Hubungan ekspresi vegf dengan respon kemoterapi neoadjuvan ifosfamide cisplatin pada kanker serviks stadium ib iia”

HUBUNGAN EKSPRESI VEGF DENGAN RESPON KEMOTERAPI NEOADJUVAN IFOSFAMIDECISPLATIN PADA KANKER SERVIKS STADIUM IB-IIA TESIS OLEH : Ratih Puty Hariandy NIM: 117104009 DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA 2017 Universitas Sumatera Utara PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM PEMBIMBING: dr.Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG.K dr Deri Edianto, M.Ked(OG), SpOG.K PEMBANDING : dr Letta S Lintang, M.Ked(OG), SpOG.K dr.Ichwanul Adenin, M.Ked(OG) SpOG.K dr.Hanudse Hartono, SpOG.K Diajukan untuk melengkapi tugas - tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk mencapai keahlian dalam bidang Obstetri dan Ginekologi Universitas Sumatera Utara Universitas Sumatera Utara KATA PENGANTAR Puji dan syukur saya panjatkan kepada Allah SWT, karena berkat Rahmat dan Hidayah-Nya penulisan tesis ini dapat diselesaikan Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas – tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi Sebagai manusia biasa saya menyadari bahwa tesis ini masih banyak kekurangan dan jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan bacaan khususnya tentang : “HUBUNGAN EKSPRESI VEGF DENGAN RESPON KEMOTERAPI NEOADJUVAN IFOSFAMIDE-CISPLATIN PADA KANKER SERVIKS STADIUM IB-IIA” Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi – tingginya kepada yang terhormat : Rektor Universitas Sumatera Utara Prof Dr Runtung Sitepu, SH, M.Hum, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Dr.dr Aldy Safrudin Rambe, Sp.S(K), yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Universitas Sumatera Utara Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran USU Medan Ketua Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USUProf dr Delfi Lutan, MSc, SpOG.K, Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU (saat ini menjabat sebagai Wakil Rektor II Universitas Sumatera Utara) Dr dr M Fidel Ganis Siregar, M.Ked(OG), SpOG.K, Ketua Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USUDr dr Henry Salim Siregar, SpOG.K, Sekretaris Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU dr M Rhiza Z Tala, M.Ked(OG), SpOG.K, yang telah bersama-sama berkenan menerima saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU Kepada segenap Guru Besar Obstetri dan Ginekologi FK USU Prof dr M Jusuf Hanafiah, SpOG.K; Prof dr Djafar Siddik, SpOG.K; Prof dr Delfi Lutan, MSc, SpOG.K; Prof dr Hamonangan Hutapea, SpOG.K; Prof Dr dr M Thamrin Tanjung, SpOG.K; Prof dr R Haryono Roeshadi, SpOG.K; Prof dr T M Hanafiah, SpOG.K; Prof dr Budi R Hadibroto, SpOG.K; dan Prof dr Daulat H Sibuea, SpOG.K; Prof dr H M Fauzie Sahil, SpOG.K yang berkenan menerima saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU Kepada Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi FK USU/ RSUP Universitas Sumatera Utara HAM Medan dr T M Ichsan, SpOG.K, Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi FK USU/ RSUD Dr Pirngadi Medan dr Syamsul Arifin Nasution, M.Ked(OG), SpOG.K atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk melakukan penelitian ini Terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr Sarah Dina, M.Ked(OG),SpOG.K dan dr Deri Edianto, M.Ked(OG), SpOG.K selaku pembimbing tesis saya, yang telah meluangkan waktu yang seluas-luasnya, masukan dan arahan yang luar biasa, serta tidak henti-hentinya memberikan dorongan dan semangat kepada saya dalam melakukan penelitian dan penyusunan tesis ini Tidak lupa saya ucapkan kepada dr Letta S Lintang, M.Ked(OG), SpOG.K,dr Ichwanul Adenin, M.Ked(OG), SpOG.K, dr Hanudse Hartono, narasumber yang waktu yang SpOG.K selaku penuh kesabaran sangat berharga pembanding telah untuk dan meluangkan membimbing, memeriksa, dan memberikan masukan dalam penulisan tesis ini hingga selesai Kepada dr Putri Chairani Eyanoer, MS, Epi, Ph.D, selaku pembimbing statistik saya yang telah meluangkan waktu dan pikiran dalam membimbing saya dalam menyelesaikan analisis statistik tesis ini Universitas Sumatera Utara dr Letta S Lintang, M.Ked(OG), SpOG.K s e l a k u i b u a n g k a t saya selama menjalani masa pendidikan, yang telah banyak memberikan nasehat yang bermanfaat kepada saya selama dalam pendidikan Seluruh guru saya, staf pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU, yang secara langsung telah banyak membimbing dan mendidik saya selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis ini Semoga Allah SWT membalas budi baik guru-guru saya tersebut Direktur RSUP H Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja sama selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi di Departemen Obstetri dan Ginekologi Direktur RSUD Dr Pirngadi Medan beserta staf yang telah memberi kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja sama selama bertugas di Rumah sakit tersebut Direktur RUMKIT Tk II/Kesdam I BB Medan, Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RUMKIT, beserta staf yang memberi bimbingan kepada saya selama bertugas di rumah sakit tersebut Ketua Yayasan, Direktur RSU Sundari, dan beserta para guru saya di SMF Obgin RSU Sundari yang membimbing saya selama stase di rumah sakit tersebut Direktur RSU Haji Mina Medan, Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RSU Haji Mina Medan, beserta para guru saya di SMF Obgin RSU Haji Mina Medan yang telah memberikan kesempatan, sarana, membimbing serta mendidik saya selama bertugas di rumah sakit tersebut Direktur RSUD Pandan, Kabupaten Tapanuli Tengah dan staf Universitas Sumatera Utara pegawai yang telah memberi kesempatan dan sarana selama menjalani stase luar kota Kepada Ketua Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif FK USU beserta staf atas kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan selama saya bertugas di departemen tersebut Kepada Ketua Departemen Patologi Anatomi FK USU dan RSUP HAM beserta staf atas kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan selama saya bertugas di departemen tersebut Kepada seluruh teman sejawat PPDS senior, dan rekan-rekan PPDS lainnya yang pernah menjadi tim jaga maupun teman diskusi yang luar biasa, saya ucapkan terima aksih atas ilmu, bimbingan dan persaudaraan yang begitu erat Rasa hormat, terima kasih yang tidak terhingga saya sampaikan kepada kedua orangtua yang sangat saya cintai, Ir H Yohny Hartian (Alm) dan Ir Hj Deriati, MM yang telah membesarkan, membimbing, mendoakan serta mendidik saya dengan penuh ketulusan, kesabaran, serta kasih sayang sejak kecil hingga kini, memberi contoh yang baik dalam menjalani hidup serta memberi motivasi dan semangat kepada saya selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi ini Seluruh gelar yang saya terima merupakan bukti keberhasilan mereka berdua dalam mendidik saya Seluruh jasa papa tidak akan terlupakan Semoga papa diberikan tempat yang terbaik di sisi Allah SWT, dan buat mama tersayang, tiada kata yang dapat menggambarkan perjuangan mama dalam membesarkan kami semua, Universitas Sumatera Utara anak-anak mama.Mama adalah wanita dan ibu yang terbaik Semoga Allah SWT selalu melimpahkan keberkahan buat mama Terima kasih saya ucapkan kepada suami tercinta Kapten Arm M.Dastin Meta Swandana, SEyang penuh kesabaran dan pengertian kepada saya yang memiliki banyak kekurangan dalam waktu dan perhatian kepada keluarga, tiada kata yang dapat kuucapkan, hanya terima kasih yang tidak terhingga telah mendampingi dalam perjuangan pendidikan ini Semoga Allah SWT selalu memberikan keberkahan dan kebahagiaan kepada keluarga kita Untuk putriku tercinta Adzra Balqis Syakira Swandana yang juga turut merasakan perjuangan ini, tiada kata yang dapat mama berikan, selain terima kasih atas senyuman yang selalu kamu berikan untuk mama Tetaplah menjadi permata hati mama Kepada saudara-saudara saya Pityt Puty Hariandy, SE, Ak, CA, dr Try Habibullah Hadiwijaya, dan Rizki Rudiantoro, SE, saya ucapkan terima kasih atas doa dan dukungan yang telah diberikan selama ini Semoga Allah SWT selalu memberikan keberkahan dalam kehidupan kalian semua Kepada teman-teman seangkatan di Obgin, terutama dr Ade Ayu Chartyansari dan dr Lydia Irtifany Lubis, terima kasih atas doa dan dukungan yang kalian berikan kepada saya Terima kasih atas kebersamaan, persahabatan dan persaudaraan selama menjalani Program Pendidikan Spesialis ini Semoga persahabatan kita tetap terjalin dengan baik Universitas Sumatera Utara Kepada seluruh keluarga dan handai taulan yang tidak dapat saya sebutkan namanya satu persatu, baik secara langsung maupun tidak langsung, yang telah banyak memberikan bantuan, dukungan dan do’a, saya ucapkan terima kasih Semoga Allah SWT senantiasa memberikan karunia, rahmat, dan hidayah-Nya kepada kita semua Amin Ya Rabbal Alamin Medan, Februari 2017 Ratih Puty Hariandy Universitas Sumatera Utara DAFTAR ISI Hal KATA PENGANTAR i DAFTAR ISI viii DAFTAR GAMBAR x DAFTAR TABEL xi DAFTAR SINGKATAN xii ABSTRAK xiv BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang 1.2 Rumusan Masalah 1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum 1.3.2 Tujuan Khusus 1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Teoritis 1.4.2 Manfaat Aplikatif BAB II TINJAUAN PUSTAKA ……………………………………… .10 2.1 Kanker Serviks 10 2.1.1 Definisi 10 2.1.2 Insidensi 10 2.1.3 Etiologi 11 2.1.4 Faktor Resiko 11 2.1.5 Patogenesis 12 2.1.6 Gambaran Patologi Kanker Serviks 16 2.1.7 Manifestasi Klinis 18 2.1.8 Diagnosis 19 2.1.9 Stadium Kanker Serviks 19 2.1.10 Penatalaksanaan 20 2.2 Hipoksia Tumor 22 2.3 Angiogenesis Tumor 24 2.4 Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) 29 2.4.1 Fungsi dan Peranan VEGF dalam Angiogenesis 29 2.4.2 Peran VEGF pada Kanker Serviks 31 2.5 Kemoterapi Neoadjuvan 32 2.6 Kriteria Respon Evaluasi Pada Tumor Padat 38 2.7 Peran VEGF Terhadap Penentuan Keberhasilan Kemoterapi Neoadjuvan pada Kanker Serviks 40 2.8 Pemeriksaan Imunohistokimia VEGF 43 2.9 Kerangka Teori 47 2.10 Kerangka Konsep 48 BAB III METODE PENELITIAN 49 3.1 Rancangan Penelitian 49 3.2 Tempat dan Waktu Penelitian 49 3.3 Populasi dan Sampel Penelitian 49 Universitas Sumatera Utara 3.3.1 Populasi Penelitian 49 3.3.2 Sampel Penelitian 50 3.4 Kriteria Penelitian 50 3.4.1 Kriteria Inklusi 50 3.5 Batasan Operasional 51 3.6 Etika Penelitian 53 3.7Cara kerja dan teknik pengumpulan data 53 3.8 Instrumen Penelitian 54 3.9 Analisis Statistik 55 3.10 Alur Penelitian 56 BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN 57 4.1 Hasil Penelitian 57 4.2 Pembahasan 63 BAB V SIMPULAN DAN SARAN 71 5.1 Simpulan 71 5.2 Saran 72 Daftar Pustaka 73 Universitas Sumatera Utara DAFTAR GAMBAR Judul GambarHal Gambar Mekanisme Molekuler Infeksi HPV Tipe Onkogenik 13 Gambar Natural History Perkembangan Kanker Serviks 15 Gambar Patogenesis Perjalanan Kanker Serviks 15 Gambar Kanker Serviks Sel Skuamos 16 Gambar 5.Adenokarsinoma Serviks 17 Gambar Mediator-mediator dalam proses angiogenesis 25 Gambar Diagram Angiogenesis 26 Gamabr Lingkungan Mikro Tumor yang Menyebabkan Angiogenesis 28 Gambar 9.Proses Sprouting dan Mimikri Vaskulogenik 28 Gambar 10 Proses Keseluruhan Angiogenesis 29 Gambar 11 Pembuluh Darah Hasil Angiogenesis 29 Gambar 12 Mekanisme Selular CDDP 35 Gambar 13 Mekanisme Selular Penurunan Efektivitas Cisplatin 40 Gambar 14 Kalkulasi Sistem Allred Score 45 Gambar 15 Imunohistokimia VEGF pada Kanker Serviks 46 Universitas Sumatera Utara DAFTAR TABEL Judul Tabel Hal Tabel Stadium Kanker Serviks Menurut FIGO 19 Tabel Respon Terapi Berdasarkan RECIST 39 Tabel Sistem skoring instensity score dan proportion score 44 Tabel Sistem IRS 45 Tabel Penilaian IRS pada ekspresi VEGF 54 Tabel Interpretasi IRS 55 Tabel 4.1.1 Karakteristik Klinikopatologi Subjek Penelitian 58 Tabel 4.1.2 Ekspresi VEGF berdasarkan ukuran tumor 59 Tabel 4.1.3 Ekspresi VEGF berdasarkan jenis histopatologi 60 Tabel 4.1.4 Ekspresi VEGF berdasarkan diferensiasi sel 61 Tabel 4.1.5 Ekspresi VEGF berdasarkan stadium pada Kanker Serviks 61 Tabel 4.1.6 Hubungan ekspresi VEGF dengan respon kemoterapi neoadjuvan pada Kanker Serviks 61 Universitas Sumatera Utara DAFTAR SINGKATAN AEG BcL-2 Bcl-xL bFGF CDDP CI CR DFS DNA EMT FIGO FLIP GOG HIF-1α HPV IAP IGF IHC IRS IS KGB LOX LVSI MMP NIS OR OS PD PDGF PFS PGF PR PS PVB Rb RECIST ROS SD TAM TGF- β : Astrocyte Elevated Gene-1 : B-cell lymphoma : B-cell lymphoma extra-large : Basic Fibroblast Growth Factors : Cis-Di`amminedichloroplatinum (II) : Confidence Interval : Complete Response : Disease-Free Survival : Deoxyribunucleic Acid : Epithelial-to-mesenchymal transition : The Federation of Gynecology and Obstetrics : Flice-Like Inhibitory Protein : Gynecologic Oncology Group : Hypoxia-Inducible-Factor-1 α : Human Papillomavirus : Inhibitor of Apoptosis : Insulin-like Growth Factor : Immunohistochemistry : Immunoreactive Score : Intensity score : Kelenjar Getah Bening : Lysyl Oxidase : Lymphovascular Space Involvement : Matrix Metalloproteinase : Neoplasia Intraepitelial Serviks : Odds Ratio : Overall Survival : Progressive Disease : Platelet Derived Growth Factor : Progression-Free Survival : Placental Growth Factor : Partial Response : Proportion Score : Cisplatin, Vinblastin, Dan Bleomisin : Retinoblastoma : Response Evaluation Criteria In Solid Tumors : Reactive Oxygen Species : Stable Disease : Tumor-Associated Macrophages : Transforming Growth Factor Beta Universitas Sumatera Utara TNF TRAIL TSG VEGF VIM1 WHO XIAP : Tumor Necrosis Factor : Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand : Tumor Supressor Gene : Vascular Endothelial Growth Factor : Vimentin : World Health Organization : X-linked Inhibitor of Apoptosis Universitas Sumatera Utara HUBUNGAN EKSPRESI VEGF DENGAN RESPON KEMOTERAPI NEOADJUVAN IFOSFAMIDE-CISPLATIN PADA KANKER SERVIKS STADIUM IB-IIA Ratih Puty Hariandy,Sarah Dina, Deri Edianto, Letta Sari Lintang, Ichwanul Adenin, Hanudse Hartono Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan, Februari 2017 Abstrak Tujuan: Untuk mengetahui hubungan ekspresi VEGF dengan respon kemoterapi neoadjuvan pada kanker serviks stadium IB-IIA Metode: Penelitian deskriptifdengan rancangan case-series dilakukan di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU RSUP H Adam Malik, dan Departemen Patologi Anatomi RSUP H Adam Malik Medan mulai bulan Januari sampai Februari 2017 Sebanyak 51 blok parafin dari biopsi jaringan serviks pasien kanker serviks stadium IB-IIA sebelum menjalani kemoterapi neoadjuvan ifosfamide-cisplatin dikumpulkan secara konsekutif dan dilakukan penilaian imunohistokimia ekspresi VEGF Respon kemoterapi dinilai berdasarkan pemeriksaan klinis dan kriteria RECIST Analisa data menggunakan uji Kolmogorov-Smirnov Interval kepercayaan 95% dan p cm), stadium yang lebih tinggi (stadium IIA), dan respon kemoterapi yang tidak komplit Dengan uji Kolmogorov-Smirnov diperoleh adanya hubungan yang signifikan antara ekspresi VEGF dengan respon kemoterapi neoadjuvan pada kanker serviks stadium IB-IIA Kesimpulan: Ekspresi VEGF sebelum kemoterapi neoadjuvan dapat dijadikan penilaian awal terhadap respon kemoterapi neoadjuvan sehingga menjadi dasar dalam pemberian anti-angiogenesis pada targeted therapy kanker serviks stadium IB-IIA nantinya Kata kunci: Ekspresi VEGF, kanker serviks stadium IB-IIA, kemoterapi neoadjuvan, respon terapi Universitas Sumatera Utara THE RELATIONSHIP BETWEEN VEGF EXPRESSION AND NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY IFOSFAMIDE-CISPLATIN RESPONSE IN STAGES IB-IIA CERVICAL CANCER Ratih Puty Hariandy,Sarah Dina, Deri Edianto, Letta Sari Lintang, Ichwanul Adenin, Hanudse Hartono Obstetric and Gynecology Department Faculty of Medicine of Sumatera Utara University Medan, February 2017 Abstract Objective: To asses the relationship between VEGF expression and neoadjuvant chemotherapy response in stages IB-IIA cervical cancer Methods: The descriptive and case series study, conducted in the Obstetric and Gynecology Department, Faculty of Medicine of Sumatera Utara University, Adam Malik General Hospital, and Pathology Anatomy Department, Adam Malik General Hospital started January until February 2017 51 paraffin-embedded of cervical biopsy tissues from the stages IBIIA cervical cancer’s patients pre-chemotherapy neoadjuvant ifosfamidecisplatin were collected consecutively and analyzed the VEGF expression Response to treatment was evaluated based on clinical examination and RECIST criteria Kolmogorov-Smirnov test performed to analyze statistically Confidence interval is 95% and p value cm), higher stadium (IIA), and incomplete response of neoadjuvant chemotherapy By Kolmogorov-Smirnov test was found there is significant relationship between VEGF expression and chemotherapy neoadjuvant response in stage IB-IIA cervical cancer Conclusion: Pre-chemotherapy VEGF expression may provide early assessment of neoadjuvant chemotherapy response that guide antiangiogenic regimen administration in targeted therapy of stage IB-IIA cervical cancer Keywords: VEGF expression, stages IB-IIA cervical cancer, neoadjuvant chemotherapy, response therapy Universitas Sumatera Utara ... perbendaharaan bacaan khususnya tentang : HUBUNGAN EKSPRESI VEGF DENGAN RESPON KEMOTERAPI NEOADJUVAN IFOSFAMIDE- CISPLATIN PADA KANKER SERVIKS STADIUM IB- IIA” Dengan selesainya laporan penelitian ini,... Organization : X-linked Inhibitor of Apoptosis Universitas Sumatera Utara HUBUNGAN EKSPRESI VEGF DENGAN RESPON KEMOTERAPI NEOADJUVAN IFOSFAMIDE- CISPLATIN PADA KANKER SERVIKS STADIUM IB- IIA Ratih Puty... dan respon kemoterapi yang tidak komplit Dengan uji Kolmogorov-Smirnov diperoleh adanya hubungan yang signifikan antara ekspresi VEGF dengan respon kemoterapi neoadjuvan pada kanker serviks stadium