CẢM ƠN Trong thời gian năm học tập trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh, với lòng yêu nghề tận tâm giảng dạy thầy cô giúp em tích lũy nhiều kiến thức kĩ cần thiết sống Lời em xin chân thành cảm ơn đến: Thầy Phạm Đức Dũng, người Thầy tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện thuận lợi để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Thầy Dương Thúc Huy, người Thầy hết lòng bảo, đóng góp nhiều ý kiến quý giá suốt trình em thực khóa luận Thầy Nguyễn Tiến Công, người Thầy nhiệt tình giải đáp câu hỏi em trình hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Thầy, Cô Khoa Hóa học – trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh, bảo, khuyến khích hỗ trợ em nhiều suốt thời gian học tập trường, giúp em tiếp thu nhiều kiến thức kỹ cần thiết để trang bị cho tương lai Em xin cảm ơn anh chị, bạn, em sinh viên Bộ môn Hóa Hữu Cơ khóa 38, 39, 40 bạn Đặng Hữu Toàn hỗ trợ, động viên tận tình giúp đỡ em quãng thời gian vừa qua Em xin cảm ơn gia đình – chỗ dựa vững tinh thần suốt thời gian em theo học thực đề tài trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh Tuy nhiên, thời gian khả có hạn nên khóa luận không tránh thiếu sót, em mong nhận góp ý chân thành Thầy Cô bạn để báo cáo khóa luận trở nên hoàn chỉnh Cuối cùng, em xin gửi lời chúc sức khỏe hạnh phúc đến quý Thầy Cô Em xin chân thành cảm ơn i MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU iv DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU v DANH MỤC PHỤ LỤC vii LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đặt vấn đề 1.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu cần thiết tiến hành nghiên cứu 1.2.1 Các loại phản ứng tạo dẫn xuất triterpene thuộc khung sườn ursan 1.2.2 Các lạo phản ứng tạo dẫn xuất triterpene khác tương tự phyllanthol 12 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 15 2.1 Sơ đồ phản ứng 15 2.1.1 Tổng hợp phyllanthone A 15 2.1.2 Tổng hợp hợp chất B-D 15 2.1.3 Tổng hợp hợp chất E 16 2.2 Thực nghiệm 15 2.2.1 Hóa chất 15 2.2.2 Cách tiến hành 15 2.2.2.1 Tổng hợp phyllanthone A 16 2.2.2.2 Tổng hợp hợp chất B, C, D 17 2.2.2.3 Tổng hợp hợp chất E 17 2.3 Xác định cấu trúc 17 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 18 3.1 Cơ chế phản ứng 18 3.2 Kết 18 3.3 Biện luận cấu trúc 19 ii 3.3.1 Hợp chất B 19 3.3.2 Hợp chất C 21 3.3.3 Hợp chất D 22 3.3.4 Hợp chất E 23 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 26 4.1 Kết luận 26 4.2 Đề xuất 26 TÀI LIỆU THAM KHẢO 27 PHỤ LỤC 31 iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU Ac : acetone AcOH : acetic acid 13 : carbon nuclear magnetic resonance d : mũi đôi (doublet) dd : mũi đôi đôi DCM : dichloromethane DDQ : 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinon DMF : dimethylformamide EA : ethyl acetate Et : ethanol : proton nuclear magnetic resonance H : n-hexane HMBC : heteronuclear multiple bond coherence HSQC : heteronuclear single quantum correlation IC50 : nồng độ ức chế 50% đối tượng thử J : hằng số tương tác spin-spin m : mũi đa (multiplet) m : multi (hình dạng mũi) PCC : pyridinium chlorochromate ppm : part per million py : pyridine r.t : nhiệt độ phòng (room temperature) s : mũi đơn (singlet) t : mũi ba (triplet) THF : tetrehydrofuran C-NMR H-NMR iv DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU  HÌNH ẢNH Hình 1.1: Phyllanthone dẫn xuất từ tự nhiên Hình 1.2: Các loại phản ứng điều chế dẫn xuất thực vòng A triterpene tương tự phyllanthol  SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1:Sinh tổng hợp phyllanthol từ α-amyrin Sơ đồ 1.2:Tổng hợp dẫn xuất ester từ α-amyrin Sơ đồ 1.3: Tổng hợp hydrazone từ α-amyrin Sơ đồ 1.4: Tổng hợp dẫn xuất ester từ ursolic acid Sơ đồ 1.5: Tổng hợp dẫn xuất vòng A ursolic acid vị trí C-2 Sơ đồ 1.6: Tổng hợp dẫn xuất 2,3-dihydroxy từ ursolic acid Sơ đồ 1.7: Tổng hợp dẫn xuất benzylidine từ ursolic acid Sơ đồ 1.8: Tổng hợp số dẫn xuất đứt mạch carbon vòng A ursolic acid Sơ đồ1.9: Tổng hợp số dẫn xuất với thay đổi đặc điểm cấu trúc C-1C-2 vòng A chuyển hóa từ oleanoic acid Sơ đồ 1.10: Tổng hợp số dẫn xuất với thay đổi đặc điểm cấu trúc C1-C-2 vòng A chuyển hóa từ oleanoic acid Sơ đồ 1.11: Tổng hợp số dẫn xuất với thay đổi đặc điểm cấu trúc C1-C-2 vòng Achuyển hóa từ oleanoic acid Sơ đồ 2.1: Tổng hợp phyllanthone A từ phyllanthol Sơ đồ 2.2: Tổng hợp hợp chất B-D từ phyllanthone A Sơ đồ 2.3: Tổng hợp hợp chất E từ phyllanthone A Sơ đồ 3.1: Cơ chế phản ứng cộng nucleophile vào carbon carbonyl AN (C=O) phyllanthone A Sơ đồ 3.2: Cấu dạng syn anti dẫn xuất hydrazone Sơ đồ 3.3: Đồng phân hỗ biến “keto” “enol” dẫn xuất hydrazone v  BẢNG BIỂU Bảng 1.1: Hoạt tính kháng đường cao máu vài dẫn xuất ester từ αamyrin Bảng 1.2: Hoạt tính gây độc tế bào cùa số dẫn xuất từ ursolic acid Bảng 1.3: Hoạt tính gây độc tế bào cùa số dẫn xuất benzylidine từ ursolic acid Bảng 1.4: Hoạt tính gây độc tế bào cùa số dẫn xuất từ oleanoic acid Bảng 3.1: Hiệu suất phản ứng tổng hợp dẫn xuất phyllanthone B - E Bảng 3.2: Dữ liệu phổ HMBC, HSQC hợp chất B Bảng 3.3: Dữ liệu phổ HMBC hợp chất C Bảng 3.4: Dữ liệu phổ HMBC, HSQC hợp chất D Bảng 3.5: Dữ liệu phổ 1H - NMR, 13C – NMR hợp chất A – E (từ C1 – C30) (CDCl3) vi DANH MỤC PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ 1H-NMR hợp chất A (CDCl3, 500 MHz) Phụ lục 2: Phổ 13C-NMR hợp chất A(CDCl3, 125 MHz) Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR hợp chất B (CDCl3, 500 MHz) Phụ lục 4: Phổ 13C-NMR hợp chất B (CDCl3, 125 MHz) Phụ lục 5: Phổ HSQC hợp chất B (CDCl3) Phụ lục 6: Phổ HMBC hợp chất B (CDCl3) Phụ lục 7: Phổ 1H-NMR hợp chất C (CDCl3, 500 MHz) Phụ lục 8: Phổ 13C-NMR hợp chất C (CDCl3, 125 MHz) Phụ lục 9: Phổ HMBC hợp chất C (CDCl3) Phụ lục 10: Phổ 1H-NMR hợp chất D (CDCl3, 500 MHz) Phụ lục 11: Phổ HSQC hợp chất D (CDCl3) Phụ lục 12: Phổ HMBC hợp chất D (CDCl3) Phụ lục 13: Phổ 1H-NMR hợp chất E (CDCl3, 500 MHz) Phụ lục 14: Phổ 13C-NMR hợp chất E (CDCl3, 125 MHz) vii LỜI MỞ ĐẦU Những năm gần đây, hợp chất triterpene quan tâm nghiên cứu chúng sở hữu hoạt tính sinh học đa dạng kháng ung thư, kháng vi rút, kháng khuẩn, chống lại nhân vi rút, chống viêm loét dày, chống suy nhược, trầm cảm kháng viêm, …Từ mở triển vọng việc điều chế hợp chất dẫn xuất nhằm điều trị ung thư bệnh mãn tính liên quan đến ức chế enzyme.Triterpene thuộc khung ursane nhóm hợp chất phổ biến với hoạt tính ức chế loại enzyme hay hoạt tính gây độc tế bào Phyllanthol dẫn xuất triterpene thuộc khung ursane Quá trình nghiên cứu chùm ruột Phyllanthus acidus cho thấy phyllanthol thành phần loài chùm ruột Với mong muốn tổng hợp số dẫn xuất phyllanthol, hợp chất với hoạt tính sinh học đáng kì vọng, tiến hành oxi hóa phyllanthol tổng hợp dẫn xuất phyllanthone Các phản ứng tổng hợp dẫn xuất phyllanthol nghiên cứu nguồn cung cấp hạn chế phyllanthol từ tự nhiên Trong đề tài này, thực tổng hợp dẫn xuất phyllanthone dựa phản ứng cộng thân hạch CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đặt vấn đề Triterpene thuộc khung ursane nhóm hợp chất phổ biến với đa dạng loại hoạt tính sinh học, đặc biệt hoạt tính gây độc tế bào hoạt tính ức chế số loại enzyme Kết nghiên cứu cho thấy dẫn xuất tổng hợp từ triterpene thuộc khung ursane ursolic acid, α-amyrin hay boswellic acid có gia tăng đáng kể hoạt tính sinh học so với hợp chất ban đầu Phyllanthol dẫn xuất triterpene thuộc khung ursane với diện cấu trúc cyclopropane vị trí C-13 C-14 Phyllanthol tìm thấy loài thuộc chi Phyllanthus Phyllanthus polyanthus, Phyllanthus sellowianus, Phyllanthus sellowianus, Phyllanthus acidus, … Có thể hàm lượng phyllanthol tìm thấy từ nguồn tự nhiên hạn chế nên công bố điều chế dẫn xuất từ phyllanthol hoạt tính sinh học chưa tìm thấy Trong nghiên cứu gần thành phần hóa học chùm ruột nhóm nghiên cứu, phyllanthol diện với hàm lượng tương đối cao chiết hexane từ rễ chùm ruột Phyllanthus acidus thu hái miền Nam Việt Nam Ngoài kết khảo sát hoạt tính ức chế enzyme xanthine oxidase phyllanthol cho thấy có hoạt tính mạnh với IC50 20.0 µg/mL Phyllanthone sản phẩm nhóm nghiên cứu oxide hóa từ phyllanthol Dựa hoạt tính sinh học đa dạng vốn có triterpene thuộc khung ursane, tiến hành thực đề tài: “Tổng hợp số dẫn xuất phyllanthone” 1.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu cần thiết tiến hành nghiên cứu Triterpene nhóm hợp chất tự nhiên phổ biến với nhiều loại hoạt tính sinh học dược học Đó hoạt tính kháng ung thư, kháng vi rút, kháng khuẩn, chống lại nhân vi rút, chống viêm loét dày, chống suy nhược, trầm cảm kháng viêm, … [1–2] Các dẫn xuất triterpene thuộc khung oleanane ursane có tiềm kháng ung thư, kháng viêm Ngoài ra, người ta đề xuất mối quan hệ cấu trúc – hoạt 3.6 SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI GYROPHORIC ACID Từ phản ứng (xem Bảng 2.1) protocetraric acid với gyrophoric acid cô lập Pm.GXR1 (các sản phẩm khác chưa khảo sát) + sản phẩm khác chưa khảo sát Hình 3.8 Cấu trúc sản phẩm phản ứng protocetraric acid gyrophoric acid 3.1.8 Cấu trúc hóa học sản phẩm Pm.GXR1 Hợp chất Pm.GXR1 cô lập sau thực phản ứng protocetraric acid gyrophoric có đặc điểm sau:  Trạng thái: chất bột màu trắng, tan tốt dung môi acetone, methanol, DMSO  Phổ 1H–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 20): trình bày bảng 3.3  Phổ 13C–NMR (DMSO–d6) (phụ lục 21): trình bày bảng 3.3  Phổ HMBC (DMSO–d6) (phụ lục 22)  Phổ HSQC (DMSO–d6) (phụ lục 23) 39 Biện luận cấu trúc Dữ liệu phổ 1H-NMR 13C-NMR Pm.GXR1 tương đồng với liệu NMR hợp chất Parmosidone D.[18] Sự khác biệt chúng xuất proton H-1” thay cho nhóm carboxyl ester vị trí C-1” Phổ HMBC cho tương quan H-1” với C-2”, C-3” C-6”, H-3” với C-1”, C-2” C-4” H3-7” với C-1”, C-5” C-6” giúp khẳng định cấu trúc nhân C giúp xác định toàn cấu trúc Pm.GXR1 (Hình 3.8) Gyrophoric acid ảnh hưởng nhiệt độ Lewis acid xảy phản ứng decarboxyl hóa để tạo orcinol (i) Tiếp theo orcinol tạo thành tham gia phản ứng Friedel-Craft alkyl hóa với parmosidone A chuyển hóa từ protocetraric acid (ii) (Sơ đồ 3.1) 40 Sơ đồ 3.1 Quá trình đề nghị tạo thành sản phẩm Pm.GX 41 Pm.C2a C3 ParA Pm.CM2 Pm.C4M1 Pr.C4M1 PrA Pr.B2 Pr.B1 Pr.Cα 6.78 (s) 10.61 (s) 2.40 (s) 4.49 (s) 2.62 (s) 6.80 (s) 10.60 (s) 2.38 (s) 4.43 (s) 2.62 (s) 6.83 (s) 6.78 (s) 6.84 (s) 10.59 (s) 10.61 (s) 10.58 (s) 2.42 (s) 2.41 (s) 2.43 (s) 5.26 (s) 5.21 (s) 5.23 (s) 2.49 (s) 2.66 (s) 2.45 (s) 6.83 (s) 10.59 (s) 2.43 (s) 4.60 (s) 2.40 (s) 6.83 (s) 10.60 (s) 2.40 (s) 3.76 (s) 2.47 (s) 7.58 (d,8.0) 7.21 (d,8.0) 7.64 (d,8.5) 6.95 (d,8.5) 7.64 (d,9.0) 6.96 (d,9.0) 6.80 (s) 10.58 (s) 2.36 (s) 5.39 (s) 2.48 (s) 7.87 (m) 7.48 (m) 7.62 (m) 7.55 (d,16.0) 6.54 (d,16.0) 2.32 (s) 7.53 (d,16.0) 6.44 (d,16.0) 7.55 (d,16.0) 6.45 (d,16.0) 6.83 (s) 10.58 (s) 2.43 (s) 5.31 (s) 2.44 (s) 7.40 (m) 7.40 (m) 7.36 (m) 7.42 (m) Pm.C2 6.82 (s) 6.80 (s) 10.79 (s) 2.58 (s) 10.61 (s) 2.41 (s) 8’ 5.39 (s) 5.22 (s) 9’ 2.77 (s) 2.66 (s) 2”/6” 7.68 (m) 3”/5” 7.66 (m)) 7.42 (m) 4” 7.42 (m) 7.40 (m) 7” 7.40 (m) 7.66 7.58 (d, (d,16.0) 16.0) 8” 6.52 6.61 (d, (d,16.0) 16.0) aĐo dung môi Acetone-d6 9” 4”CH3 8”CH3 4”OCH3 2.00 (s) 3.79 (s) 3.79 (s) Bảng 3.1 Dữ liệu phổ 1H-NMR (DMSO- d6) hợp chất tổng hợp 42 Bảng 3.2 Dữ liệu phổ 13C-NMR (DMSO- d6) hợp chất tổng hợp Pr.B1 Pr.Cα Pr.C4M1 112.4 112.7 112.2 112.2 161.9 161.2 161.8 160.9 161.2 111.6 111.8 112.3 111.9 111.9 163.8 164.2 163.8 164.2 163.9 163.9 117.0 116.6 116.6 117.0 117.4 117.1 116.4 152.0 152.2 151.9 152.0 152.1 152.0 152.0 164.4 164.3 164.2 163.9 164.5 163.9 164.0 191.8 191.9 192.2 191.7 192.1 192.1 191.5 191.6 21.4 Pm.C2 Pm.CM2 ParA PrA 112.4 112.4 112.6 161.2 161.2 111.7 111.9 163.8 21.2 21.2 21.4 21.3 1’ 115.9 115.9 115.5 116.6 2’ 159.2 158.5 162.2 155.0 3’ 112.7 113.0 117.5 4’ 145.1 145.3 143.8 5’ 132.6 132.5 6’ 140.9 7’ 170.2 8’ 55.9 Pr.B2 150.8 21.6 21.1 21.2 115.6 116.5 115.0 156.8 155.4 155.9 118.6 117.5 113.8 117.1 144.5 144.9 145.6 145.2 131.5 141.7 142.0 142.1 142.0 140.6 139.6 129.4 130.4 131.6 131.8 170.4 170.6 170.1 171.3 170.1 170.2 56.0 52.5 52.9 56.9 63.0 56.3 55.6 14.1 14.3 14.8 14.7 152.7 9’ 14.4 14.5 14.6 14.6 1” 133.9 131.3 135.0 126.5 2”/6” 128.9 129.6 129.6 130.2 3”/5” 128.3 128.4 128.5 114.4 4” 130.5 144.0 128.6 160.9 7” 144.5 144.7 138.5 144.6 8” 117.9 117.1 127.7 113.8 9” 166.2 166.4 167.7 166.5 4”-CH3 166.3 21.1 4”OCH3 8”-CH3 55.4 13.9 43 cĐo dung môi DMSO-d6 44 Bảng 3.3.Dữ liệu phổ 1H-NMR (DMSO- d6), 13C-NMR (DMSO- d6) Pm.GXR1, Pr.C4M2 parmosidone D Pm.GRX1 δH 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 7’ 8’ 9’ 1” 2” 3” 4” 5” 6” 7” 8” 9” 7”OCH3 2”-OH 6.76(1H, s) 10.59 (1H, s) 2.27 (3H, s) 3.77 (2H, s) 2.57 (3H, s) 6.01 (1H, d, 2) 5.96 (1H, d, 2) PAR D[8] Pr.C4M2 δC 113.1 164.6 111.5 163.6 116.6 151.5 161.9 192.1 20.8 113.3 162.8 118.3 144.1 130.0 140.1 170.3 20.7 14.1 108.4 155.7 101.2 156.9 115.7 137.8 20.6 δH 6.77 (1H, s) 10.54 (1H, s) 2.40 (3H, s) 3.05 (1H, m) 2.21 (3H, s) 5.09 (1H, d, 8) 3.05 (2H, m) 2.24 (3H, s) 3.73 (3H, s) δC 112.4 161.6 112.1 164.6 118.0 152.3 165.1 192.0 22.0 122.6 148.2 112.6 142.7 142.4 125.4 173.6 23.4 14.0 130.8 128.8 114.2 159.8 114.2 128.8 78.5 43.5 167.6 55.6 δH 6.74 (1H, s) 10.57 (1H, s) 2.21 (3H, s) 3.82 (2H, s) 2.58 (3H, s) 6.11 (1H, s) 2.20 (3H, s) 3.70 (3H, s) 9.57 (1H, s) 45 δC 112.7 164.7 111.4 163.7 117.0 151.5 161.6 192.2 20.7 113.5 162.8 117.8 144.1 130.1 140.0 169.6 20.6 14.1 113.5 154.4 101.2 158.3 116.4 135.7 170.0 17.4 51.6 46 Bảng 3.4 Hiệu suất cô lập số hợp chất điều chế Hợp chất Hiệu suất cô lập (H%) Pr.B2 23.5 Pr.B1 4.1 Pm.C2 26 Pm.CM2 24 Pm.C4M1 4.1 Pr.C4M1 17.8 Pr.C4M2 28 Pr.C 22.3 Pm.GXR1 31.2 47 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1 Kết luận Qua đề tài: “Tổng hợp số dẫn xuất phyllanthone”, tổng hợp hợp chất dẫn xuất hydrazide Tính chất vật lý (trạng thái, màu sắc) cấu trúc phân tử hợp chất khảo sát xác nhận qua phương pháp phổ 1H – NMR, 13C – NMR, HMBC, HSQC 4.2 Đề xuất Tiếp tục phản ứng phyllanthone với dẫn xuất hydrazide khác để tạo thêm số dẫn xuất phyllanthone Khảo sát phản ứng cộng thân hạch phyllanthone Thăm dò hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] P Dzubak, M Hajduch, D Vydra, A Hustova, M Kvasnica, D Biedermann, L Markova, M Urban, and J Sarek, “Pharmacological activities of natural triterpenoids and their therapeutic implications.,” Natural Product Reports, vol 23, no 3, pp 394–411, 2006 [2] F W a Barros, P N Banderia, D J B Lima, A S Meira, S S de Farias, M R J Albuquerque, and H S dos Santos, “Amyrin esters induce cell death by apoptosis in HL-60 leukemia cells.,” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 19, no 3, pp 1268–1276, 2011 [3] L Vechia Dalla, S C B Gnoatto, and G Gosmann, “Derivados oleananos e ursanos e sua importância na descoberta de novos fármacos com atividade antitumoral, anti-inflamatória e antioxidante,” Química Nova, vol 32, no 5, pp 1245–1252, 2009 [4] R Yonemoto, M Shimada, M D P T Gunawan-Puteri, E Kato, and J Kawabata, “α-Amylase Inhibitory Triterpene from Abrus precatorius Leaves.,” Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol 62, no 33, pp 8411–8414, 2014 [5] M Na, P T Thuong, I H Hwang, K Bae, B Y Kim, H Osada, and J S Ahn, “Protein tyrosine phosphatase 1B inhibitory activity of 24-norursane triterpenes isolated from Weigela subsessilis,” Phytotherapy Research, vol 24, no 11, pp 1716–1719, 2010 [6] S Schweizer, A F W Von Brocke, S E Boden, E Bayer, H P T Ammon, and H Safayhi, “Workup-dependent formation of 5-lipoxygenase inhibitory boswellic acid analogues,” Journal of Natural Products, vol 63, no 8, pp 1058–1061, 2000 [7] V S P Chaturvedula, Z Gao, S H Jones, X Feng, S M Hecht, and D G I Kingston, “A new ursane triterpene from Monochaetum vulcanicum that inhibits DNA polymerase β lyase,” Journal of Natural Products, vol 67, no 5, pp 899– 49 901, 2004 [8] T Ringbom, L Segura, Y Noreen, P Perera, and L Bohlin, “Ursolic acid from Plantago major, a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 catalyzed prostaglandin biosynthesis,” Journal of Natural Products, vol 61, no 10, pp 1212–1215, 1998 [9] W L Wang, X Zhou, Y L Liu, Q M Xu, X R Li, and S L Yang, “Two new 20(H)-ursane-type triterpenoids from Ilex cornuta and their cytotoxic activities,” Journal of Asian Natural Products Research, vol 16, no 2, pp 175–180, 2014 [10] J a R Salvador, V M Moreira, B M F Gonçalves, A S Leal, and Y Jing, “Ursane-type pentacyclic triterpenoids as useful platforms to discover anticancer drugs,” Natural Product Reports, vol 29, pp 1463–1479, 2012 [11] M B Sporn, K T Liby, M M Yore, L Fu, J M Lopchuk, and G W Gribble, “New synthetic triterpenoids: Potent agents for prevention and treatment of tissue injury caused by inflammatory and oxidative stress,” Journal of Natural Products, vol 74, no 3, pp 537–545, 2011 [12] Y M Chiang, J K Su, Y H Liu, and Y H Kuo, “New cyclopropyltriterpenoids from the aerial roots of Ficus microcarpa.,” Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Tokyo), vol 49, no May, pp 581–583, 2001 [13] V J Ndlebe, N R Crouch, and D A Mulholland, “Triterpenoids from the African tree Phyllanthus polyanthus,” Phytochemistry Letters, vol 1, no 1, pp 11–17, 2008 [14] O G Miguel, J B Calixto, A R S Santos, I Messana, F Ferrari, V C Filho, M G Pizzolatti, and R A Yunes, “Chemical and preliminary analgesic evaluation of geraniin and furosin isolated from Phyllanthus sellowianus,” Planta Medica, vol 62, no 2, pp 146–149, 1996 [15] Sengupta P., Mukhopadhyay J., “Terpenoids and related compds VII Triterpenoids of Phyllanthus acidus”, Phytochemistry, 5(3), 531-534, 1966 [16] T Narender, T Khaliq, A B Singh, M D Joshi, P Mishra, J P Chaturvedi, A.K Srivastava, and S C A R Maurya, “Synthesis of α-amyrin derivatives and 50 their in vivo antihyperglycemic activity,” European Journal of Medicinal Chemistry, vol 44, no 3, pp 1215–1222, 2009 [17] C Soldi, M G Pizzolatti, A P Luiz, R Marcon, R G Meotti L A Mioto, and A R S Santos, “Synthetic derivatives of the α- and β-amyrin triterpenes and their antinociceptive properties,” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 16, no 6, pp 3377–3386, 2008 [18] G Chadalapaka, I Jutooru, A McAlees, T Stefanac, and S Safe, “Structuredependent inhibition of bladder and pancreatic cancer cell growth by 2substituted glycyrrhetinic and ursolic acid derivatives,” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 18, no 8, pp 2633–2639, 2008 [19] M Kondo, S L Mackinnon, C C Craft, M D Matchett, R A R Hurta, and C C Neto, “Ursolic acid and its esters: Occurrence in cranberries and other Vaccinium fruit and effects on matrix metalloproteinase activity in DU145 prostate tumor cells,” Journal of the Science of Food and Agriculture, vol 91, no 5, pp 789–796, 2011 [20] C.-M Ma, S.-Q Cai, J.-R Cui, R.-Q Wang, P.-F Tu, M Hattori, and M Daneshtalab, “The cytotoxic activity of ursolic acid derivatives.,” European Journal of Medicinal Chemistry, vol 40, pp 582–589, 2005 [21] I Baglin, A Poumaroux, M Nour, K Tan, A C M.-Offer, M A L.-Dubois, B Chauffer, and C Cave', “New ursolic and betulinic derivatives as potential cytotoxic agents.,” Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, vol 18, no 2, pp 111–7, 2003 [22] A Y Spivak, R R Gubaidullin, Z R Galimshina, D A Nedopekina, and V N Odinokov, “Effective synthesis of novel C(2)-propargyl derivatives of betulinic and ursolic acids and their conjugation with β-D-glucopyranoside azides via click chemistry,” Tetrahedron, vol 72, no 9, pp 1249–1256, 2016 [23] A T Nelson, A M Camelio, K R Claussen, J Cho, L Tremmel, J DiGiovanni, and D Siegel, “Synthesis of oxygenated oleanolic and ursolic acid derivatives with anti-inflammatory properties,” Bioorganic & Medicinal 51 Chemistry Letters, vol 25, no 19, pp 4342–4346, 2015 [24] B A Dar, A M Lone, W A Shah, and M A Qurishi, “Synthesis and screening of ursolic acid-benzylidine derivatives as potential anti-cancer agents,” European Journal of Medicinal Chemistry, vol 111, pp 26–32, 2016 [25] V I S Mendes, G A Bartholomeusz, M Ayres, V Gandhi, and J A R Salvador, “Synthesis and cytotoxic activity of novel A-ring cleaved ursolic acid derivatives in human non-small cell lung cancer cells,” European Journal of Medicinal Chemistry, vol 123, pp 317–331, 2016 [26] T Honda, B V Rounds, G W Gribble, N Suh, Y Wang, and M B Sporn, “Design and synthesis of 2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9-dien- 28-oic acid, a novel and highly active inhibitor of nitric oxide production in mouse macrophages,” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 8, no 19, pp 2711–2714, 1998 [27] T Honda, F G Favalorvo, Jr., G W Gribble, N Suh, A E Place, M H Rendi, and M B Sporn, “A novel dicyanotriterpenoid, 2-cyano-3,12-dioxooleana1,9(11)-dien-28-onitrile, active at picomolar concentrations for inhibition of nitric oxide production,” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 12, no 7, pp 1027–1030, 2002 [28] G Solomons, C Fryhle, S Snyder, “Organic chemmistry”, John Wiley & Sons ed., ed.11e, pp.742, 2014 [29] Nguyễn Hữu Đĩnh, Hoàng Thị Tuyết Loan, Lệ Thị Luyến, “Cấu trúc dãy hiđrazit-hiđrazon dẫn xuất axit isoeugenoxyaxetic”, Tạp chí Hóa học, T 46 (5), Tr 605-609, 2003 [30] Nguyễn Ngọc Vinh, Trương Thế Kỷ, Tô Thị Kim Quyên, "Tổng hợp dẫn chất 3(hydrazino-2-oxoethyl)-4(3H)-quinazolinon, Tuyển tập công trình Hội nghị Khoa học Công nghệ Hóa hữu lần thứ III, trang 189 - 1921, Hà Nội, 2005 [31] Nguyễn Tiến Công, Ngô Đại Quang, Trần Quốc Sơn, “Nghiên cứu cấu trúc aryloxiaxetohiđrazit N-thế”, Tạp chí Hóa học ứng dụng, No.5(65), trang 46-49, 2007 52 PHỤ LỤC 53 ... 1.6: Tổng hợp dẫn xuất 2,3-dihydroxy từ ursolic acid Sơ đồ 1.7: Tổng hợp dẫn xuất benzylidine từ ursolic acid Sơ đồ 1.8: Tổng hợp số dẫn xuất đứt mạch carbon vòng A ursolic acid Sơ đồ1.9: Tổng hợp. .. phyllanthol tổng hợp dẫn xuất phyllanthone Các phản ứng tổng hợp dẫn xuất phyllanthol nghiên cứu nguồn cung cấp hạn chế phyllanthol từ tự nhiên Trong đề tài này, thực tổng hợp dẫn xuất phyllanthone. .. α-amyrin Sơ đồ 1.2 :Tổng hợp dẫn xuất ester từ α-amyrin Sơ đồ 1.3: Tổng hợp hydrazone từ α-amyrin Sơ đồ 1.4: Tổng hợp dẫn xuất ester từ ursolic acid Sơ đồ 1.5: Tổng hợp dẫn xuất vòng A ursolic acid