Sự suy giảm androgen ở đàn ông cao tuổi

Sự suy giảm androgen đàn ông cao tuổi Androgen Deficiency in the Aging Male Định nghĩa Sự suy giảm chức tuyến sinh dục phần lão hóa bình thường Ở nam, trình không phổ biến xuất có biểu lâm sàng kín đáo Hơn nữa, có khác rõ rệt cá thể khác tuổi khởi phát, mức độ tốc độ suy giảm adrogen theo tuổi, yếu tố bật cho phép tiên đoán đặc tính tác động suy giảm nồng độ testosteron máu theo tuổi Hội chứng biết đến đa dạng suy giảm androgen đàn ông cao tuổi (androgen decline in the aging male, ADAM), suy tuyến sinh dục khởi phát muộn (late-onset hypogonadism, LOH), xác hơn, tắc dục nam (andropause) Khi có triệu chứng (symptomatic late-onset hypogonadism, SLOH), biểu lâm sàng đa dạng Hệ thống /chức QT lão hóa Đáp ứng với testosteron Chức cương Giảm Cải thiện Sự ham muốn tình dục Giảm Cải thiện Tâm trạng / nhận thức Không thay đổi / Giảm Chưa chứng minh Mệt mỏi / thúc đẩy Giảm Cải thiện Rối loạn giấc ngủ Không thay đổi / tăng Không thay đổi Sự nhận thức không gian Giảm Chưa chứng minh Vận mạch (đỏ bừng) Tăng Giảm / xấu Chất lượng sống Giảm Có cải thiện Hematocrit Giảm Tăng Sự sản xuất Leptin Tăng Giảm / xấu LDL HDL Cholesterol Không thay đổi Giảm / xấu Khối lượng mỡ Tăng Giảm / xấu Khối lượng Giảm Tăng Khối lượng xương Giảm Tăng Sự thay đổi lông tóc Giảm Không thay đổi KEY POINT: LATE-ONSET HYPOGONADISM Suy sinh dục khởi phát muộn có triệu chứng (Symptomatic late-onset hypogonadism, SLOH) hội chứng lâm sàng sinh hóa học thường liên quan đến tuổi Đặc trưng với suy giảm nồng độ androgen máu có thay đổi tính nhạy cảm receptor androgen Nó tác động đến nhiều hệ thống quan dẫn đến tác động rõ ràng chất lượng sống Lịch sử Hormon lão hóa: từ thời cổ xưa đến thề kỷ 21 Tầm quan trọng tuyến sinh dục ổn định định nội môi nhận biết từ xa xưa (Plinius Secundum, 2004) Mặc dù khảo sát nhiều gần suy giảm chức tuyến sinh dục theo tuổi nhận biết từ cuối kỷ 19 với báo cáo y văn BrownSéquard qua việc quan sát cải thiện sức khỏe sáng suốt ông sau tiêm vào chất “dịch tinh hoàn” chiết suất từ tuyến sinh dục động vật có vú ông tạo Đã có nhiều nghiên cứu khảo sát hiệu chất sinh tiết tinh hoàn Các mô hình động vật sử dụng để chứng minh hoạt động mảnh ghép tinh hoàn tự thân, kết phân lập androsterone testosterone Laqueur cộng Vào năm 1935, có nghiên cứu đồng thời độc lập dẫn đầu Adolf Butenandt, Kàroly Gyula, Leopold Ruzicka, nhà đỡ đầu cho tập đoàn khác (Schering, Organon, Ciba), tổng hợp hormon từ tinh hoàn cuối đặt tên testosterone Qua việc làm này, Butenandt Ruzicka nhận giải Nobel hóa học vào năm 1939 Sau tổng hợp hormon, việc chuẩn bị hormon tiêm người thúc đẩy, trước bắt đầu chiến thứ hai, việc nghiên cứu testosteron nghiên cứu Những phát triển thú vị việc sử dụng testosterone lâm sàng từ việc sử dụng bệnh khó khăn tình dục đến ngăn ngừa phì đại lành tính tuyến tiền liệt Kết thúc chiến thứ hai, tranh lâm sàng hội chứng với tên gọi “tắc dục nam, male climacteric) liên quan đến suy giảm nồng độ testosterone nhận biết cách đầy đủ Liệu pháp testosterone thay sử dụng cách rộng rãi cảnh báo cần phải phân biệt việc sử dụng lạm dụng hormone nêu báo y khoa từ thập niên 1940 Dịch tể học Chiều dài sống trung bình đế chế la mã khoảng 20 năm Các kiện từ Liên Hiệp Quốc ước tính đưa khuynh hướng tuổi thọ dân số giới 75 tuổi Trong thập niên vừa qua kỷ 20, dân số giới tăng lên tỷ người trở thành tỷ khoảng 25 năm Thêm vào đó, kỳ vọng sống lúc gia tăng khoảng 30 năm Điều cho thấy tỷ lệ mắc bệnh phải dùng hormon thay nói chung suy tuyến sinh dục nói riêng gia tăng đáng kể đầu kỷ Tỷ lệ mắc bệnh suy tuyến sinh dục khởi phát muộn chưa biết cách xác Tuy nhiên, suy từ quần thể dân số tăng nhanh Với nổ lực làm giảm khan kiện dịch tể học thiếu hụt androgen, nghiên cứu đàn ông cao tuổi Massachusetts (the Massachusetts Male Aging Study, MMAS) báo cáo tỷ lệ thô 12.3 1000 người năm, dẫn đầu tỷ lệ mắc bệnh 481,000 số ca mắc LOH năm Mỹ nam giới từ 40 đến 69 tuổi Các nguyên lý sinh lý học Đại cương Adrogen Testosterone hormon giới tính quan trọng (còn biết đến với tên khác Androgen) tạo thể người nam giới Đây hormon tạo đặc tính sinh dục nguyên phát, định giới tính bé trai bụng mẹ, trì đặc tính sinh dục thứ phát điển hình người nam Ở tuổi dậy Testosterone kích thích thay đổi đặc tính người nam trưởng thành lớn lên dương vật tinh hoàn, phát triển lông mu, làm trầm giọng nói, tăng khối lượng sức cơ, phát triển chiều cao Ở giai đoạn trưởng thành Testosterone giúp trì chức tình dục, tạo tinh trùng, trì hình thể nam, khối bắp xương, cân sống sinh học người Hầu hết Testosterone sản xuất tế bào Leydid nằm ống sinh tinh tinh hoàn (khoảng 95%) lượng nhỏ tiết từ lớp lưới vỏ thượng thận Ở phụ nữ lượng nhỏ Testosterone sản xuất buồng trứng Sau tiết Testoterone di chuyển huyết tương gắn với protein chủ yếu Albumin Globulin (còn gọi SHBG: Sex Hormon Binding Globulin), lại khoảng 2% Testosterone tự huyết tương Lượng Testosterone vận chuyển tác động lên mô đích chiếm 40 – 50% toàn Testosterone bao gồm Testosterone tự Testosterone gắn với albumin Khi di chuyển ngoại vi Testosterone biến đổi thành hai chất chuyển hóa có hoạt tính cao để tác động vào tế bào đích Testosterone coi tiền hormon Trước tiên Testosterone biến đổi thành DihydroTestosterone nhờ men Reductase để kích thích trưởng thành mô đích trình nam tính hóa Mặt khác Testosterone biến đổi thành Estradiol nhờ men Aromatase để có tác động phù hợp hay đối kháng với Testosterone thực chức khác Testosterone chất chuyển hóa có hoạt tính chuyển hóa gan thành chất chuyển hóa hoạt tính tiết nước tiểu dạng 17 Cetosteroid hợp chất khác Diol, Triol dẫn xuất liên hợp Sự điều hòa sản xuất testosteron – Cơ chế trung tâm Hormon tạo hoàng thể (Luteinizing hormone, LH) điều hòa sinh tổng hợp testosteron tế bào Leydig điều khiển số lượng Một mẫu từ động vật có vú cao tuổi, “ngủ đông” tế bào Leydig phát triển sau trình ức chế kéo dài LH Ở loài gặm nhắm, lão hóa vùng đồi dẫn đến chết tế bào chương trình, gây giảm sản xuất hormon hướng sinh dục gonadotrophin Mặc dù trình không chứng minh người điều xem nguyên nhân yếu suy sinh dục khởi phát muộn (LOH) Trong tinh hoàn, môi trường tế bào chỗ có vai trò cho tác động điều hòa chức qua cách tác động qua lại tế bào lân cận, hầu hết hình thành testosteron xãy ống sinh tinh (hình vẽ) Những ảnh hưởng thần kinh tế bào Leydig chứng minh, độc lập với tuyến yên, phần nhân cạnh não thất vùng đồi peptid gherelin điều hòa cách tích cực hoạt động tế bào Leydig Những phát có liên quan đến việc sản xuất testosteron độc lập với chế nội tiết trung tâm Hình: Tác động lão hóa việc sản xuất, chuyên chở chuyển hóa testosteron LH yếu tố điều hòa yếu việc sản xuất testosterone Sự lão hóa vùng đồi tuyến yên dẫn đến giảm sản xuất gonadotropin-releasing hormone (GnRH) LH Testosterone tự lưu hành (2%) gắn kết với albumin sex hormone-binding globulin (SHBG) Sự gắn kết Testosterone với SHBG làm cho chúng mặt hầu hết mô SHBG gia tăng theo tuổi Testosterone sinh học (testosterone tự thành phần gắn kết albumin) thành phần hoạt động chuyển hóa chuyển đổi thành hormon khác (dihydrotestosterone, dehydroepiandrosterone, estradiol [E2]) FSH, follicle-stimulating hormone Sự sản xuất testosteron theo tuổi – chế ngoại biên Testosteron dihydrotestosterone (DHT) hai androgen yếu đóng vai trò điiều hòa chủ đạo việc định hình thành đặc điểm nam tính Ảnh hường Androgen quan xãy có phân phối androgens đến vị trí tác động, xuyên vào tế bào, biến đổi chuyển hóa cần thiết, vá tác động với androgen receptor (AR) vị trí tác động Testosteron androgen chiếm ưu tuần hoàn; vỏ thượng thận tiết 19-carbon steroids với hoạt tính adrogen yếu đóng vai trò tiên chất estrogens androgen hoạt động testosterone Một lượng nhỏ steroids sản sinh tế bào não, sản xuất chỗ có lẽ quan trọng mặc chức không đặc trưng cho việc đo lường huyết Các tế bào Leydig suy giảm số lượng tinh hoàn người đàn ông trở nên gìa người đàn ông này, tế bào Leydig tiết testosteron viêc cảm thụ đáp ứng với LH, cho thấy tính giải mẫn cảm tế bào Leydig với LH theo tuổi Nói tóm lại, nghiên cứu cho thấy suy giảm testosteron với tuổi nam giới suy tinh hoàn Sự chuyên chở chuyển hóa testosteron Testosteron trao đổi xuyên qua màng tế bào vào khoang gian bào Sự trao đổi thụ động Testosteron xuyên qua màng tế bào có nghĩa nồng độ testosteron huyết phản ánh nồng độ nồng độ androgen mô ngoại trừ nơi nguồn gốc chổ việc sản xuất 98% testosteron gắn kết với protein Mức độ Testosteron định tỷ lệ tương đối việc sản xuất chuyển hóa Testosteron chuyển hóa thành 17β-estradiol 5α-DHT Có hai đồng phân 5αreductase, sẵn có tế bào 5α-DHT phụ thuộc vào suy giảm testosteron tỷ lệ chuyển hóa DHT Mức độ cân hoạt tính enzyme chuyển hóa Testosteron DHT quan trọng tế bào mà tiến trình diễn so với tỷ lệ chuyyển hóa testosteron toàn thể Theo tuổi, thay đổi trong chức enzyme tiềm cho hoạt động bất cân xứng tế bào việc che khuất từ việc đo lường tình trạng adroggen hệ thống Sự dị hóa Testosteron diễn hầu hết gan, tuyến tiền liệt da, sản phẩm chuyển hóa chủ yếu thải nước tiểu Androgen Receptor Testosteron DHT hoạt động thông qua androgen receptor (AR), gen phiên mã gắn kết (ligand-inducible transcription factor) Testosteron vận chuyển xuyên qua màng tế bào, gắn kết với phức hợp AR không hoạt động Sự gắn kết testosteron với DNA hoạt hóa máy phiên mã bản, điều hòa phiên mã gene đích Mặc dù thời gian dành cho hoạt động gene 30 – 60 phút, có quan động không liên quan đến việc tạo gene diễn nhanh chóng theo sau đường Những hoạt động nhanh chóng hoạt hóa gắn kết với receptor gắn kết màng chưa xác định AR hoạt hóa không cần diện ligand, lấy ví dụ, protein kinase C, yếu tố có tầm quan trọng việc tương tác androgen tế bào ung thư tuyến tiền liệt Những tác động Androgen Testosteron tác động chức tình dục, tạo tinh trùng tuyến tiền liệt, hệ xương… bàn luận nội tiết học liên quan vấn đề sinh sản Testosterone chuyển hóa Glucose Hội chứng chuyển hóa (The metabolic syndrome ,MS) phức hợp liên quan đến vài bất thường liên quan với nhau, làm tăng nguy bệnh tim mạch tiến triển đến đái tháo đường Kháng insulin yếu tố nhóm yếu tố nguy Suy sinh dục thường liên quan đến hội chứng chuyển hóa vài nghiên cứu cho thấy thông số nguy tim mạch tảng cải thiện cách tiêm testosteron người đàn ông Nam giới suy sinh dục gia tăng lượng leptin, béo phì kháng insulin trở nên binh thường điều trị với testosteron ngoại sinh, làm giảm mỡ bụng cải thiện hoạt động insulin Tiêm testosteron cho đàn ông lơn tuổi làm giảm lượng mỡ nội tạng nồng độ glucose độ nhạy cảm với insulin Suy sinh dục thường tương đồng với lượng đường huyết cao, triglycerides cao, số khối thể cao, tỷ lệ eo – đùi cao, tổng lượng mỡ thể cao, số kháng insulin cao Điều trị với testosteron cải thiện hội chứng chuyển hóa (MS), đặc biệt người đàn ông béo phì lớn tuổi Androgens não Mối liên quan suy tuyến sinh dục trầm cảm chưa đước chứng minh rõ ràng Tuy nhiên, có nghiên cứu cho thấy có cải thiện sức khõe đàn ông cao tuổi có suy sinh dục với nam giới suy sinh dục bị nhiễm virus suy giảm miễn dịch Thang đo trầm cảm cao mức độ testosteron thấp nam giới có số lần lập CAG ngắn hơn, người đàn ông dễ mắc trầm cảm với mức testoteron thấp Một vài nghiên cứu nam giới suy sinh dục chứng minh vài kỹ nhận thức cải thiện điều trị hormon thay Chẩn đoán Chẩn đoán lâm sàng Chẩn đoán lâm sàng suy sinh dục khởi phát muộn vấn đề bàn cãi lượng testosteron thấp có triệu chứng lâm sàng chẩn đoán xác định tình trạng Tuy nhiên, diện triệu chứng cần phải đôi với lượng testosteron thấp ngưỡng thấp Trong thực hành lâm sàng, lý tưởng thường không đạt Vì vậy, có ý kiến cho có triệu chứng hỗ trợ mặt sinh hóa, điều trị thử thực có chẩn đoán nghi ngờ KEY POINT: ĐỊNH NGHĨA SUY SINH DỤC KHỞI PHÁT MUỘN Có hai thái cực tồn định nghĩa suy sinh dục khởi phát muộn: tiếp cận mặt thống kê, suy sinh dục khởi phát muộn hoàn toàn dựa vào trị số sinh hóa chọn lựa số giá trị ngưỡng từ niên khõe mạnh để định tỷ lệ mắc bệnh Tiếp cận dựa dấu chứng lâm sàng Không phải khảo sát đơn độc đủ Kết hợp hai cách tiếp cận với với đánh giá lâm sàng đầy đủ có vai trò quan trọng viêc điều trị tình trạng Hình ảnh lâm sàng chưa nhận biết nhiều năm qua (bảng.) Trong số triệu chứng triệu chứng bật mệt mỏi, giảm hoạt động ham muốn tình dục, bồn chồn, khó chịu Những biểu không cần thiết phải diện đầy đủ để xác định hội chứng Hơn nữa, mức độ nghiêm trọng nhiều triệu chứng số không cần thiết phải tương quan mức độ nghiêm trọng triệu chứng lại, chưa hiểu thay đổi thất thường biểu lâm sàng Các triệu chứng suy sinh dục khởi phát muộn tái phát sau ngưng điều trị xãy bệnh nhân có mức Testosteron cao, mức gây nên triệu chứng dao động rộng bệnh nhân khác (bảng.) Thăm khám lâm sàng chịu thiếu sót giống bệnh sử, chủ yếu tính đặc hiệu Teo tinh hoàn diện với giảm lông mu lông mặt, tăng lượng mỡ quan nội tạng… Tình trạng loãng xương chứng tình trạng bệnh lâu dài Không triệu chứng triệu chứng này, xuất đơn độc kết hợp, đủ để chẩn đoán xác định, kết hợp với bệnh sử dấu chứng thăm khám lâm sàng cho hình ảnh lâm sàng cho phép ta nghĩ nhiều đến chẩn đoán suy sinh dục khởi phát muộn Các bảng câu hỏi tầm soát suy sinh dục khởi phát muộn Ba bảng câu hỏi phát triển để tầm soát suy sinh dục nam giới lớn tuổi: (1) St.Louis University's ADAM, (2) The Aging Male Survey (AMS) (3) The MMAS Hai bảng câu hỏi bảng câu hỏi triệu chứng, bảng cuối bảng câu hỏi dựa lâm sàng nghiên cứu dịch tể học Bảng ADAM (bảng.) công nhận có độ nhạy độ chuyên 88% 60%, ngược lại với mức bioavailable T (BT) huyết Trong nghiên cứu tiếp theo, BT lượng testosteron tự suy tính (calculated free T, cFT) thấp bệnh nhân ADAM dương nhiều ADAM âm Hiệu bảng câu hỏi ADAM công cụ tầm soát xác nhận nhiều nghiên cứu độc lập khác Bảng AMS ( Fig 27-2 ) có độ nhạy độ chuyên 83% 39% giống bảng ADAM, theo nghiên cứu Châu Âu, lĩnh vực lĩnh vực AMS tương quan rõ ràng với mức Testosteron tổng cộng, bioavailable testosteron tự đàn ông 70 tuổi Trái lại, bảng MMAS có độ nhạy 60% độ chuyên 59% Những bảng câu hỏi tỏ hữu dụng việc tầm soát ý nghĩa mong đợi mục đích chẩn đoán Giá trị đo chúng sau điều trị testosteron chưa xác định Figure 27-2 The Aging Male Survey (AMS) Bảng câu hỏi gồm lĩnh vực: tâm lý học (câu hỏi 6, 7, 8, 11, 13), Somatovegetative (câu hỏi 1, 2, 3, 4, 5, 9, 10), tình dục học (câu hỏi 12, 14, 15, 16, 17) Điểm cao thấp 25 điểm, cho tình dục học tâm lý học và 35 cho lĩng vực Somatovegetative Điểm cao, mức độ nghiêm trọng triệu chứng nặng Chẩn đoán sinh hóa Giá trị Testosteron giảm SHBG tăng theo tuổi Ở niên trẻ tuổi, khoảng 60% testosteron tuần hoàn gắn kết với SHBG, 38% gắn kết với albumin, 1% – 2% dạng tự (Fig.27-1 ) Testosteron tự gắn kết với albumin vào mô phát huy tác dụng Dạng testosteron gắn kết với SHBG khả vào mô nên không hoạt động Có thể nhận thấy vài mô, tuyến tiền liệt, testosteron gắn kết với SHBG kích hoạt SHBG receptors phát huy tác dụng tế bào Thành phần hoạt động (dạng tự gắn kết với albuminđược gọi bioavailable bioeffective Testosteron (BT) Các nghiên cứu dịch tể học gợi ý BT có tương quan với triệu chứng lâm sàng nhiều testosteron toàn phần Xét nghiệm Testosterone Xác định có suy tuyến sinh dục dựa đơn vào dấu chứng lâm sàng khó Chỉ trường hợp nặng có biểu nghi ngờ lâm sàng Do hỗ trợ xét nghiệm sinh hóa cần thiết cho chẩn đoán KEY POINT: XÉT NGHIỆM SINH HÓA Ở bệnh nhân có nguy nghi ngờ suy sinh dục, xét nghiệm sau nên thực hiện: Lấy máu xét nghiệm testosteron toàn phần vào 8:00 đến 10:00 sáng thường đủ Nếu lượng testosteron thấp giới hạn mức bình thường chấp nhận được, thận trọng xác định lại kết xét nghiệm lại lần hai với xét nghiệm gonadotropins (LH) prolactin Ở nam giới trẻ tuổi, mức testosteron thấp (