Khảo sát sự tiêu thụ của vaccine gardasil trên địa bàn TP HCM

Gardasil là vaccine tái tổ hợp tứ giá phòng virus HPV ở người typ 6, 11, 16, 18, là một trong những vaccine HPV phổ biến nhất hiện nay được chỉ định cho bé gái và phụ nữ từ 9 đến 26 tuổi

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÀO QUANG VINH

KHẢO SÁT SỰ TIÊU THỤ CỦA VACCINE GARDASIL TRÊN ĐỊA BÀN TP.HCM TRONG GIAI ĐOẠN 2014 – 6/2016

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI 2017

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÀO QUANG VINH

KHẢO SÁT SỰ TIÊU THỤ CỦA VACCINE GARDASIL TRÊN ĐỊA BÀN TP.HCM

TRONG GIAI ĐOẠN 2014 – 6/2016

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH: TỔ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC

LỜI CÁM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin trân trọng cám ơn Ban giám hiệu, quý thầy cô Trường đại học Dược Hà Nội đã tận tình giảng dạy và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại trường

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và chân thành nhất tới thầy GS.TS Nguyễn Thanh Bình và cô TS Nguyễn Thị Phương Nhung đã hướng dẫn và giúp

đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài này

Đặc biệt, tôi xin gửi lời cám ơn chân thành và sự tri ân sâu sắc đối với thầy ThS Nguyễn Vĩnh Nam đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo để tôi hoàn thành luận văn này Trong suốt thời gian từ khi bắt đầu thực hiện đề tài, với tri thức và tâm huyết của mình, thầy không những hướng dẫn tận tình mà còn dành cho tôi sự quan tâm ân cần nhất

Tôi cũng xin gửi lời cám ơn công ty MSD, phòng kinh doanh, marketing, tài chính kế toán, nhân sự, bộ phận y khoa và các đồng nghiệp đã hổ trợ, cung cấp tài liệu, số liệu, các nguồn thông tin quý giá và tạo điều kiện cho tôi thực hiện đề tài nghiên cứu này

Sau cùng, tôi muốn có lời cám ơn gia đình, bạn bè đã luôn động viên và giúp đỡ trong suốt thời gian tôi thực hiện đề tài nghiên cứu

Hà Nội, ngày 8 tháng 3 năm 2017

Đào Quang Vinh

MỤC LỤC

Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Khái quát về virus Human Papillomavirus (HPV) và ung thư cổ tử cung do HPV 3

1.1.1 Khái quát về Human Papillomavirus 3

1.1.2 Ung thư cổ tử cung do HPV 6

1.2 Khái quát về vaccine Gardasil 9

1.2.1 Thành phần và chỉ định 9

1.2.2 Cơ chế tác dụng 10

1.2.3 Chống chỉ định và thận trọng 11

1.2.4 Các tác dụng phụ do thuốc 12

1.2.5 Hiệu quả dự phòng HPV typ 6, 11, 16 và 18 của Gardasil 13

1.2.6 Đáp ứng miễn dịch với Gardasil 19

1.2.7 Hiệu quả bắc cầu của Gardasil từ nhóm người trẻ tuổi qua nhóm thanh thiếu niên 20

1.2.8 Đáp ứng miễn dịch tồn tại lâu dài đối với Gardasil 20

1.3 KHẢO SÁT SỰ TIÊU THỤ VACCINE NGỪA HPV 21

SỰ TIÊU THỤ VACCINE HPV TẠI MỸ 21

1.3.1 HPV và ung thư 21

1.3.2 Ung thư cổ tử cung 22

1.3.3 Ung thư họng 23

1.3.4 Ung thư hậu môn 24

1.3.5 Các loại vaccine HPV 24

1.3.6 Mức độ tiếp cận và sử dụng 26

1.3.7 Chi phí vaccine 30

1.3.8 Bảo hiểm cá nhân 30

1.3.9 Tài chính công cộng 31

1.3.10 Vaccine HPV toàn cầu 32

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 ĐỐI TƯỢNG, ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 33

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 33

2.1.2 Địa điểm nghiên cứu 33

2.1.3 Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 8 đến tháng 11 năm 2016 33

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu 33

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu 33

2.2.3 Phương pháp phân tích dữ liệu 34

2.3 Nội dung nghiên cứu 34

2.4 Mô tả biến số nghiên cứu 34

Chương 3 KẾT QUẢ 36

3.1 Khảo sát sự tiêu thụ của Gardasil trong thời gian nghiên cứu 36

3.1.1 Tiêu thụ chung của vaccine Gardasil qua các năm 2014 – 6/2016 36

3.1.2 Khảo sát tiêu thụ vaccine Gardasil theo từng tháng trong thời gian nghiên cứu 36

3.1.3 Khảo sát về tăng trưởng tiêu thụ vaccine Gardasil theo từng quý trong thời gian nghiên cứu 38

3.1.4 Khảo sát về tăng trưởng tiêu thụ chung của vaccine Gardasil trên từng địa bàn theo từng năm 40

3.1.5 Khảo sát về tăng trưởng tiêu thụ của vaccine Gardasil từng địa bàn theo từng quý trong thời gian nghiên cứu 41

3.2 Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng tới sự tiêu thụ của vaccine Gardasil trong giai đoạn 2014 – 6/2015 47

3.2.1 Các hoạt động tuyên truyền, giáo dục và hổ trợ kiến thức HPV dành cho các bác sĩ và nhân viên y tế 47

3.2.2 Các hoạt động tuyên truyền, giáo dục kiến thức HPV và hổ trợ cộng đồng 54 3.2.3 Yếu tố khác ảnh hưởng đến tiêu thụ Gardasil trong thời gian nghiên

Chương 4 BÀN LUẬN 58

4.1 Bàn luận về tính cấp thiết của đề tài 58

4.2 Bàn luận về sự tiêu thụ Gardasil trong thời gian nghiên cứu 58

4.3 Bàn luận về các yếu tố ảnh hưởng tới sự tiêu thụ Gardasil 60

4.3.1 Các hoạt động tuyên truyền, thông tin thuốc cho nhân viên y tế tại các cơ sở khám chữa bệnh 60

4.3.2 Các hoạt động tuyên truyền, giáo dục cho người sử dụng 61

4.3.3 Các chương trình chiết khấu thương mại 61

4.3.4 Các yếu tố khác ảnh hưởng đến sự tiêu thụ Gardasil 63

4.3.5 Các yếu tố về truyền thông đại chúng và cạnh tranh giữa các doanh nghiệp 64

4.4 Bàn Luận về những hạn chế của đề tài 64

Chương 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 67

5.1 KẾT LUẬN 67

5.1.1 Kết quả tiêu thụ Gardasil 67

5.1.2 Các yếu tố ảnh hưởng tiêu thụ Gardasil 67

5.2 KIẾN NGHỊ 68

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 2.1 Mô tả biến số nghiên cứu ……… 34 Bảng 3.1 Khảo sát tiêu thụ chung của vaccine Gardasil trong thời gian nghiên cứu ……… 36 Bảng 3.2 Khảo sát về tăng trưởng tiêu thụ chung theo số liều của vaccine

Gardasil trên từng địa bàn trong thời gian nghiên cứu ……… 41 Bảng 3.3 Các hoạt động tuyên truyền và giáo dục kiến thức HPV dành cho các bác sĩ và nhân viên y tế ……… 49,50,51,52

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Trang

Hình 1.1 Sự chênh lệch về chủng tộc và dân tộc trong bệnh UTCTC ……… 23 Hình 1.2 Tỷ lệ dự kiến nữ vị thành niên được tiêm ngừa HPV tại Mỹ …… 27 Hình 1.3 Tỷ lệ tiêm chủng nữ giới từ 13-17 tuổi tại các tiểu bang Mỹ ……… 28 Hình 1.4 Chính sách tiêm chủng HPV – Nhiệm vụ, giáo dục, và tài trợ …… 29 Hình 3.1 Khảo sát tiêu thụ chung theo số liều của vaccine Gardasil theo từng

tháng từ năm 2014 - 6/2016 ……… 37 Hình 3.2 Khảo sát tiêu thụ theo số liều theo từng quý từ năm 2014 – 6/2016

……… 38 Hình 3.3 Khảo sát tiêu thụ Gardasil tính theo liều tại viện Pasteur Tp.HCM theo

từng quý trong thời gian nghiên cứu ……… 42 Hình 3.4 Khảo sát tiêu thụ Gardasil theo số liều tại Bệnh viện Từ Dũ theo từng

quý trong thời gian nghiên cứu ……… ……… 43 Hình 3.5 Khảo sát tiêu thụ Gardasil theo số liều tại Bệnh viện Hùng Vương theo

từng quý trong thời gian nghiên cứu ……… 44 Hình 3.6 Khảo sát tiêu thụ Gardasil theo số liều tại các cơ sở y tế khác theo từng

quý trong thời gian nghiên cứu ……… ……… 46

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư cổ tử cung (UTCTC) là một loại ung thư xảy ra tại vị trí cổ tử cung, thường xuất phát từ vùng chuyển tiếp giữa biểu mô trụ và biểu mô vảy Bắt đầu từ tổn thương tiền ung thư tiến triển thành ung thư tại chổ, sau đó là ung thư vi xâm nhập và cuối cùng kết thúc bằng ung thư xâm nhập UTCTC gây tổn thương tử cung nơi mà tinh trùng và trứng phát triển Những phụ nữ bị UTCTC thường phải cắt bỏ tử cung để bảo toàn tính mạng, do vậy mà mất khả năng sinh sản Trường hợp bệnh nặng có thể dẫn đến tử vong Do đó, sàng lọc, dự phòng

và điều trị sớm UTCTC là các biện pháp được khuyến cáo để ngăn chặn gánh nặng bệnh tật

Hiện nay, các chương trình sàng lọc được triển khai tại nhiều quốc gia Bắc

Âu, Canada, Mỹ đã làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do UTCTC Tuy nhiên tại Việt Nam, mặc dù chương trình sàng lọc phát hiện sớm UTCTC đã được triển khai ở nhiều tỉnh, thành phố trong cả nước từ năm 2008, hiệu quả của các hoạt động này vẫn còn hạn chế Thực tế cho thấy số trường hợp UTCTC vẫn gia tăng

rõ rệt, đặc biệt các trường hợp được phát hiện ở giai đoạn muộn vẫn chiếm tỷ lệ cao

Hướng tiếp cận tiếp theo để giảm nguy cơ UTCTC là thực hiện các biện pháp dự phòng Về nguyên tắc, UTCTC là bệnh có thể phòng ngừa được Bởi lẽ, mặc dù có nhiều nguyên nhân gây ra ung thư cổ tử cung, các nghiên cứu đã chỉ

ra rằng nguyên nhân chủ yếu vẫn là do nhiễm virus u nhú ở người (HPV-Human Papilloma Virus) Trong các can thiệp dự phòng hiện nay, tăng cường sử dụng vaccine phòng ngừa HPV là một trong những giải pháp được lựa chọn phổ biến Nhiều nghiên cứu gần đây cũng đã chứng minh hiệu quả của vaccine HPV đã làm giảm sự lây nhiễm HPV cho phụ nữ [3, 4]

Gardasil là vaccine tái tổ hợp tứ giá phòng virus HPV ở người typ 6, 11,

16, 18, là một trong những vaccine HPV phổ biến nhất hiện nay được chỉ định cho bé gái và phụ nữ từ 9 đến 26 tuổi để phòng ngừa ung thư cổ tử cung, âm hộ,

âm đạo, các tổn thương tiền ung thư hoặc loạn sản, mụn cóc sinh dục và bệnh lý

do nhiễm HPV [2] Tuy nhiên, chưa có một nghiên cứu nào được thực hiện để khảo sát sự tiêu thụ của Vaccine Gardasil để phát hiện các vấn đề và đề xuất giải pháp cho cơ sở điều trị, đơn vị kinh doanh và cơ quan quản lý Trên cơ sở đó, đề tài “khảo sát sự tiêu thụ của vaccine Gardasil trên địa bàn Thành Phố Hồ Chí Minh trong giai đoạn 2014 – 6/2016” được thực hiện với hai mục tiêu:

1 Khảo sát sự tiêu thụ của vaccine Garasil trên địa bàn Tp.HCM trong giai đoạn 2014 – 6/2016

2 Khảo sát một số hoạt động kích thích tới sự tiêu thụ của vaccine Gardasil của công ty MSD trên địa bàn Tp.HCM trong giai đoạn 2014 – 6/2016

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Khái quát về virus Human Papillomavirus (HPV) và ung thư cổ tử

vỡ tế bào, nhiễm trùng mạn tính, thể ẩn, thể duy trì và cũng có thể gây chuyển dạng tế bào Các hình thái nhiễm virus này phụ thuộc vào tế bào cơ thể bị nhiễm Trong thực hành, Papillomavirus là những virus hiện nay rất được quan tâm, vì

nó được coi là đóng vai trò quan trọng trong gây ung thư cổ tử cung

Khả năng gây bệnh của HPV

HPV có thể gây ra các tổn thương mụn cóc và mụn cơm trên da và trên đường sinh dục Ngoài ra, HPV còn gây nhiễm theo đường niệu dục và có thể gây tổn thương thanh quản trẻ em (nhiễm trùng theo đường sinh đẻ)

Các týp HPV 16, 18 thường đóng vai trò quan trọng trong ung thư cổ tử cung, dương vật, âm đạo

Polyomavirus, tộc thứ nhất trong họ HPV có thể gây nhiễm trùng đường

hô hấp trên ở mức độ trung bình ở những bệnh nhân đã bị suy giảm miễn dịch Trong khi đó, Papovavirus có vai trò quan trọng trong các loại ung thư sau đây: ung thư cổ tử cung – âm đạo (50%), ung thư hậu môn (85%), ung thư hầu họng (20%) và ung thư thanh quản và đường thở (10%)

Nhiễm HPV qua đường tình dục là rất phổ biến, do quan hệ tình dục có tới 70% phụ nữ bị nhiễm (có tài liệu công bố tỉ lệ này là 10-20%) chủ yếu là ở những người trẻ HPV thường gây nhiễm trong một thời gian ngắn, nhưng tồn tại thể nhiễm HPV duy trì Sự tồn tại của các typ oncogen là yếu tố quan trọng kích hoạt tiền ung thư và ung thư

Yếu tố nguy cơ cao lây nhiễm HPV là tiếp xúc trực tiếp theo đường tình dục, đường miệng, đường da Bao cao su làm giảm tỉ lệ nhiễm HPV, nhưng không hoàn toàn ngăn chặn được lây nhiễm virus này Việt Nam chưa có số liệu đầy đủ nhưng theo nghiên cứu của PGS Lê Văn Phủng với số lượng mẫu chưa nhiều thì tỷ lệ nhiễm HPV ở phụ nữ đến khám bệnh lây nhiễm qua đường tình dục khoảng 17% Theo số liệu của GS Nguyễn Bá Đức Bệnh Viện K Hà Nội, tỷ

lệ nhiễm của phụ nữ ở cộng đồng Hà Nội là gần 1% và TP Hồ Chí Minh là 9%

HPV có 40 typ gây bệnh cho đường sinh dục, trong đó có 15 typ gây khối

u (oncogen) trong đó có các typ 6, 11, 16 và 18 được coi là gây ung thư phổ biến nhất HPV chịu trách nhiệm 99,7% ung thư cổ tử cung, trong đó HPV 16 và 18 chiếm 70%

Cơ chế bệnh sinh

HPV gây nhiễm tế bào da hoặc niêm mạc và nhân lên gây ra tổn thương (mụn cóc hay mụn cơm) sau thời kỳ nung bệnh khoảng từ 1 đến 2 tháng Các tiến triển của tổn thương qua nhiều tháng (3 đến 4 tháng) và không lây nhiễm vào lớp tế bào sâu hơn ADN của virus có thể tồn tại bên trong tế bào niêm mạc

và có thể tái hoạt động Trong những khối u lành và ác tính đường sinh dục, genom của HPV vẫn tồn tại bên trong tế bào và liên quan đến các yếu tố tương tác HPV typ 16 và typ 18 gây papilloma cổ tử cung, loạn sản và ung thư cổ tử cung, ít nhất có 85% ADN của HPV tích hợp vào gen tế bào

Ngoài dạng tích hợp, ADN HPV còn tồn tại dạng plasmid, nhưng dạng tích hợp nhiều hơn là dạng plasmid Sự tích hợp này gây ra bất hoạt của các gen E1 và E2 và do vậy sự sao mã là giới hạn trong các gen E6 và E7 E6 và E7 là các oncogen, chúng tạo nên các protein gắn và bất hoạt p53 (E6) và p105RB (E7) Nếu các liên kết này không bị phá vỡ, nhiễm sắc thể dễ dàng đột biến và dưới sự tác động của một số yếu tố khác, tế bào sẽ dễ dàng chuyển thành ác tính

Cơ chế mà do đó dẫn đến sự khỏi bệnh do papillomavirus hiện nay chưa

rõ, nhưng người ta thấy rằng ở những người bị đàn áp miễn dịch, bệnh do papillomavirus bị nặng hơn những người khác Papillomavirus phát tán từ đường

hô hấp trên, định vị ở trong các niêm mạc và thể lây nhiễm theo đường niệu dục

Đáp ứng miễn dịch khi nhiễm HPV: kháng thể được tạo ra nhưng ít vai trò bảo vệ mà miễn dịch qua trung gian tế bào mới đóng vai trò quyết định làm cho bệnh nhân có thể hồi phục, cơ chế bảo vệ này dẫn đến tình trạng kiểm soát nhiễm trùng HPV ADN của HPV tồn tại bên trong các tế bào đáy của da hoặc niêm mạc bị nhiễm, dưới dạng tích hợp hoặc plasmid, khi bị nhiễm HPV thể ẩn, hoặc duy trì và nó sẽ tái nhân lên, biệt hóa và giải phóng các hạt virus lây nhiễm Ở những bệnh nhân bị đàn áp miễn dịch (như sau ghép cơ quan…) các virus tái hoạt động và gây tổn thương tiếp tục

Đường lây truyền HPV

HPV có thể lây truyền trực tiếp qua đường da, đường tình dục thông qua các vết xước Đường tình dục có thể là đường khác giới hoặc đồng giới và vì thế

có thể lây trực tiếp từ đường sinh dục tới miệng hoặc hậu môn

Polyomavirus từ đường hô hấp trên có thể lây nhiễm qua các giọt nước bọt

và có thể cả nước tiểu Những người bị suy giảm miễn dịch (hoặc bị đàn áp miễn dịch) có nguy cơ bị bệnh cao với các virus BK và JC

Papovavirus khá vững bền và nó có thể tồn tại một thời gian ở môi trường bên ngoài, như: khăn mặt, máy tính, vịn cửa và gây ra lây nhiễm

1.1.2 Ung thư cổ tử cung do HPV

Khái quát về ung thư cổ tử cung do HPV

UTCTC là một loại ung thư xảy ra tại vị trí cổ tử cung, thường xuất phát

từ vùng chuyển tiếp giữa biểu mô trụ và biểu mô vảy Bắt đầu từ tổn thương tiền ung thư tiến triển thành ung thư tại chổ, sau đó là ung thư vi xâm nhập và cuối cùng kết thúc bằng ung thư xâm nhập UTCTC gây tổn thương tử cung nơi mà tinh trùng và trứng phát triển Có nhiều nguyên nhân gây ra ung thư cổ tử cung, tuy nhiên nguyên nhân chủ yếu là do nhiễm virus u nhú ở người (HPV-human Papillomavirus), những phụ nữ bị UTCTC thường phải cắt bỏ tử cung để bảo toàn tính mạng, do vậy mà mất khả năng sinh sản Trường hợp bệnh nặng có thể dẫn đến tử vong Tuy nhiên, nếu được phát hiện sớm thông qua khám sàng lọc, UTCTC có thể được điều trị khỏi

Dịch tể học và gánh nặng bệnh tật

Trên toàn cầu, hơn 490.000 trường hợp ung thư cổ tử cung được chẩn đoán hàng năm Chiến lược ngừa ung thư cổ tử cung tập trung vào việc tầm soát lặp lại (như làm xét nghiệm Papanicolaou [Pap] và/hoặc xét nghiệm tìm virus sinh u nhú ở người [HPV] và can thiệp sớm Chiến lược này đã làm giảm tỷ lệ ung thư gần khoảng 75% tại các nước đã phát triển nhưng đã chuyển gánh nặng từ quản

lý ung thư cổ tử cung sang giám sát và điều trị một số lớn các tổn thương tiền ác tính

Nguyên nhân ung thư cổ tử cung là do nhiễm virus sinh u nhú ở người (HPV) Nhiễm HPV là yếu tố thiết yếu để phát triển thành ung thư biểu mô tế bào gai cổ tử cung (và những tổn thương tiền ung thư là tân sinh nội biểu mô cổ

tử cung [CIN] 1 và CIN 2/3) và ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung (và tiền tổn

thương là ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung tại chổ [AIS]) HPV cũng gây ung thư âm hộ và âm đạo và tổn thương tiền ung thư là tân sinh trong biểu mô (VIN)

và tân sinh trong biểu mô âm đạo (VaIN)

Nhiễm HPV rất phổ biến Trong trường hợp không tiêm ngừa, trên 50% người trưởng thành có sinh hoạt tình dục sẽ nhiễm HPV trong đời Đa số trường hợp nhiễm HPV sẽ được loại trừ mà không để lại di chứng nào, tuy nhiên một vài trường hợp sẽ tiến triển đến ung thư cổ tử cung Nhiễm HPV typ 6, 11, 16 và

18 có thể sẽ đưa đến kết quả bất thường khi xét nghiệm PAP và sang thương loạn sản mức độ thấp (CIN 1, VIN 1, và VaIN 1) Sang thương liên quan đến HPV 6 và HPV 11 chưa hẳn tiến triển đến ung thư nhưng không thể phân biệt được trên lâm sàng sang thương tiền ung thư gây ra do HPV 16 và HPV 18 Nhiễm HPV 16 và HPV 18 là nguyên nhân gây ra 70% các trường hợp ung thư hậu môn và dương vật và tiền sang thương của chúng

Nhiễm HPV 6 và HPV 11 cũng gây mụn cóc sinh dục (mào gà sinh dục),

đó là các khối u sùi hiếm khi tiến triển đến ung thư của niêm mạc cổ tử cung âm đạo, âm hộ và vùng chung quanh hậu môn và bộ phận sinh dục ngoài Nguy cơ nhiễm mụn cóc sinh dục trong cuộc đời ước chừng hơn 10% Tỷ lệ mới mắc tổn thương này thường tương đương nhau ở cả nam và nữ

Đa bướu gai hô hấp tái diễn (Recurrent Respiratory Papillomatosis: RRP), một bệnh lý ở trẻ em và người lớn cũng do nhiễm HPV 6 và HPV 11 Đặc điểm của RRP là các bướu gai phát triển tái diễn ở đường hô hấp Tai Hoa Kỳ, mỗi năm có khoảng 5900 trường hợp được chẩn đoán Để điều trị cần phải lặp lại phẫu thuật nhiều lần

Ở một số nước phát triển ví dụ như Úc, dựa trên những tổn thương tiền ung thư CIN1, CIN2, CIN3 (CIN: cervical intraepithelial neoplasia, loạn sản niêm

nghiên cứu đã xác định được HPV là một nguyên nhân quan trọng dẫn tới ung thư cổ tử cung, cụ thể:

Bên cạnh đó, trong một nghiên cứu được tiến hành trên 186 phụ nữ, các nhà nghiên cứu đã xác định được tỷ lệ mắc HPV là 91,9%, trong đó 54% của những trường hợp này là HPV typ 16 và 17% là HPV typ 18

Về gánh nặng bệnh tật, mỗi năm trên toàn thế giới có 50.000 trường hợp

bị bệnh mới và 274000 người chết do ung thư cổ tử cung Tại Việt Nam, năm

2000 phát hiện trên 5.600 người bị ung thư cổ tử cung mới, trong đó có 2.500 người chết

Điều trị và dự phòng ung thư cổ tử cung:

Hiện nay, chưa có thuốc điều trị hiệu quả cao ung thư cổ tử cung đặc biệt trong giai đoạn tiến triển, các tổn thương trên da có thể điều trị bằng nitrogen lạnh, những tổn thương cổ tử cung có thể điều trị bằng tia laser Tuy nhiên, nếu ung thư cổ tử cung được phát hiện sớm thông qua khám sàng lọc hoặc có biện pháp dự phòng phù hợp, UTCTC có thể được điều trị khỏi hoặc phòng tránh được

Về các chương trình sàng lọc phát hiện sớm ung thư cổ tử cung, các chương trình nãy đã được triển khai tại nhiều quốc gia Bắc Âu, Canada, Mỹ đã làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do UTCTC Tại Việt Nam, chương trình phòng chống ung thư đã được triển khai từ năm 2008 Một trong những mục tiêu ưu tiên của chương trình này là xây dựng mô hình sàng lọc phát hiện sớm ung thư tại cộng đồng, bao gồm UTCTC Hiện tại, chương trình sàng lọc phát hiện sớm UTCTC đã được triển khai ở nhiều tỉnh, thành phố trong cả nước Tuy nhiên, hiệu quả của các hoạt động sàng lọc còn hạn chế Thực tế cho thấy số trường hợp

UTCTC vẫn gia tăng rõ rệt, đặc biệt tỷ lệ số trường hợp được phát hiện ở giai đoạn muộn chiếm đa số UTCTC là bệnh có thể phòng ngừa được, do đó kiến thức và thực hành về phòng ngừa UTCTC của phụ nữ là yếu tố quan trọng để đạt được các mục tiêu của chương trình Nâng cao kiến thức và thực hành phòng bệnh UTCTC đúng cho đối tượng có nguy cơ sẽ là biện pháp can thiệp cộng đồng có hiệu quả lâu dài nhằm giảm gánh nặng bệnh tật

Dự phòng cấp I là phòng ngừa phơi nhiễm và nhiễm HPV bằng cách quan

hệ tình dục an toàn Các chiến lược thường được áp dụng nhằm thay đổi hành vi bao gồm không quan hệ tình dục hoặc tình dục chung thủy một vợ một chồng hoặc sử dụng biện pháp phòng lây nhiễm như sử dụng bao cao su khi quan hệ tình dục Tuy nhiên, có rất ít bằng chứng chứng minh được hiệu quả sử dụng bao cao su trong phòng tránh nhiễm HPV gây UTCTC Hơn nữa, nhiễm HPV ảnh hưởng đến các cá nhân và hành vi quan hệ tình dục không dễ dàng kiểm soát và ngăn chặn HPV là một thách thức lớn đối với hệ y tế công cộng Hiệu quả của các biện pháp làm thay đổi hành vi của đối tượng nguy cơ cao ở mức rất hạn chế

Vì vậy, một trong những giải pháp được nhiều nhà nghiên cứu lựa chọn là tăng cường sử dụng vaccine phòng ngừa HPV Nhiều nghiên cứu gần đây cũng đã chứng minh hiệu quả của vaccine HPV đã làm giảm sự lây nhiễm HPV cho phụ

nữ Hiện nay ở nhiều nước Âu-Mỹ đã lưu hành vaccine phòng bệnh Gardasil của hãng MSD là vaccine công nghệ sinh học, hỗn hợp capsid của các typ HPV 6,

11, 16 và 18 Có tác dụng bảo vệ [3]

1.2 Khái quát về vaccine Gardasil

1.2.1 Thành phần và chỉ định

Gardasil là vaccine tái tổ hợp tứ giá phòng virus HPV ở người typ 6, 11,

16, 18; là chế phẩm dịch treo vô khuẩn dùng tiêm bắp Mỗi liều 0,5 ml chứa

khoảng 20 mcg protein L1 HPV typ 6; 40 mcg protein L1 typ 11; 40 mcg protein L1 HPV typ 16 và 20 mcg protein L1 typ 18

Về chỉ định, Gardasil là vaccine được chỉ định cho bé gái và phụ nữ từ 9 đến 26 tuổi để phòng ngừa ung thư cổ tử cung, âm hộ, âm đạo, các tổn thương tiền ung thư hoặc loạn sản, mụn cóc sinh dục và bệnh lý do nhiễm HPV Cụ thể, vaccine này được chỉ định để phòng ngừa các bệnh:

11, 16 và 18

Về liều dùng và cách dùng, về cơ bản người dùng Gardasil sẽ được tiêm bắp với 3 liều 0,5 ml cách nhau theo lịch tiêm: 1) Liều tiêm đầu tiên vào ngày đã chọn; 2) Liều thứ hai: 2 tháng sau liều đầu tiên; 3) Liều thứ ba: 6 tháng sau liều đầu tiên Bên cạnh đó, nhà sản xuất cũng khuyến cáo người sử dụng nên tuân thủ lịch tiêm chủng 0, 2 và 6 tháng như trên vì các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của vaccine ở các đối tượng nhận tất cả 3 liều trong thời gian 1 năm Khi cần điều chỉnh lịch tiêm, liều thứ hai nên dùng ít nhất 1 tháng sau liều đầu tiên, và liều thứ ba nên dùng ít nhất 3 tháng sau liều thứ hai

1.2.2 Cơ chế tác dụng

Gardasil chứa protein L1 VLP (virus like particles: mẫu giống virus), là những protein tương tự như những virus gây nhiễm tự nhiên Do những mẫu giống virus không chứa DNA của virus, chúng không thể gây nhiễm tế bào hay sinh sản

Trong nghiên cứu tiền lâm sàng, kháng thể kháng virus do cảm ứng vaccine L1 VLP có kết quả bảo vệ ngừa nhiễm bệnh Tiêm huyết thanh của động

vật đã chủng ngừa vào động vật chưa được chủng ngừa dẫn đến sự bảo vệ kháng HPV được truyền sang động vật chưa được chủng ngừa Những dữ liệu này gợi ý hiệu lực của vaccine chứa L1 VLP có được thông qua trung gian của đáp ứng miễn dịch dịch thể

1.2.3 Chống chỉ định và thận trọng

Về phạm vi sử dụng, Gardasil chống chỉ định nếu người sử dụng mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần của vaccine Không được sử dụng các liều Gardasil tiếp theo nếu gặp các triệu chứng mẫn cảm sau khi tiêm 1 liều Gardasil

Bên cạnh đó, một số lưu ý về thận trọng sau đây cũng được khuyến cáo bởi nhà sản xuất:

được tiêm

triển, ung thư cổ tử cung, âm hộ hoặc âm đạo, tân sinh trong biểu mô cổ tử cung, âm hộ hoặc âm đạo (CIN, VIN hoặc VaIN)

hợp phòng trường hợp có các phản ứng phản vệ (tuy hiếm) xảy ra sau khi dùng vaccine

thanh thiếu niên và người lớn trẻ tuổi Đã có báo cáo về ngất, đôi khi kết hợp với ngã quỵ, xảy ra sau khi tiêm vaccine Gardasil Do đó, nên theo dõi kỹ đối tượng trong khoảng 15 phút sau khi tiêm Gardasil

 Quyết định tiêm hoặc hoãn tiêm do đang sốt hoặc vừa bị sốt chủ yếu phụ thuộc vào độ nghiêm trọng của các triệu trứng và nguyên nhân của các triệu chứng đó Thường không chống chỉ định chủng ngừa khi chỉ có sốt nhẹ và nhiễm khuẩn nhẹ đường hô hấp trên

người giảm đáp ứng miễn dịch do hoặc sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch,

có khiếm khuyết di truyền, nhiễm HPV hoặc do các nguyên nhân khác (xem tương tác thuốc)

rối loạn đông máu vì có thể xuất huyết sau khi tiêm bắp

1.2.4 Các tác dụng phụ do thuốc

Về các tác dụng phụ, trong 5 thử nghiệm lâm sàng (4 thử nghiệm có đối chứng với placebo), các đối tượng được tiêm Gardasil hoặc placebo vào ngày bắt đầu thử nghiệm, và khoảng 2 và 6 tháng sau Gardasil biểu hiện tính an toàn thuận lợi khi so sánh với placebo (có hoặc không chứa nhôm) Một số ít người (0,2%) đã phải ngừng thuốc do tác dụng bất lợi Trong mọi thử nghiệm lâm sàng (trừ 1 thử nghiệm), tính an toàn được đánh giá qua phiếu báo cáo tiêm chủng theo dõi trong vòng 14 ngày sau mỗi lần tiêm Gardasil hoặc placebo Có 6.160 người (5.088 phụ nữ 9-26 tuổi và 1.072 nam 9-16 tuổi lúc bắt đầu tham gia thử nghiệm) dùng Gardasil và 4.064 người dùng placebo được theo dõi và sử dụng

phiếu báo cáo tiêm chủng

Những tác dụng bất lợi liên quan tới Gardasil phổ biến gồm có sốt, rối loạn toàn thân và phản ứng tại chổ tiêm, nhức đầu và sưng tại chổ tiêm (tăng khi tiêm Gardasil cùng lúc với vaccine hấp phụ chứa hàm lượng thấp các kháng nguyên bạch hầu, uốn ván, ho gà (vô bào) và bại liệt bất hoạt) Ngoài ra, trong

quá trình Gardasil lưu hành trên thị trường, những tác dụng bất lợi sau đây được báo cáo tự phát Vì các tác dụng bất lợi này được báo cáo tự phát từ một dân số chưa rõ cỡ mẫu, nên không thể ước tính chính xác tần số của chúng hoặc xác lập mối liên quan về nguyên nhân đối với việc sử dụng vaccine

hạch

Guillain-Barre, nhức đầu, đôi khi ngất kèm theo các hoạt động co cứng-rung giật

khó ở

phản vệ, co thắt phế quản, và nổi mề đay.[2]

1.2.5 Hiệu quả dự phòng HPV typ 6, 11, 16 và 18 của Gardasil

Gardasil có hiệu quả cao trong giảm tỷ lệ ung thư cổ tử cung, ung thư âm

hộ, ung thư âm đạo, CIN (bất kỳ mức độ nào); AIS; ung thư cổ tử cung không xâm lấn (CIN 3 và AIS); và các tổn thương bộ phận sinh dục ngoài, bao gồm sùi mào gà, VIN (bất kỳ mức độ nào) và VaIN (bất kỳ mức độ nào) gây bởi HPV typ 6, 11, 16, 18 Căn cứ trên một phân tích đã định trước đối với các tổn thương bắt đầu biểu hiện rõ rệt vào 30 ngày sau liều 1, vaccine được chứng minh có hiệu quả trong suốt lịch tiêm 3 liều

Những phân tích chủ yếu về hiệu quả đã được thực hiện trên dân số hiệu quả theo đề cương nghiên cứu (per-protocol efficacy, PPE), bao gồm những cá nhân đã tiêm đủ 3 liều trong một năm tham gia nghiên cứu, không có thay đổi quan trọng khác so với đề cương nghiên cứu, và chưa nhiễm các typ HPV liên quan trước khi tiêm liều 1 và suốt 1 tháng sau liều 3 (tháng thứ 7) Hiệu quả được bắt đầu đánh giá sau lần khám vào tháng thứ 7

Hiệu quả của Gardasil trên CIN 2/3 hay AIS liên quan đến HPV typ 16 hay 18 là 98,2% (95% CI: 93,5%; 99,8%) trong các nghiên cứu tổng hợp Phân tích từng nghiên cứu cho thấy các kết quả sau đây: 100% (95% CI: 65,1%; 100,0%) trong Protocol 005; 100% (95% CI: <0,0%; 100,0%) trong Protocol 007; 100% (95% CI: 89,2%; 100,0%) trong FUTURE I và 96,9% (95% CI: 88,2%; 99,6%) trong FUTURE II Có 2 trường hợp CIN 3 xảy ra ở nhóm nhận Gardasil HPV 16 và 52 được tìm thấy ở trường hợp thứ nhất Người này nhiễm mãn tính HPV 52 (nhiễm vào ngày 1, vào tháng thứ 32,5 và 33,6) trong 8 trên 11 mẫu thử, bao gồm mẫu mô cắt bỏ từ phẩu thuật cắt đốt bằng vòng điện (LEEP), HPV 16 được tìm thấy trong 1 trên 11 mẫu xét nghiệm vào tháng thứ 32,5 Không tìm thấy HPV 16 trong mô bị cắt đốt khi làm phẩu thuật LEEP Trường hợp thứ 2 tìm thấy HPV 51 và 56 Người này nhiễm HPV 51 (phát hiện nhiễm qua PCR vào ngày 1) trong 2 trên 9 mẫu thử HPV 56 được phát hiện (trong mô cắt bỏ từ phẫu thuật LEEP) trong 3 trên 9 mẫu thử vào tháng 52 HPV 16 được phát hiện trong 1 trên 9 mẫu sinh thiết vào tháng 51 Vì hai trường hợp này xảy

ra trong tình huống nhiễm trùng hỗn hợp, với typ ưu thế không phải là typ có trong vaccine nên chắc chắn typ HPV liên quan trong vaccine không phải là typ HPV gây bệnh Dựa trên đánh giá này, có thể suy luận rằng hiệu quả của vaccine ngừa CIN 2/3 hoặc AIS liên quan HPV 16/18 là 100%

Hiệu quả của Gardasil trên CIN 2/3 hoặc AIS liên quan HPV 16 là 97,9% (95% CI: 92,3%, 99,8%) trong tổng hợp các nghiên cứu Hiệu quả của Gardasil trên CIN 2/3 hoặc AIS liên quan HPV 18 là 100% (95% CI: 86,6%, 100%) trong tổng hợp các nghiên cứu

Hiệu quả của Gardasil trên VIN 2/3 liên quan HPV 16 hoặc 18 là 100% (95% CI: 55,5%, 100%) trong tổng hợp các nghiên cứu Phân tích từng nghiên cứu cho thấy các kết quả như sau: 100% (95% CI: 14,4%, 100,0%) trong FUTURE I và 100% (95% CI: <0,0%, 100,0%) trong FUTURE II

Hiệu quả của Gardasil trên VaIN 2/3 liên quan HPV 16 hoặc 18 là 100% (95% CI: 49,5%, 100%) trong tổng hợp các nghiên cứu Phân tích từng nghiên cứu cho thấy các kết quả như sau: 100% (95% CI: <0,0%; 100,0%) trong FUTURE I và 100% (95% CI: <0,0%; 100,0%) trong FUTURE II

Hiệu quả của Gardasil trên CIN ( CIN 1, CIN 2/3) hay AIS liên quan đến HPV typ 6, 11, 16, hay 18 là 96,0% (95% CI: 92,3%; 98,2%) trong tổng hợp các nghiên cứu Phân tích từng nghiên cứu cho thấy các kết quả như sau: 100% (95% CI: <0,0%; 100,0%) trong Protocol 007; 100% (95% CI: 95,1%; 100,0%) trong FUTURE I và 93,8% (95% CI: 88,0%; 97,2%) trong FUTURE II

Hiệu quả của Gardasil trên những tổn thương sinh dục liên quan đến HPV typ 6, 11, 16, hay 18 (mụn cóc sinh dục, VIN, VaIN, ung thư âm hộ và ung thư

âm đạo) là 99,1% (95% CI: 96,8%; 99,9%) trong tổng hợp các nghiên cứu Phân tích từng nghiên cứu cho các kết quả như sau: 100% (95% CI: <0,0%; 100,0%) trong Protocol 007; 100% (95% CI: 94,9%; 100,0%) trong FUTURE I và 98,7% (95% CI: 95,2%; 99,8%) trong FUTURE II

Hiệu quả của Gardasil trên mụn cóc sinh dục liên quan đến HPV typ 6 hoặc 11 là 99,0% (95% CI: 96,2%; 99,9%) trong tổng hợp các nghiên cứu

Trong một phân tích bổ sung, hiệu quả của Gardasil trên ung thư cổ tử cung giai đoạn 0 theo phân loại FIGO (CIN 3 hay AIS) và trên các tổn thương tiền ung thư trực tiếp đối với ung thư âm hộ và âm đạo (VIN 2/3 hay VaIN 2/3) liên quan HPV 16/18 ở dân số hiệu quả theo đề cương nghiên cứu (PPE) và dân

số dự định điều trị đã thay đổi nhóm 2 (MITT-2) Dân số MITT-2 bao gồm cá thể chưa nhiễm các typ HPV liên quan (typ 6, 11, 16, và 18) trước khi tiêm liều vaccine đầu tiên, nhận ít nhất 1 liều vaccine hoặc placebo, và có ít nhất 1 lần khám theo dõi sau ngày 30 sau khi tiêm vaccine Dân số MITT-2 khác với dân số PPE ở chổ trong nghiên cứu này có các cá thể vi phạm đề cương nghiên cứu đáng kể và có người đã nhiễm 1 typ HPV trong quá trình chủng ngừa Hiệu quả được bắt đầu đánh giá từ 30 ngày sau liều 1 đối với dân số MITT-2

Hiệu quả Gardasil ngừa bệnh liên quan đến HPV typ 16/18 là 96,9% (95% CI: 88,4%; 99,9%), 100% (95% CI: 30,6%; 100,0%) và 100% (95% CI : 78,6%; 100%), lần lượt đối với CIN 3, AIS và VIN 2/3 hoặc VaIN 2/3 ở dân số tuân theo đề cương Hiệu quả của Gardasil ngừa bệnh liên quan đến HPV typ 16/18 là 96,7% (95% CI: 90,2%; 99,3%), 100% (95% CI: 60,0%; 100,0%) và 97,0% (95% CI: 82,4%; 99,9%), lần lượt đối với CIN 3, AIS và VIN 2/3 hoặc VaIN 2/3

ở dân số MITT-2

Hiệu quả bảo vệ ngừa nhiễm trùng nói chung hoặc bệnh lý trong giai đoạn

mở rộng của protocol 007, bao gồm dữ liệu đến tháng 60, là 95,8% (95% CI: 83,8%; 99,5%) Ở nhóm nhận Gardasil, không có trường hợp nào ghi nhận miễn dịch giảm

Gardasil có hiệu quả như nhau trong phòng ngừa bệnh do nhiễm các typ HPV 6,11, 16 và 18

Một phân tích định trước đã đánh giá tác động của Gardasil lên nguy cơ chung về bệnh lý cổ tử cung, âm hộ và âm đạo do nhiễm HPV (nghĩa là bệnh do

bất kỳ typ HPV) trên 17.599 đối tượng tham gia vào nghiên cứu FUTURE I và FUTURE II Trong số các đối tượng chưa nhiễm ít nhất đối 1 trong 14 typ HPV phổ biến và/hoặc đã có xét nghiệm PAP âm tính về tổn thương trong biểu mô tế bào gai [SIL] vào ngày 1 (dân số MITT-2), tỷ lệ mới mắc CIN 2/3 hoặc AIS do nhiễm các typ HPV có hoặc không có trong vaccine đã giảm đến 33,8% (95% CI: 20,7%; 44,8%) khi chủng ngừa với Gardasil

Đã có những phân tích hiệu quả khác tiến hành trong 2 dân số liên quan lâm sàng: (1) dân số chưa nhiễm HPV (âm tính đối với 14 typ HPV phổ biến và

có xét nghiệm PAP âm tính về tổn thương trong biểu mô tế bào gai [SIL] vào ngày 1), tương tự dân số gồm các đối tượng chưa có hoạt động tình dục cùng với các đối tượng vừa mới bắt đầu hoạt động tình dục; và (2) dân số nghiên cứu chung là các đối tượng không kể tình trạng HPV ban đầu, trong số đó có vài người đã có bệnh liên quan HPV lúc bắt đầu chủng ngừa

Trong số các đối tượng chưa nhiễm HPV và trong dân số nghiên cứu chung (bao gồm các đối tượng nhiễm HPV lúc bắt đầu chủng ngừa), tỷ lệ mới mắc chung của CIN 2/3 hoặc AIS; của VIN 2/3 hoặc VaIN 2/3; của CIN (bất kỳ mức độ) hoặc AIS; và của mụn cóc sinh dục đã giảm khi dùng Gardasil Giảm các tỷ lệ này chủ yếu do giảm các tổn thương do nhiễm HPV typ 6, 11, 16 và 18 Trong số các đối tượng chưa nhiễm HPV và trong dân số nghiên cứu chung, lợi ích của vaccine liên quan đến tỷ lệ mới mắc chung của CIN 2/3 hoặc AIS (do nhiễm bất kỳ typ HPV) trở nên rõ ràng hơn theo thời gian Điều này bởi vì Gardasil không ảnh hưởng đến diễn biến của bệnh nhiễm trùng hiện diện lúc bắt đầu chủng ngừa Các đối tượng như thế có thể đã có tổn thương CIN hoặc AIS lúc bắt đầu chủng ngừa và vài người sẽ phát triển CIN 2/3 hoặc AIS trong thời gian theo dõi Gardasil làm giảm tỷ lệ mới mắc CIN 2/3 hoặc AIS do nhiễm các

Gardasil đã được chứng minh không đem lại sự bảo vệ ngừa các bệnh lý

do tất cả các typ HPV gây ra và sẽ không bảo vệ chống lại bệnh đã có sẵn Hiệu quả chung của Gardasil sẽ thay đổi tùy theo tần suất nhiễm HPV và bệnh lý lúc ban đầu, tỷ lệ mới mắc các bệnh nhiễm trùng mà Gardasil có hiệu quả bảo vệ, và những bệnh nhiễm trùng mà Gardasil được chứng minh không có hiệu quả bảo

vệ

Các xét nghiệm đặc hiệu theo typ virus với các tiêu chí đặc hiệu theo typ

đã được dùng để đánh giá tính sinh miễn dịch đối với từng typ HPV chứa trong vaccine Các xét nghiệm này đo kháng thể chống lại các epitope trung hòa đối với từng typ HPV, hơn là đo toàn bộ kháng thể nhắm vào các VLP có trong vaccine Hệ thống phân độ đối với các xét nghiệm này là chuyên biệt cho từng typ HPV; như vậy, việc so sánh giữa các typ và với các xét nghiệm khác thì hoàn toàn không có ý nghĩa Các xét nghiệm dùng để đánh giá đáp ứng miễn dịch đối với Gardasil đã chứng minh có tương quan với khả năng trung hòa các phân tử HPV còn sống, đang hoạt động

Vì Gardasil có hiệu quả rất cao trong các thử nghiệm lâm sàng, nên không thể xác định được nồng độ tối thiểu của kháng thể kháng HPV 6, kháng HPV 11, kháng HPV 16, và kháng HPV 18 có tác dụng bảo vệ ngừa bệnh lâm sàng do nhiễm HPV

Tính sinh miễn dịch của Gardasil đã được đánh giá trên 8.915 phụ nữ (Gardasil N=4.666; placebo N=4.249) tuổi từ 18 đến 26, 1.346 bé trai từ 9 đến

15 tuổi (Gardasil N=1.071; placebo N=275), và 2.054 thiếu nữ từ 9 đến 17 tuổi (Gardasil N=1.474; placebo N=583) [8];[9]

1.2.6 Đáp ứng miễn dịch với Gardasil

Những phân tích chủ yếu về đáp ứng miễn dịch đã được thực hiện trên dân

số sinh miễn dịch tuân thủ triệt để đề cương nghien cứu (per-protocol immunogenicity, PPI) Dân số này gồm những cá nhân có huyết thanh âm tính

và phản ứng chuổi trùng hợp (Polymerase Chain Reaction: PCR) âm tính đối với typ HPV tương ứng có trong vaccine khi vào nghiên cứu, và vẫn duy trì HPV PCR âm tính với một trong các typ HPV tương ứng có trong vaccine qua 1 tháng sau liều 3 (tháng thứ 7), đều được tiêm cả 3 liều, và không có bất kỳ khác biệt lớn nào so với đề cương nghiên cứu để không thể ảnh hưởng đến việc đánh giá tác dụng của vaccine

Tính sinh miễn dịch được đánh giá qua (1) tỷ lệ phần trăm đối tượng có huyết thanh dương tính đối với những kháng thể chống các typ HPV liên quan trong vaccine, và (2) hiệu quả kháng thể (Geometric Mean Titer –GMT)

Trong các nghiên cứu lâm sàng, 99,9%; 99,8%; 99,8% và 99,6% các đối tượng đã được tiêm Gardasil, theo thứ tự có huyết thanh dương tính kháng HPV

6, kháng HPV 11, kháng HPV 16, và kháng HPV 18 vào khoảng 1 tháng sau liều

3 ở tất cả các nhóm tuổi thử nghiệm

Nồng độ kháng HPV do đáp ứng với tiêm vaccine, cao hơn đáng kể so với trị số đo được ở những phụ nữ có bằng chứng đã có nhiễm sau đó có đáp ứng miễn dịch và dẫn đến loại bỏ khỏi nhiễm trước khi thu nhận

Trong một nghiên cứu đo lường đáp ứng miễn dịch đối với Gardasil, chế

độ tiêm 3 liều trong thời gian của liệu trình tiêm phòng ngừa, nồng độ kháng HPV liều 2 cao hơn nồng độ quan sát được trong theo dõi lâu dài trong những nghiên cứu pha III Nói chung 97,6% đến 100% có nồng độ kháng thể dương tính kháng HPV 6, kháng HPV 11, kháng HPV 16, và kháng HPV 18 theo thứ

rằng hiệu quả phòng ngừa của Gardasil đã có trong suốt thời gian liệu trình tiêm

và HPV 18, theo thứ tự, vào thời điểm 1 tháng sau liều 3 Đáp ứng kháng HPV trong cả hai nhóm nữ 10-15 tuổi và nam 10-15 tuổi đều cao hơn đáng kể so với nhóm 16-23 tuổi

Kết quả tương tự cũng được ghi nhận khi so sánh đáp ứng kháng HPV 1 tháng sau liều 3 ở nhóm trẻ em nữ 9-15 tuổi với đáp ứng kháng HPV ở nhóm thanh thiếu nữ và phụ nữ trẻ 16-26 tuổi trong các dữ liệu tổng hợp từ các thử nghiệm lâm sàng của Gardasil về tính sinh miễn dịch

Trên cơ sở bắc cầu tính sinh miễn dịch, hiệu quả của Gardasil ở các bé gái 9-15 tuổi tương đương với hiệu quả của Gardasil ghi nhận trong những thử nghiệm giai đoạn III trên thanh thiếu nữ và phụ nữ trẻ 16-26 tuổi Ngoài ra, hiệu quả của Gardasil ở nhóm bé trai 9-15 tuổi so sánh tương đương với hiệu quả của Gardasil trong các nghiên cứu ở nhóm thanh niên, nam trưởng thành 16-26 tuổi

1.2.8 Đáp ứng miễn dịch tồn tại lâu dài đối với Gardasil

Chưa xác lập được thời gian kéo dài miễn dịch sau khi hoàn tất lịch chủng ngừa với Gardasil Sau khi đạt mức tối đa vào tháng 7, GMT đối với tất cả các

typ HPV đã giảm cho đến tháng 24, sau đó ổn định ở mức cao hơn mức ban đầu

Trong protocol 007, GMT tối đa kháng HPV 6, 11, 16 và 18 được ghi nhận vào tháng 7, GMT giảm cho đến tháng 24 và sau đó ổn định cho đến ít nhất vào tháng 60 [7];[10]

1.3 KHẢO SÁT SỰ TIÊU THỤ VACCINE NGỪA HPV

SỰ TIÊU THỤ VACCINE HPV TẠI MỸ

Tỷ lệ tiêm chủng các loại vaccine ngừa một số chủng gây u nhú ở người (HPV), virus lây truyền qua đường tình dục phổ biến nhất tại Mỹ Ban đầu các loại vaccine ngừa HPV được khuyến cáo chỉ dùng cho các nữ và phụ nữ trẻ, sau

đó được mở rộng khuyến cáo thêm cho các bé trai và nam giới trẻ Tờ thông tin này thảo luận về HPV và các bệnh ung thư do HPV gây ra, việc sử dụng các vaccine ngừa HPV cho cả phụ nữ và nam giới, bảo hiểm y tế, và khả năng tiếp cận với vaccine

có thể gây ung thư Trong đó HPV có liên quan đến gần như 100% các trường hợp UTCTC, hai chủng (16 và 18) liên quan đến khoảng 70% các trường hợp UTCTC Trong khi UTCTC là mối quan tâm chính với HPV, sự lây nhiễm HPV ảnh hưởng đến cả phụ nữ và nam giới và là nguyên nhân gây ra bệnh ung thư miệng, hậu môn, âm hộ, âm đạo dương vật và mụn cóc sinh dục

1.3.2 Ung thư cổ tử cung

Tại Mỹ, người ta ước tính rằng hơn 12.900 trường hợp mắc mới và hơn 4.100 người tử vong do UTCTC xảy ra ở năm 2015 Năm 2012, ước tính có khoảng 530.000 trường hợp mới mắc bệnh UTCTC và 270.000 trường hợp tử vong do UTCTC xảy ra trên toàn thế giới, với 84% các trường hợp là ở các nước đang phát triển UTCTC là có thể điều trị được, đặc biệt là khi được phát hiện sớm thông qua khám sàng lọc thường quy với xét nghiệm Pap Hội dự phòng Mỹ khuyến cáo rằng phụ nữ tuổi từ 21-65 nên được xét nghiệm Pap mỗi ba năm một lần Trong những năm gần đây, một số ủy ban và hiệp hội hành nghề đã khuyến cáo sàng lọc quần thể phụ nữ nhất định với một xét nghiệm HPV DNA nguy cơ cao, nhưng đề nghị này đang tiếp tục được thảo luận

Mặc dù xét nghiệm Pap cũng khá phổ biến, nhưng tỷ mắc bệnh và tử vong

do UTCTC vẫn tồn tại Phụ nữ da đen có tỷ lệ tử vong do UTCTC cao nhất (hình 1.1) Hơn một nửa số trường hợp UTCTC được phát hiện ở những phụ nữ chưa bao giờ được khám sàng loc hoặc khám sàng lọc định kỳ thường xuyên theo như khuyến cáo

Hình 1.1 Sự chênh lệch về chủng tộc và dân tộc trong bệnh UTCTC

Tuy nhiên, một điều đáng chú ý là gần đây phụ nữ da đen có tỷ lệ cao nhất trong xét nghiệm Pap tầm soát bệnh (75%, so với 69% phụ nữ da trắng), với kinh nghiệm là bệnh chiếm tỷ lệ tử vong cao nhất Sự giới hạn của tiếp cận với chẩn đoán và điều trị ở giai đoạn sau của bệnh, cũng như việc thiếu chi phí, thiếu Bác

sĩ giới thiệu và các rào cản văn hóa có thể gây nên tỷ lệ không cân xứng bệnh UTCTC đối với phụ nữ da đen

Người Mỹ gốc

Ấn / Khu vực Alaska

Tỷ lệ mắc UTCTC và tử vong do chủng tộc/dân tộc,

2008-2012

Tỷ lệ mắc UTCTC

Ghi chú: dữ liệu là tỷ lệ đã được điều chỉnh theo tuổi trên 100.000 ngườ i

thư phổ biến thứ hai liên quan đến HPV Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý rằng hút thuốc lá và sử dụng rượu cũng là những yếu tố nguy cơ gây bệnh Ung thư hầu họng phổ biến ở nam giới hơn so với nữ giới Nghiên cứu cho thấy rằng vaccine HPV có thể giúp bảo vệ phòng bệnh ung thư cổ họng, co nhiều chủng kết hợp với typ 16, là một trong những chủng mà vaccine có thể phòng ngừa

1.3.4 Ung thư hậu môn

HPV cũng là nguyên nhân phần lớn (91%) của 4.370 trường hợp ung thư hậu môn hàng năm ở Mỹ Hầu hết các trường hợp ung thư hậu môn là ở phụ nữ, nhưng ở nam giới có quan hệ tình dục đồng tính cũng có tỷ lệ bệnh cao Chủng

16 và 18 cũng như tiến trình của bệnh ung thư cổ tử cung, và hệ thống miễn dịch

bị ức chế là những yếu tố nguy cơ gây bệnh ung thư hậu môn

1.3.5 Các loại vaccine HPV

Hiện nay, có ba loại vaccine HPV ở Mỹ, khác nhau một chút trong việc phòng ngừa, chi phí, và dân số mục tiêu

Gardasil được sản xuất bởi Merck, phòng ngừa bốn chủng HPV 6, 11, 16 và 18

và đã được chấp thuận bởi cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ FDA năm 2006 Gardasil đã được FDA chấp thuận chỉ định cho nam và nữ từ 9-26 tuổi Trong tháng 12 năm 2014, Gardasil 9 cũng đã được chấp thuận bởi FDA Vaccine mới này giúp phòng ngừa 9 chủng HPV: bốn chủng đã được phê duyệt trong vaccine Gardasil trước đó, cũng như 31, 33, 45, 52 và 58

Vaccine của GlaxoSmithKline, Cervarix, được FDA chấp thuận năm 2009

và phòng ngừa hai chủng 16 và 18 Cervarix chỉ được chỉ định cho phụ nữ lứa tuổi 10-25

Hội tư vấn liên bang về tiêm chủng (ACIP) khuyến cáo rằng nên chủng ngừa cho cả nam và nữ giới bắt đầu tuổi là 11 hoặc 12 tuổi, nữ tuổi từ 13-26 và nam từ 13-21 nên được hoàn tất chủng ngừa Vaccine này được khuyến cáo sử

dụng cho nam giới tuổi từ 22-26 nếu họ chưa chủng ngừa trước đó, đang bị suy giảm miễn dịch hoặc có quan hệ tình dục đồng tính ACIP đề nghị chủng ngừa vaccine này cho phụ nữ năm 2006 và thêm khuyến nghị cho nam giới năm 2011 ACIP khuyến cáo sử dụng vaccine mới trong tháng 2 nam 2015 cho nữ tuổi từ 9-

26 và bé trai tuổi từ 9-15 Việc sử dụng vaccine mới cho nam giới tuổi từ 16-21 được kỳ vọng sẽ chấp thuận trong những năm tới

Những khuyến nghị này nhằm thúc đẩy tiêm chủng trước khi có hoạt động tình dục, tiếp xúc với HPV, chủng ngừa vaccine có hiệu quả nhất Những người

đã nhiễm HPV có thể được hưởng lợi với hiệu quả có thể ngăn ngừa những chủng mà họ chưa nhiễm, nhưng vaccine không điều trị khỏi những chủng HPV

đã nhiễm Ngoài ra vaccine cho thấy đáp ứng miễn dịch ở thanh thiếu niên lứa tuổi 11-12 cao hơn so với lứa tuổi lớn hơn

Khuyến nghị không bao gồm phụ nữ trên 26 tuổi, một số bằng chứng hổ trợ cung cấp vaccine cho phụ nữ trưởng thành trên cơ sở từng trường hợp cụ thể Chi phí của việc cung cấp vaccine cho phụ nữ trên 26 tuổi có xu hướng giảm vì những đối tượng này nhiều khả năng đã tiếp xúc với các typ huyết thanh cụ thể

và có ít bạn tình hơn, do đó giảm nguy cơ tiếp xúc hơn Tuy nhiên, vẫn có một

số nước, như Úc vẫn khuyến cáo chủng ngừa HPV cho phụ nữ đến 45 tuổi

Cả ba loại vaccine đều phòng ngừa chủng HPV 16 và 18, phòng ngừa phần lớn các bệnh như UTCTC, ung thư hậu môn và ung thư cổ họng (HPV typ 16), Gardasil còn phòng ngừa sự lây nhiễm chủng 6 và 11, hai chủng này liên quan đến 90% các trường hợp mụn cóc sinh dục và các bệnh sinh dục liên quan HPV khác Năm chủng HPV còn lại có trong HPV 9 là nguyên nhân của khoảng 20% các trường hợp UTCTC

Nghiên cứu hiện nay cho thấy hiệu quả bảo vệ của vaccine là lâu dài: dữ liệu cho thấy vaccine còn hiệu lực hơn 8 năm và không có bằng chứng của sự suy yếu hiệu quả bảo vệ, mặc dù vẫn chưa rõ sự cần thiết của tiêm nhắc lại

1.3.6 Mức độ tiếp cận và sử dụng

Nâng cao nhận thức về tầm quan trọng của vaccine đã tăng, nhưng sự gia tăng vẫn còn chậm

Khoảng bốn trong mười (39,7%) nữ vị thành niên tuổi 13-17 đã nhận được

ca 3 liều vaccine trong năm 2014 tăng hơn so với 37,6% năm 2013 Phụ nữ gốc Tây Ban Nha và các cô gái nghèo có nhiều khả năng nhận được ba liều so với người da trắng và trẻ em gái trong gia đình có thu nhập khá (hình 1.2) Tỷ lệ tiêm phòng HPV thanh thiếu niên nam thấp hơn so với nữ giới (21,6% năm 2014), nhưng đã tăng so với 13,4% năm 2013

Liều dùng của các vaccine HPV là 3 liều trong 6 tháng Một số người đã tiêm vaccine nhưng không hoàn thành qui trình 3 liều Năm 2014, 60% nữ vị thành niên và 40% trẻ em trai nhận được ít nhất một liều vaccine HPV Nghiên cứu đang được tiến hành để xác định xem qui trình hai liều có đủ hiệu quả bảo

vệ hay không

Hình 1.2 Tỷ lệ dự kiến nữ vị thành niên được tiêm ngừa HPV tại Mỹ

Tỷ lệ tiêm ngừa tăng đáng kể ở năm bang (GA, NC, IL, TN và MT) và DC giữa năm 2013 và 2014 do có sự kết hợp của các sáng kiến bao gồm: nâng cao nhận thức cộng đồng, chiến dịch tuyên truyền vận động của các tổ chức, đào tạo cho các bác sĩ và các sáng kiến sức khỏe nói chung (hình 1.3)

nghèo

nghèo hoặc cận nghèo

Nhóm đối tƣợng đã nhận đủ 3 liều vaccine HPV, năm 2014

Tổng số chủng tộc/dân tộc tình trạng nghèo

Ghi chú: thanh thiếu nữ từ 13-17 tuổi

Hình 1.3 Tỷ lệ tiêm chủng nữ giới từ 13-17 tuổi tại các tiểu bang Mỹ

Hiện nay, 21 bang và DC có khuyến cáo tiêm phòng HPV trước khi nhập học, cung cấp kinh phí và hổ trợ giáo dục cộng đồng về HPV và vaccine ngừa HPV (hình 1.4) D.C và Virginia khuyến cáo tiêm vaccine HPV cho bé gái trước khi vào lớp 6, nhưng cho phép phụ huynh có thể không tham gia nếu có bị ảnh hưởng bởi đạo đức hoặc tôn giáo Rhode Island bắt đầu khuyến cáo tất cả học sinh lớp 7 tiêm ngừa vào mùa thu năm 2015, có nhiều yếu tố làm chậm việc chủng ngừa vaccine Các lý do các bậc phụ huynh không tiêm hoặc không có kế

Tỷ lệ tiêm chủng vaccine cho nữ 13-17 tuổi

Nguồn: Trung tâm kiểm soát dịch bệnh

Mỹ CDC (2014)

<30% (7 tiểu bang) 30-39,7% (14 tiểu bang) 39,8-44,9% (19 tiểu bang)

≥45% (10 tiểu bang + DC)

hoạch tiêm ngừa cho con em của họ bao gồm: thiếu kiến thức về vaccine, nhiều người cho rằng vaccine HPV là không cần thiết, nhiều quan ngại về tác dụng phụ

và độ an toàn của vaccine, và nhiều phụ huynh cho rằng con em của họ không có hoạt động tình dục

Hình 1.4 Chính sách tiêm chủng HPV – Nhiệm vụ, giáo dục, và tài trợ

Đã có một số tác dụng phụ được ghi nhận sau tiêm chủng HPV, tương tự như những báo cáo sau tiêm chủng vaccine não mô cầu và Tdap Triệu chứng thường được báo cáo bao gồm các phản ứng tiêm tại chổ như đau, tấy đỏ và sưng

Luật quy định phải tiêm chủng HPV trước khi nhập học, tài trợ kinh phí chi trả cho

vaccine, hoặc các yêu cầu giáo dục cộng đồng (bao gồm cả phụ huynh và học sinh)

Không quy định (29 bang)

Có tài trợ vaccine (5 bang) Tài trợ vaccine + giáo dục (2 bang) Giáo dục cộng đông (12 bang) Tài trợ tiêm vaccine trước nhập học (1 bang) Khuyến cáo tiêm trước nhập học (1bang+DC)

Nguồn: Hội nghị của các cơ quan lập

pháp, (2014)

tấy, cũng như chóng mặt, ngất xỉu, buồn nôn và đau đầu Một nghiên cứu đánh giá kéo dài tám năm sau khi Gardasil được cấp phép trên toàn thế giới không tìm thấy nguy cơ ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe liên quan đến vaccine

Việc các nhà cung cấp bỏ lỡ cơ hội giới thiệu vaccine HPV có thể góp phần gây tỷ lệ tiêm chủng thấp Một số nhà cung cấp chờ dịp để khuyến khích chủng ngừa cho đến khi thanh thiếu niên lớn tuổi hơn Điều này đến làm tăng tỷ

lệ tiêm chủng từ 13 tuổi trở lên, mặc dù CDC khuyến cáo tiêm chủng lúc 11 hoặc

12 tuổi Cứ 1 trong 10 phụ huynh của các thiếu nữ và 1 trong 5 phụ huynh của các thiếu niên nam cho rằng là họ không được khuyến cáo về vaccine HPV Các nhà cung cấp cần tăng cường đào thường xuyên hơn tạo giúp các phụ huynh hiểu được hiệu quả của vaccine

Tỷ lệ nhiễm HPV đã giảm từ khi vaccine lưu hành, giảm từ 11,5% xuống còn 5,1% ở nữ giới lứa tuổi 14-19 giữa hai giai đoạn là 2003-2006 và 2007-

2010 Trong giai đoạn 2007-2010, khoảng một phần ba của nhóm này đã nhận được ít nhất một liều vaccine

1.3.7 Chi phí vaccine

3 liều vaccine có giá là 130 USD mỗi liều (390 USD cho qui trình 3 liều)

1.3.8 Bảo hiểm cá nhân

Đa số đối tượng trong độ tuổi tiêm ngừa vacine HPV đều có bảo hiểm cá nhân Đạo luật quản lý tài chính y tế liên bang (ACA) yêu cầu tất cả các kế hoạch bảo hiểm cá nhân mới phải chi trả cho một số dịch vụ dự phòng được khuyến cáo và khách không phải chia sẽ chi phí Vaccine HPV cho các đối tượng nam và nữ trong độ tuổi được khuyến cáo tiêm ngừa, xét nghiệm Pap, và xét nghiệm HPV cho phụ nữ đều được bảo hiểm chi trả Đối với Gardasil 9, hầu hết các kế hoạch sẽ bắt đầu chi trả cho vaccine mới vào tháng giêng năm 2017

Các cá nhân tham gia bảo hiểm thông qua các dịch vụ y tế mới cũng hoàn toàn được chi trả cho việc tiêm ngừa vaccine HPV, xét nghiệm Pap và xét nghiệm HPV DNA

1.3.9 Tài chính công cộng

Chương trình vaccine dành cho trẻ em (VFC) – Chương trình do liên bang tài trợ này trả tiền cho các vaccine ACIP khuyến cáo dành cho trẻ em dưới 18 tuổi, những người không có điều kiện, không có bảo hiểm, người Mỹ da đỏ hoặc Alaska Gần một nửa (41%) vaccine dành cho trẻ em được chi trả bởi chương trình VFC ACIP đã đề nghị chương trình VFC chi trả cho vaccine Gardasil 9 vào tháng 2 năm 2015 dành cho nam và nữ từ 9-18 tuổi

Chương trình tài trợ tiêm chủng (phần 317) – Thông qua chương trình liên bang này, các tài trợ liên bang CDC dành chi phí vaccine cho các các cơ sở y tế công cộng, nhà nước, địa phương Kinh phí có thể giúp mở rộng phạm vi cho trẻ

em không đủ điều kiện tham gia chương trình VFC

Medicaid - Chương trình VFC chi trả cho các loại vaccine dành cho trẻ em dưới 18 tuổi Phụ nữ và nam giới tuổi 19 và 20 đủ điều kiện tham gia tất cả vaccine ACIP khuyến cáo như chương trình điều trị, chẩn đoán định ky và sàng lọc sớm (EPSDT) Người trưởng thành đủ điều kiện tham gia vào Medicaid như

là kết quả của việc mở rộng ACA chi trả cho các loại vaccine cũng như xét nghiệm Pap Đối với người lớn từ 21 tuổi trở lên có điều kiện tham gia các chương trình khác, tỷ lệ tiêm chủng là một lợi ích tùy chọn và được quyết định trên cơ sở là nhà nước Tính đến năm 2010, ít nhất 37 tiểu bang báo cáo là bao phủ hết các vaccine dành cho nữ giới

Chương trình bảo hiểm y tế trẻ em (CHIP) – Chương trình CHIP được tách biệt với chương trình Medicaid, phải chi trả cho cho các vaccine được ACIP