Hubungan kadar endocrine gland derived vascular endothelial growth factor serum dan folikel dengan ukuran dan jumlahfolikel pada pasien in vitro fertilization

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Infertilitas Infertilitas adalah ketidakmampuan pasangan untuk hamil selama tahun berhubungan tanpa menggunakan kontrasepsi apapun Lebih dari 25 % dari semua wanita, yang merencanakan kehamilan tanpa penggunaan alat kontrasepsi atau lebih dari terjadinya abortus spontan atau dengan wanita yang mengalami kelahiran dengan anak mati pada masa reproduksinya selama tahun.3 % dari semua wanita dengan usia 25 – 44 thn didapatkan yang memang tidak mempunyai anak dan % dari wanita didapatkan bahwa mereka tidak bisa memiliki anak sesuai dengan keinginannya Disebabkan adanya waktu untuk mendapatkan anak yang panjang meningkat, kemungkinan untuk keberhasilan selama beberapa tahun ini menurun secara tajam Oleh karena itu berdasarkan penyebab dari infertilitas, ada baiknya untuk menunggu daripada melakukan teknik reproduksi bantuan pada awal dari periode infertilitas.5 Bagi pasangan yang berhenti menggunakan kontrasepsi dalam rangka untuk kehamilan, terdapat 50 % yang kemudian hamil dalam waktu bulan, 75 % hamil dalam waktu bulan, dan 90 % hamil setelah tahun Setelah tahun mencoba untuk hamil, kira – kira % dari pasangan tidak akan mengalami kehamilan.1,2 Umur Resiko tidak mempunyai anak (%) 20-24 25-29 30-34 15 35-40 30 40-44 64 Tabel kemungkinan hamil selama tahun, Te Velde et al 2000 Ovum manusia yang mampu difertilisasi hanya berkisar 24 jam setelah ovulasi Spermatozoa mampu melakukan fertilisasi hanya 48 jam setelah berhubungan terjadi Ovulasi biasanya timbul 12 – 16 hari sebelum waktu terjadinya haid Sel telur dibuahi selama Universitas Sumatera Utara beberapa jam setelah mencapai ampula Hal ini adalah waktu yang terbaik bahwa sperma ada ketika sel telur sampai sehingga fertilisasi dapat terjadi Senggama seharusnya sebelum ovulasi umtuk tercapainya kehamilan yang maksimal Oleh sebab itu kehamilan dapat muncul mulai hari ke ( kemungkinan hamil sekitar % ), sampai 14 hari, masa dimana terjadinya ovulasi ( Kemungkinan 36 % ) Kehamilan tidak muncul setelah ovulasi ataau lebih dari hari setelah ovulasim didasarkan pada penelitian yang dilakukan pada sekali siklus intercourse Karena ovulasi kadang – kadang tdk tepat ditentukannya, oleh karena itu anjurannya senggama jangan ditentukan waktunya, tetapi harus dilakukan secara teratur selama siklus Tansportasi sperma ke oviduct dari serviks normalnya gtimbul menit sampai hario setelah senggama ovulasi muncul – hari setelah suhu basal tubuh meningkat dan hari setelah hormon LH meningkat Hanya 20 % kemungkinan hamil pada masing2 siklus ovuylatoir bahkan dengan waktu senggama yang ditentukan Rata – rata konsepsi menurun 15 % pada masa mengalami infertilitas selama tahun dan meningkat % per tahun untuk pasangan wanita dengan usia yang meningkat.11,12 Gambaran morfologi yang menandai pertumbuhan folikel sekunder dan dimulainya kepekaan folikel terhadap gonadotropin adalah adanya antrum.11 2.2 Induksi Ovulasi Induksi ovulasi diindikasikan untuk pegobatan infertilitas anovulatoir, salah satu adanya penyebab patologis Induksi ovulasi farmakologis menggunakan chlomiphen sitrat.12,13,14 Chlomiphen sitrat menyebabkan meningkatnya pelepasan gonadotropin dari pituitary, merangsang maturasi dari folikel ovarium Hal ini berlangsung dari – hari dan Universitas Sumatera Utara berlangsung sehingga kadar chlomiphen akan meningkat pada serum selama mengikuti siklus pengobatan setiap bulan.15,16,17 Obat tersebut bersaing dengan sirkulasi endogen estrogen selama hari pengikatan estrogen di hipotalamus Obat ini menghambat efek umpan balik negatif normal dari estrogen endogen dan menghasilkan secara nyata peningkatan frekunsi pulsasi dari GnRH GnRH merangsang stimulasi FSH dan LH dilepas dengan hasil pematangan oosit dan meningkatnya kadar estradiol.11,15,18 Chlomiphen sitrat diberikan untuk hari dimulai pada hari ke setelah mulainya menstruasi atau setelah progesterone diinduksi perdarahan ynag berulang jika ada amenore.11,15 Dosis 25 – 50 mg atau 100 mg selama hari Chlomiphen sitrat harus diturunkan pada dosis rendah 25 – 50 mg, terutama dengan PCOS Jika ovulasi muncul pada dosis ini Dengan kata lain dosis mungkin ditingkatakan ke dosis maksimal 150 mg per hari untuk hari, siklus harus diawasi dengan kadar estrogen untuk mengenal responsnya dan ketika kadar 500 pmol/l pemeriksaan usg dilakukan untuk menilai pertumbuhan folikel dan menghindari kehamilan multiple ( jika ada atau lebih folikel dengan ukuran 18 – 22 mm harus dihindari resiko kehamilan multiple yang dapat terjadi ) Progesterone serum pada hari 21 sebesar > 20 IU/I adalah indikasi ovulasi Dosis harus ditingkatkan jika tidak ada respon terhadap 50 mg chlomiphen setelah siklus Beberapa wanita yang respon 50 mg, hanya 2/3 akan seperti itu pada siklus pertama Dosis ≥ 150 mg tidak memberikan keuntungan dan hanya memberikan efek samping yang buruk, terutama terjadinya sekret serviks yang tipis.11 Beberapa wanita yang memiliki masalah efek samping chlomiphen mungkin berguna dari tamoxifen ( 20 – 40 mg, pada hari – dari siklus ) Efek samping termasuk gangguan penglihatan ( hentiakn cepat ), kehamilan multiple ( 10 % ).15 Chlomiphen direkomendasikan hanya untuk bulan penggunaan karena meningkatnya resiko kanker ovarium dimana ditemukan antara > 12 bulan penggunaan Ini mungkin karena indikasi lebih dari pengobatan Komite Kesehatan Obat merekomendasikan bahwa chlomiphen tidak harus digunakan lebih dari siklus karena hubungannya dengan ini.11 2.3 Komplikasi Stimulasi Ovarium Dengan Gonadotrophin – Sindrom Hiperstimulasi Ovarium Universitas Sumatera Utara Hiperstimulasi dapat muncul pada polikistik ovarii OHSS tiba – tiba meningkat pada permeabilitas pemuluh darah dengan menghasilkan ekstravasasi eksudat massif dan menghasilkan volume yang meningkat yang ditunjukkan dengan hemokonsentrasi dan penurunan urin output Hilangnya protein dan masuk ke ruang ketiga menyebabkan peningkatan tekanan onkotik dengan hasil hilangnya cairan intravascular 11 2.4 Teknik Reproduksi Dibantu / Asissted Reproductive Technique(ART) 2.4.1 Inseminasi Intrauterine Serviks, dengan mucus yang ideal, berlaku sebagai reservoir untuk sperma Hanya kira – kira 10 % dari sperma dalam ejakulasi akan mencapai uterus Penetrasi dari mucus serviks tergantung pada motilitas sperma.2,3,15 Mucus serviks menyaring sperma dengan morfologi abnormal atau IUI dapat digunakan untuk pasangan dengan sedang sampai moderat pada analisa sperma Hal ini kurang sukses dibandingkan dengn IVF konvensional tetapi lebih murah per siklus.2,3,4 Ketika disfungsi sperma telah diperlihatkan, ICSI adalah pengobatan yang dipilh karena tingkat kesuksesannya dari IVF yang menurun disebabkan menurunnya fertilisasi dan kemungkinan kesuksesan dengan IUI tidak diketahui.4,5 2.4.2 Intrasitoplasma Injeksi Sperma / ICSI ICSI dilakukan dengan injeksi satu spermatozoon melalui zona pelucida langsung kedalam oosit ICSI adalah prosedur pilihan ketika epididimal atau sperma testicular diperoleh secara operasi dari pasien dengan obstruksi atau non obstruksi azoospermia karena rata – rata fertilitas menggunakan sperma dari testis buruk.3,4,5 2.4.3 Invitro Fertilization/ IVF IVF adalah suatu proses dimana sel telur dibuahi oleh sprema diluar tubuh ( in vitro) IVF adalah pengobatan utama pada infertilitas ketika metode reproduktif yang lain gagal Proses ini melibatkan dengan melakukan kontrol hormon pada proses ovulasi.dengan memindahkan sel telur dari ovarium wanita dan meletakkan sperma untuk membuahinya pada medium cair Sel telur yang telah dibuahi kemudian dipindahkan ke uterus pasien dengan harapan kehamilan dapat berhasil.5,6 Universitas Sumatera Utara Secara teori IVF dapat dilakukan dengan melakukan aspirasi dari tuba falopi wanita atau uterus dengan kateter plastik setelah ovulasi yang alami, kemudian hasil tersebut dicampurkan dengan semen pria, dan dimasukkan kedalam uterus.5 Indikasi IVF adalah absensi / oklusi tuba, disorder ovulasi, endometriosis, dan infertilitas yang tidak dapat dijelaskan Pada pemeriksaan IVF cairan folikuler yang diamati dari awal siklus menstruasi Untuk melakukan IVF harus berdasarkan usia, waktu dari stimulasi, waktu dari infertilitas, total gonadotropin yang diberikan, konsentrasi estradiol, dan progesteron, jumlah dari folikel, jumlah oosit, keadaan fertilisasi, dan keadaan sewaktu kehamilan sebelumnya 4,5 Satu spermatozoon motil diimmobilisasi dan diaspirasi, ekornya pertama, kedalam pipet injeksi Oosit difiksasi dengan pipet dengan polar body pada posisi jam Pipet injeksi diletkkan melalui zona pelucida dan diletakkan pada sitoplasma pada posisi jam3 dan sperma dikirim dengan jumlah yang sedikit dengan oosit diorintasikan pada jalur ini ada resiko minimal dari pipet injeksi yang merusak penampang metaphase.4,5,6 Oosit dipertimbangkan difertilisasi normal ketika pronuclei tampak Pembelahan embrio dari oosit dibuahi normal d itunjukkan 24 jam ketika proses invitro Kemudian digradasikan ( sangat baik, embrio tipe A dengan tanpa fragmen anukleat ), ( baik, embrio tipe B denagan dan 20 % dari volume terisi fragmen anukleat ), dan ( kualitas biasa, tipe C embrio dengan antara 21 dan 50 % dari volume terisi dengan fragmen anukleat ) Rata – rata pengiriman berkisar dari 22 sampai 30 % per siklus pengobatan ICSI.6 Gambar Cara pengambilan cairan folikel sewaktu Ovum Pick-up 2.5.Angiogenesis Universitas Sumatera Utara Gambar Angiogenik faktor pertumbuhan pada perkembangan folikel VEGF adalah suatu protein yang dihasilkan oleh banyak jaringan yang berbeda Konsentrasi VEGF, inhibin A, dan inhibin B pada cairan folikel wanita yang akan melakukan in vitro fertilization berhubungan dengan respon ovarium dan kehamilan Sel granulose meningkatkan produksi dari vegf dan berespon terhadap FSH ( follicle stimulating hormone ), dah LH-hCG seperti halnya pada hipoksia Beberapa penelitian telah memperlihatkan konsentrasi yang tinggi dari VEGF bersamaan dengan cairan folikuler, setelah rangsangan gonadotropin dan adanya HCG 16,17,18 Ferrara dkk memperlihatkan bahwa konsentrasi vegf pada cairan folikuler pada suatu waktu dimana oosit yang digunakan untuk IVF ( in vitro fertilization ) tinggi secara signifikan pada wanita yang lebih tua 19 Hubungan antara konsentrasi inhibin, VEGF pada cairan folikuler dan kehamilan belum pernah diteliti Dari penelitian juga didapatkan bahwa inhibisi dari VEGF , reseptor dari vegf, dapat menghambat perkembangan dari folikel atau mencegah terjadinya ovulasi Dari penelitian juga didapatkan bahwa inhibisi dari VEGF , reseptor dari VEGF, dapat menghambat perkembangan dari folikel atau mencegah terjadinya ovulasi 20,21,22 VEGF adalah suatu sitokin yang merangsang terjadinya angiogenesis Angiogenesis adalah suatu komponen histologik yang utama untuk proses luteinisasi Dari penelitian yang ada dinyatakan bahwa VEGF ada pada cairan folikel preovulatoir manusia Oleh karena itu konsentrasi VEGF secara langsung dihubungkan dengan adanya marker dari luitenisasi, Universitas Sumatera Utara serum LH dan cairan folikel Dari penelitian ditemukan bahwa ada hubungan yang sangat erat antara produksi VEGF dan luteinisasi awal pada folikel wanita selama siklus menstruasi normal Sel granulose menghasilkan sejumlah besar VEGF yang berperan penting pada angiogenesis korpus luteum 23-28 Penelitian yang ada juga membuktikan bahwa produksi dari VEGF pada cairan folikular meningkat selama pengobatan dengan GnRH – a/FSH, dimana meningkatnya supresi dari konsentrasi serum LH yang diobati dengan GnRH – ant mengurangi steroidogenesis Dari penelitian juga didapatkan bahwa lingkungan folikular dihubungkan dengan peningkatan dari sekresi VEGF Walaupun untuk mengetahui lebih lanjut dibutuhkan penjelasan yang lebih teliti lagi 29,30,31 Menurut Schenker dkk, dinyatakan bahwa sindroma hiperstimulasi dari ovarium adalah komplikasi yang serius yang dapat muncul setelah terapi gonadotropin, dimana kondisi ini menyebabkan kesakitan dan kematian Mekanisme patofisiologinya sampai sekarang belum dapat dipahami, tapi dari penelitian yang ada didapatkan bahwa VEGF dan beberapa jenis sitokin (seperti IL – ) dan IL memegang peranan penting pada terjadinya sindroma hiperstimulasi ovarium Dari penelitian ini ditemukan bahwa kedua proses angiogenensis ini baik VEGF dan IL6 berperan pada terjadinya sindrom hiperstimulasi ovarium, walaupun terjadinya sindroma hiperstimulasi bisa saja karena interaksi dari berbagai macam sistem Oleh karena itu para peneliti berpendapat setiap terjadinya sindrom hiperstimulasi ovarium pada kali pertama dapat dipertimbangkan adanya VEGF , IL -2, dan IL- 6.35 Telah dilakukan beberapa penelitian tentang protein yang terlibat sebagai gen regulasi kelenjar endokrin yaitu Prokineticin (PROK1) yang terlibat dalam proses angiogenesis, memodulasi respon inflamasi dan regulasi hematopoiesis Prokineticin-1 (PK1 atau PROK1) disebut juga Endocrine Gland-derived Vascular Endothelial Growth Factor (EG-VEGF) Prokineticin-1 (PROK1 atau EG-VEGF) adalah anggota dari family prokineticin yang juga mensekresikan protein mammalian Prokineticin-2, venom protein A (VPRA) dari black mamba snake and protein Bv8 dari frog Bombina variegata 6,7,8 PROK1 (EG-VEGF) berperan dalam jalur transduksi sinyal intraseluler dan sekuensial fosforilasi dengan cara memperantarai efek PROK1 melalui reseptor PROK1 (PROKR1) pada endometrium, dimana sel epitelial endometrium secara stabil mengekspresikan human PROKR1 Reseptor prokineticin juga berikatan dengan G protein- Universitas Sumatera Utara coupled receptor (GPCR) Satu penelitian juga menunjukkan peningkatan mobilisasi proses inositol triphosphate (IP3) yang distimulasi oleh PROK1 Pengamatan lebih lanjut menunjukkan peran dari PROK1 dan reseptor prokineticin-1 (PROKR1) pada endometrium manusia saat terjadinya proses implantasi pada kehamilan awal 6,7,8 Human EG-VEGF matur dengan berat molekul 10 kDa juga merupakan heparinbinding peptide yang terdiri atas (lima) ikatan disulfid intrachain Human EG-VEGF matur terdiri atas 88% dan 92% asam amino (aa) Ekspresi PROK1 dan PROKR1 terlokalisir pada epitel kelenjar endometrium, luminal endometrium, endotelial dan beberapa kompartemen di dalam stroma endometrium, selain itu pada saat terjadi implantasi awal, pada jaringan steroidogenik, ovarium, proses perkembangan folikel, testis, sel leydig, korteks adrenal, pankreas dan prostat Diketahui juga bahwa ekspresi PROK1 juga berperan meregulasi hormon steroid 6,7,8 Interaksi PROK1 dengan reseptornya (PROKR1) menginduksi mobilisiasi inositol triphosphate dan menunjukkan ekspresi yang berbeda sepanjang siklus menstruasi, dimana terjadi peningkatan ekspresi PROK1 (EG-VEGF) pada fase sekresi dan fase luteal.6,7,8 Pada siklus yang terjadi di ovarium, PROK1 (EG-VEGF) diekspresikan oleh sel granulosa dari corpus luteum Selain itu, hormon progesteron dan human chorionic gonadotropin (hCG) berhubungan dengan ekspresi dari EG-VEGF pada endometrium Hal inilah yang berperan penting dalam reseptivitas endometrium untuk mempersiapkan proses implantasi blastokis dan mempertahankan desidua secara optimal pada kehamilan awal PROK1 (EG-VEGF) berikatan dan berhubungan dengan G-protein coupled receptors (GPCR), PROK1 (EG-VEGF) diinduksi oleh keadaan hipoksia dan mempromosikan proses proliferasi, kemotaksis, dan fenestrasi dari sel endotel vaskular.6,8 Regulasi ekspresi PROK1 berhubungan secara paralel dengan VEGF (EG-VEGF), namun ekspresi dari PROK2 tidak 6,7,8 Dari beberapa penelitian menunjukkan bahwa faktor usia berpengaruh pada semakin tinggi tingkat kelainan morfologi oosit pada wanita di atas usia 30 tahun Hal ini menunjukkan efek merugikan dari usia pada tingkat keberhasilan pengobatan ART usia pasien menjalani ART berkaitan dengan kualitas oosit serta tingkat fertilisasi Lee dan rekan (2001), yang mengamati bahwa perempuan usia berkorelasi dengan kualitas oosit serta potensi kesuburan.34,35 Ovum pick-up biasanya dilakukan di bawah anestesi umum Menggunakan probe USG transvaginal dapat mengidentifikasi folikel yang telah berkembang pada ovarium Sebuah jarum aspirating dilewatkan sepanjang probe transvaginal dan melalui vagina bagian Universitas Sumatera Utara atas Isi dari masing-masing folikel pada gilirannya disedot dan diteruskan ke pemeriksa yang mengidentifikasi oosit Tidak semua folikel mengandung oosit matang dan jumlah folikel memberikan panduan kasar hanya untuk jumlah oosit yang dapat diharapkan dapat ditemukan Mengumpulkan oosit bisa juga dengan pendekatan laparoskopi.34,35 Patrizia Monteleone, hubungan antara konsentrasi VEGF cairan folikel, vaskularitas perifolikel dan luaran reproduksi pada responden normal dibawah 35 tahun yang menjalani IVF, ditemukan level VEGF yang berhubungan signifikan dengan tingkat vaskularisasi perifolikel Rata-rata kehamilan yang lebih baik dan lebih tinggi.14 Kualitas dari sebuah oosit adalah salah satu faktor penentu dari kualitas embrio VEGF diproduksi oleh folikel granulosa, sel teka Faktor pertumbuhan ini memerankan aturan sentral dalam regulasi proses angiogenesis di ovarium dan sangat diperlukan untuk pertumbuhan dari folikel ovarium Dalam hal lain, selama folikulogenesis, sekresi VEGF, yang diinduksi oleh gonadotropin, menentukan pembentukan jaringan vaskuler di dalam lapisan sel teka dari folikel Sebagai tambahan, VEGF dapat dideteksi di dalam cairan folikel ovarium.14 Ketika dijumpai paling tidak folikel mencapai rata-rata diameter 18 mm setelah mendekati 36 jam, aspirasi folikel transvaginal dilakukan untuk pengambilan oosit.14 Level VEGF cairan folikel diukur dengan ELISA Sensitivitas < 8,0 pg/ml, koefisien variasi intraassay dan interassay 8,9 % dan 9,8% Analisa statistik dengan mean ± SD T- test, komparasi dengan χ2 –test, korelasi dengan Pearson.14 Tidak ada perbedaan bermakna pada ukuran folikel Tidak ada perbedaan bermakna usia rata-rata secara statistic antara wanita dengan prevalensi folikel tingkat tinggi dengan folikel tingkat rendah ( 33,3 ± 0,65 vs 33,3 ± 1,67) Oosit yang diambil dari folikel dengan vaskularisasi tingkat tinggi (F3/F4), dan dengan level VEGF lebih tinggi, juga menunjukkan rata-rata fertilisasi yang lebih tinggi.14 Level VEGF yang tinggi dapat menjadi pengganti untuk aliran darah yang lebih baik VEGF disekresikan dari sel granulosa dan sel teka, sepertinya level VEGF yang lebih tinggi menunjukkan kemampuan yang lebih besar dari folikel untuk membentuk jaringan vaskuler dan oleh karena itu menjamin lingkungan mikro folikel yang lebih baik untuk perkembangan oosit VEGF dapat memegang peranan potensial dalam perkembangan jaringan kapiler perifolikel dan dapat menjadi marker dari kualitas lingkungan mikro dari folikel.14 Universitas Sumatera Utara Menurut Asimakopoulos, perkembangan folikel adalah suatu proses kompleks yang diatur oleh banyak faktor local yang berpartisipasi dan berinteraksi di bawah pengaruh dari gonadotropin dan steroid ovarium Diantara faktor-faktor ini, bermacam-macam sitokin terlibat dalam banyak fase dari proses ini dan dan gabungan kerja dari sitokin ini menentukan hasil akhir Hiperstimulasi ovarium terkontrol secara luas digunakan pada siklus IVF dengan tujuan meningkatkan jumlah oosit matang, untuk menghindari ovulasi premature dan memaksimalkan kesempatan konsepsi.4,18 Oleh karena itu, beragam sitokin, khususnya VEGF , TNF α, dan leptin telah diteliti karena pengaruhnya pada pematangan oosit, fertilisasi, dan implantasi embrio Level VEGF dalam serum dan cairan folikel dari wanita normal yang ikut siklus IVF telah diteliti.4,18 Pada saat paling tidak folikel telah mencapai diameter 17 mm dan level E2 serum meningkat sampai mendekati 300-500pg/ml per folikel lebih besar dari 17 mm, ovulasi diinduksi dengan 10000 IU Hcg Aspirasi oosit transvaginal dengan tuntunan USG dilakukan dibawah anestesi umum 36 jam kemudian Pada saat aspirasi oosit, sampel cairan folikel dikumpulkan secara langsung dari folikel matang dan ditempatkan dalam tabung steril Sampel cairan folikel dengan segera di putar selama 15 menit pada 1500rpm dan supernatannya disimpan pada -750C untuk analisa selanjutnya.4,18 Pengukuran konsentrasi sitokin pada setiap sampel cairan folikel dan serum, peralatan enzim immunoassay komersial ( CYTELISA ) Rentang deteksi 20-2500pg/ml untuk VEGF, variasi intra dan interassay untuk VEGF 8,9 dan 11,1 %.4,18 Level cairan folikel, dari VEGF lebih tinggi daripada level serum , mengindikasikan pentingnya regulasi local pada level cairan folikel VEGF.4,6 Menurut Friedmann et al 1998 yang menunjukkan bahwa peningkatan konsentrasi VEGF cairan folikel berhubungan dengan berkurangnya angka potensi kehamilan pada IVF Menganggap VEGF sebagai marker hipoksia folikel Barroso et al 1999 VEGF sebagai marker kondisi hipoksia folikel dan mempengaruhi kualitas oosit dan embrio.4,18 Ferrari 2006, pada pasien ART konsentrasi VEGF meningkat pada cairan folikel dimana persentase dari apoptosis granulose sel meningkat Oleh karena itu semakin meningkat kadar VEGF folikel semakin menandakan suatu sel itu rusak karena berkurangnya produksi oksigen local sehingga meningkatkan faktor pertumbuhan ke cairan interstisial, dan mempengaruhi peningkatan suplai oksigen oleh pembuluh darah baru.5 Universitas Sumatera Utara Kadar mRNA PROKR1 rendah pada fase awal dari luteal dan fase mid-luteal tetapi meningkat drastis selama proses luteolisis baik proses alamiah maupun yang diinduksi Kadar PROKR1 mRNA juga dijumpai pada folikel yang mengalami atresia PROK dan reseptornya dijumpai pada ovarium, uterus dan berbagai jaringan pada kehamilan PROK1 diekspresikan pada epitel uterus juga pada lapisan oto polos miometrium, dengan ekspreksi maksimal dijumpai pada saat implantasi selama fase mid-sekretori yang didominasi oleh progesteron PROK1 dan PROK2 diekspresikan dalam aturan yang baik pada berbagai organ seperti otak, ovarium, testis, plasenta, korteks adrenal, sel darah tepi, traktus intestinal, jantung, dan sum-sum tulang.6,7,8 Pada ovarium manusia terutama diekspresikan oleh sel granulosa dari folikel primordial dan folikel primer dan kemudian pada sel teka selama fase awal hingga pertengahan fase luteal Sebaliknya PROK2 tidak dapat dideteksi pada ovarium manusia Selain pada ovarium, PROK1 juga terdeteksi pada jaringan endometrium yang mana kadarnya menjadi maksimal selama “fase jendela implantasi” dari wanita di usia reproduktif PROK1 juga diduga berperan sebagai biomarker untuk m,emprediksi daya serap endomtrium pada pasien yang menjalani fertilisasi in vitro.6,7,8 Soegiharto Soebijanto (UI,2009), Saat OPU dilakukan diameter folikel berkisar antara 7,4 – 12mm Dari tujuh pasangan, dua diantaranya oligospermia Secara keseluruhan pada penelitian ini ada 156 BAF dengan rata-ratra 22 folikel dan 12 oosit Ini berarti bahwa OPU berhasil dikerjakan pada 56% kasus, yang mana merupakan hal yang cukup sulit mengingat diameter folikel berkisar 5,3 – 10 mm, dan bahwa ini adalah OPU pertama yang dilakukan pada folikel berukuran kecil.2,3 Berdasarkan pada literatur, dinyatakan bahwa ukuran dari folikel yang menghasilkan hasil luaran yang baik berkisar antara 10 – 14 mm Ketika folikel utama mencapai ukuran 13mm, oosit yang dikumpulkan akan lebih sedikit, begitu juga dengan yang matur dan telah dibuahi, dan lebih sedikit pula embrio yang ditransfer dibanding pada siklus dengan diameter folikel utama lebih kecil dari 13 mm, meskipun yang lain telah merekomendasikan pembatalan siklus jika ukuran folikel sudah lebih besar dari 10 mm.2,3, 34 Mauro Mattioli (2001), Produksi VEGF telah terbukti berkaitan erat dengan ukuran folikel dimana produksi VEGF rendah pada folikel berukuran kecil (ukuran folikel mm dapat memproduksi VEGF hingga 18 ng/mm).17 Universitas Sumatera Utara H E Moncayo (1998), Penigkatan produksi VEGF pada tikus berkaitan erat dengan peningkatan vaskularisasi dan daya permeabilitas dari folikel.18 Semakin tinggi kadar serum dan cairan folikel, semakin rendah kemungkinan keberhasilan kehamilan Menurut Asimakopoulos 2005 dimana kadar VEGF serum yang berhasil hamil dengan rata-rata 69,93±36.1 dan kadar serum yang tidak berhasil hamil VEGF 71.22±50,3 2.6.Kerangka Konsep Pasien-pasien yang akan dilakukan IVF Pemeriksaan Transvaginal sonografi EG-VEGF serum EG-VEGF folikel -Diameter Folikel > 10 mm -Jumlah Folikel dengan Diameter > 10 mm Dilakukan Ovum Pick-Up Universitas Sumatera Utara ... erat dengan ukuran folikel dimana produksi VEGF rendah pada folikel berukuran kecil (ukuran folikel