Bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam - điểm lâm sàng, sinh hóa, điều trị, tầm soát và di truyền học phân tử (TT)

27 503 0
Bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam - điểm lâm sàng, sinh hóa, điều trị, tầm soát và di truyền học phân tử (TT)

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

Thông tin tài liệu

và kẽm. 2.Tính cấp thiết của đề tài luận án: Bệnh Wilson là bệnh hiếm gặp do rối loạn chuyển hóa đồng, di truyền tính lặn và gien gây bệnh, ATP7B, nằm trên nhiễm sắc thể 13. Tần suất mắc bệnh mới là 1: 30.000 , tỷ lệ người lành mang gien bệnh là 1:100. Mặc dù hiếm nhưng lại là bệnh gan chuyển hóa di truyền thường gặp nhất và có thể điều trị. Bệnh rất đa dạng về lâm sàng và đáp ứng điều trị của bệnh đối với các loại thuốc thải đồng và cạnh tranh hấp thu đồng cũng rất khác nhau. Điều đặc biệt nguy hiểm là đã có báo cáo nếu ngưng điều trị thải đồng thì bệnh nhân có thể vào thể tối cấp, tử vong nếu không được ghép gan. Chi phí điều trị cho các trường hợp phát hiện bệnh trễ rất cao và thời gian hồi phục thường lâu làm người ta hướng nguồn lực đến việc tìm cách chẩn đoán bệnh sớm. Chẩn đoán sớm còn giúp chúng ta quản lý được thể bệnh Wilson tối cấp vì nó có thể xuất hiện ở bất kỳ nhóm tuổi nào. Cho tới thời điểm 2013 đã có hơn 500 đột biến phân tử gien ATP7B đã được công bố. Phần lớn các đột biến này xảy ra lẻ tẻ, ít có tính lặp lại. Hơn nữa, khảo sát sự phân bố các đột biến này lại cho thấy có sự khác biệt rất đáng kể theo vùng miền, quốc gia và chủng tộc. Tính đa dạng trong đột biến phân tử tạo nên sự đa dạng trong kiểu gien, đặc biệt kiểu gien dị hợp tử kép chiếm đa số làm chúng ta rất khó xác định vai trò cũng như tính ngoại hiện của từng đột biến trong cơ chế bệnh sinh. Vì vậy việc xác định rõ ràng mối liên quan kiểu gien-kiểu hình đòi hỏi phải có cỡ mẫu lớn, trong bối cảnh bệnh hiếm gặp nên cần có tính toàn cầu, chuẩn hóa tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại kiểu hình để có thể quy nạp và tìm ra mối liên quan. Điều này cũng có nghĩa là việc nghiên cứu phân loại lâm sàng, chẩn đoán, điều trị, tầm soát, phân tích đột biến phân tử của từng địa phương là rất cần thiết cho việc xử trí hiệu quả hơn căn bệnh này. 3.Những đóng góp mới của luận án: Goùp phaàn nghieân cöùu veà ñaëc ñieåm laâm saøng, sinh hoïc phaân töû, ñaùp öùng ñieàu trò cho y vaên theá giôùi. Đồng thời cũng goùp phaàn chaån ñoaùn sôùm moät beänh lyù chuyeån hoaù coù theå ñieàu trò vaø phoøng ngöøa bieán chöùng sôùm thöôøng gaëp nhaát trong beänh gan vaø thaàn kinh treû em nhöng coøn chöa ñöôïc bieát ñeán roäng raõi trong nhi khoa Vieät Nam. Cụ thể là: - Mô tả đặc điểm lâm sàng, các đặc trưng của bệnh Wilson ở trẻ em - Phát hiện được 20 đột biến phân tử gien ATP7B với tỷ lệ phát hiện là 66,7 % trong đó có 8 đột biến mới - Các exon bị tổn thương nhiều nhất ở bệnh nhân người Kinh là 2,18, 10 và 8; ở người dân tộc ít người là exon 14 đặc biệt là đột biến D1270H. - Xác định mối liên quan kiểu gien kiểu hình - 75% đáp ứng với điều trị và 25% tử vong. Không bỏ điều trị tất cả 3 thuốc có thể duy trì được sự ổn định trong khi chờ thuốc thay thế. 26% số bệnh nhân dùng D-Penicillamine có biến cố bất lợi 4.Bố cục luận án: Luận án có 120 trang: mở đầu 3 trang, tổng quan tài liệu 32 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 16 trang, kết quả nghiên cứu 34 trang, bàn luận 31 trang, kết luận và kiến nghị 3 trang. Luận án có 44 bảng, 4 sơ đồ, 1 biểu đồ, 16 hình và 145 tài liệu tham khảo trong đó 7 tài liệu tiếng Việt, 138 tài liệu tiếng Anh, 33 tài liệu mới trong 5 năm chiếm 22,8% toàn bộ tài liệu tham khảo.

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HỒNG LÊ PHÚC BỆNH WILSON TRẺ EM VIỆT NAM ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HĨA, ĐIỀU TRỊ, TẦM SỐT DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ Chun ngành: Nhi khoa Mã số: 62720135 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1.Đặt vấn đề: Chúng tơi thực nghiên cứu “ bệnh Wilson trẻ em Việt Nam: Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa , điều trị, truyền học phân tử” với sáu mục tiêu: - - - - tầm sốt di Mơ tả đặc điểm dân số học tỷ lệ thể lâm sàng theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 Mơ tả tỷ lệ đặc trưng bệnh Wilson : diện vòng Kayser Fleischer, giảm nồng độ ceruloplasmin máu, tăng nồng độ đồng nước tiểu 24 Xác định đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B Chứng minh bước đầu mối liên quan kiểu gien-kiểu hình Mơ tả kết tầm sốt bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột bệnh nhi bệnh Wilson lâm sàng, sinh hóa phân tích đột biến phân tử gien ATP7B Xác định tỷ lệ đáp ứng lâm sàng, sinh hóa chức gan biến cố bất lợi thuốc D-Penicillamine, Trientine kẽm 2.Tính cấp thiết đề tài luận án: Bệnh Wilson bệnh gặp rối loạn chuyển hóa đồng, di truyền tính lặn gien gây bệnh, ATP7B, nằm nhiễm sắc thể 13 Tần suất mắc bệnh 1: 30.000 , tỷ lệ người lành mang gien bệnh 1:100 Mặc dù lại bệnh gan chuyển hóa di truyền thường gặp điều trị Bệnh đa dạng lâm sàng đáp ứng điều trị bệnh loại thuốc thải đồng cạnh tranh hấp thu đồng khác Điều đặc biệt nguy hiểm có báo cáo ngưng điều trị thải đồng bệnh nhân vào thể tối cấp, tử vong khơng ghép gan Chi phí điều trị cho trường hợp phát bệnh trễ cao thời gian hồi phục thường lâu làm người ta hướng nguồn lực đến việc tìm cách chẩn đốn bệnh sớm Chẩn đốn sớm giúp quản lý thể bệnh Wilson tối cấp xuất nhóm tuổi Cho tới thời điểm 2013 có 500 đột biến phân tử gien ATP7B cơng bố Phần lớn đột biến xảy lẻ tẻ, có tính lặp lại Hơn nữa, khảo sát phân bố đột biến lại cho thấy có khác biệt đáng kể theo vùng miền, quốc gia chủng tộc Tính đa dạng đột biến phân tử tạo nên đa dạng kiểu gien, đặc biệt kiểu gien dị hợp tử kép chiếm đa số làm khó xác định vai trò tính ngoại đột biến chế bệnh sinh Vì việc xác định rõ ràng mối liên quan kiểu gien-kiểu hình đòi hỏi phải có cỡ mẫu lớn, bối cảnh bệnh gặp nên cần có tính tồn cầu, chuẩn hóa tiêu chuẩn chẩn đốn phân loại kiểu hình để quy nạp tìm mối liên quan Điều có nghĩa việc nghiên cứu phân loại lâm sàng, chẩn đốn, điều trị, tầm sốt, phân tích đột biến phân tử địa phương cần thiết cho việc xử trí hiệu bệnh 3.Những đóng góp luận án: Góp phần nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, sinh học phân tử, đáp ứng điều trò cho y văn giới Đồng thời góp phần chẩn đoán sớm bệnh lý chuyển hoá điều trò phòng ngừa biến chứng sớm thường gặp bệnh gan thần kinh trẻ em chưa biết đến rộng rãi nhi khoa Việt Nam Cụ thể là: - Mơ tả đặc điểm lâm sàng, đặc trưng bệnh Wilson trẻ em - Phát 20 đột biến phân tử gien ATP7B với tỷ lệ phát 66,7 % có đột biến - Các exon bị tổn thương nhiều bệnh nhân người Kinh 2,18, 10 8; người dân tộc người exon 14 đặc biệt đột biến D1270H - Xác định mối liên quan kiểu gien kiểu hình - 75% đáp ứng với điều trị 25% tử vong Khơng bỏ điều trị tất thuốc trì ổn định chờ thuốc thay 26% số bệnh nhân dùng D-Penicillamine có biến cố bất lợi 4.Bố cục luận án: Luận án có 120 trang: mở đầu trang, tổng quan tài liệu 32 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 16 trang, kết nghiên cứu 34 trang, bàn luận 31 trang, kết luận kiến nghị trang Luận án có 44 bảng, sơ đồ, biểu đồ, 16 hình 145 tài liệu tham khảo tài liệu tiếng Việt, 138 tài liệu tiếng Anh, 33 tài liệu năm chiếm 22,8% tồn tài liệu tham khảo CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1.Dịch tể học: bệnh Wilson bệnh gặp hầu châu Âu, độ lưu hành bệnh lúc sinh 12-18 phần triệu Tỷ lệ Mỹ khoảng 1/50.000 Tần xuất người lành mang gien bệnh thay đổi theo quốc gia dao động từ 1/90-1/500 1.2 Bệnh sinh: Đồng thức ăn hàng ngày hấp thu ngun phát ruột non Tại gan lượng đồng dư khơng cần cho hoạt động chuyển hóa tiết mật xuống ruột Phần đồng chuyển ngược từ gan vào hệ tuần hồn gắn kết với albumin ceruloplasmin Men ATP7B protein nội bào, định vị chủ yếu trans-Golgi tế bào gan, thực đồng thời chức năng: thải đồng ngồi gan vào mật tham gia vào q trình gắn kết đồng vào peptid ceruloplasmin tổng hợp đưa vào máu Bài tiết đồng qua mật bị giảm chế bệnh sinh tích tụ đồng thể, hậu trực tiếp biến đổi chức men ATP7B 1.3 Biểu lâm sàng Các biểu lâm sàng bệnh thường liên quan đến gan hệ thần kinh Các triệu chứng thay đổi, khác lâm sàng bệnh biểu trước tuổi trừ có bệnh gian phát xảy Hầu hết biểu liên quan đến lắng đọng đồng quan đặc hiệu Theo Scheinberg Sternlied triệu chứng khởi đầu biểu bệnh gan 42%, thần kinh 34%, tâm thần 10%, huyết học nội tiết 12% thận 1% trẻ em thường biểu gan có trước xảy nhiều năm trước có biểu thần kinh Biểu thần kinh thường bắt đầu sau tuổi dậy 1.4 Điều trị: Bệnh Wilson khơng điều trị tử vong tàn tật Vì bệnh nên có nghiên cứu có đối chứng hiệu thuốc Biện pháp điều trị dùng thuốc suốt đời; ghép gan dành cho trường hợp nặng kháng trị Nói chung, lựa chọn cách điều trị bệnh Wilson tuỳ thuộc vào yếu tố: (1) bệnh có biểu rõ ràng lâm sàng hay bất thường sinh hố mơ học tổn thương viêm tiến triển; hay (2) chẩn đốn tiền triệu chứng; (3) biểu gan hay thần kinh (4) điều trị ban đầu hay trì Hai nhóm thuốc điều trị thải đồng (D-Penicillamine, Trientine) chống hấp thu đồng (kẽm) 1.5 Đặc điểm phân tử mối liên quan kiểu gien kiểu hình: Gien ATP7B dài 80kb, có 21 exon nằm nhiễm sắc thể 13 mã hóa men ATP7B dài 1465 acid amin Theo sở liệu Dian Cox năm 2013 có 500 đột biến gien ATB7P, mơ tả châu Âu, Mỹ, châu Á (Nhật Bản, Hàn Quốc, Đài loan, Trung Quốc) Phần lớn đột biến xảy vài bệnh nhân gốc thành viên gia đình họ Vì kiểu gien người bệnh Wilson phần lớn dị hợp tử kép, làm cho việc xác định đột biến tốn thời gian khó khăn Nếu tầm sốt đột biến thường gặp tỷ lệ phát đột biến khoảng 30% Nếu giải trình tự trực tiếp 21 exon phát 70%-80% Vào trung tuần tháng năm 2001, hỗ trợ Hiệp hội Nghiên cứu bệnh gan Châu Âu, nhóm chun gia gan bệnh Wilson họp Leipzig, Đức đưa tiêu chuẩn chẩn đốn Ferenci phân loại kiểu hình bệnh Wilson để chuẩn hóa danh pháp, tạo điều kiện nghiên cứu sâu có tính chất tồn cầu bệnh 1.6.Tầm sốt: bệnh di truyền tính lặn nhiễm sắc thể thường nên trẻ bị bệnh anh chị em ruột có 25% bị mắc bệnh Theo Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ cần tầm sốt bệnh cho anh chị em ruột từ lúc năm tuổi, nhiên có báo cáo bệnh có triệu chứng tuổi sớm đồng nước tiểu 24g vượt q mức cho phép 13 tháng tuổi Hơn phát bệnh người tiền triệu chứng xét nghiệm sinh hóa thường qui khó Vì xu hướng gần đặc biệt châu Au người ta tầm sốt sớm phân tích phân tử đột biến Nếu xác định đột biến người bệnh cần phân tích/xác định trực tiếp đột biến anh chị em ruột cha mẹ người bệnh CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu: mơ tả hàng loạt ca 2.2 Cỡ mẫu: lấy trọn từ 1/1/2000 đến 31/12/2014 2.3 Đối tượng nghiên cứu:  Tất bệnh nhi < 16 tuổi có chẩn đốn bệnh Wilson theo tiêu chuẩn thang điểm Ferenci ≥ điểm  Cha, mẹ, anh, chị em ruột bệnh nhi Wilson (tầm sốt) 2.4 Biến số nghiên cứu:  Nhóm đặc điểm dân số học: tuổi, giới, địa phương  Nhóm đặc trưng bệnh Wilson: vòng KayserFleischer, nồng độ đồng/nước tiểu 24  Nhóm phân loại kiểu hình: H1, H2, N1, N2, NX, S, O  Nhóm kiểu đột biến kiểu gien: đồng hợp tử, dị hợp tử, kiểu đột biến, tên đột biến, exon tổn thương  Nhóm kết điều trị: hồi phục, cải thiện, tử vong, bỏ trị Thu thập số liệu thơng qua hỏi bệnh sử, khám lâm sàng theo bệnh án mẫu, q trình điều trị ghi nhận theo phiếu theo dõi riêng đồng thời ghi vào sổ tái khám Các thơng số sinh hố, kết phân tích ghi nhận từ kết xét nghiệm bệnh viện Nhi Đồng thơng số đột biến gien ATP7B từ Đại học Viên, Áo (exon 4-21) Đại học Y Dược TP.HCM (exon 1-3) 2.3 Phân tích thống kê:  Xử lý số liệu phần mềm SPSS 13.0  Các biến phân loại phân tích trình bày theo tần suất (%)  Các biến liên tục kiểm định test Shapiro-Wilk  So sánh nhóm dùng test xác Fisher cho biến phân loại Wilcoxon rank sum test cho biến liên tục 2.4 Vấn đề đạo đức: Đề cương nghiên cứu xem xét duyệt qua hội đồng đạo đức Nghiên cứu thực theo qui định đạo đức tiến hành nghiên cứu y sinh CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Kết nghiên cứu 54 trường hợp bệnh sau 3.1 Các thơng số chung dân số học Bệnh gặp miền Bắc Trung Nam nước ta Nam mắc bệnh gấp 1,7 lần nữ với tuổi trung bình 11,4 ± 2,4 3.2 Tỷ lệ thể lâm sàng theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 - Các thể lâm sàng bệnh gan cấp, bệnh gan mạn tính đơn thuần, thần kinh-gan (11,1%), 29(53,7%), 16(29,6%), khơng thần kinh đơn Có 3(5,6%) phát nhờ tầm sốt nên khơng có triệu chứng Biểu bệnh gan mạn tính đơn thể lâm sàng thường gặp 29 (53,7%), phần lớn (51,9%) đến bệnh cảnh xơ gan chí bù Tỷ lệ Wilson tối cấp 11,1% xảy tuổi nhỏ, khơng tiên đốn tuổi khởi bệnh 3.3 Tỷ lệ bất thường ba đặc trưng bệnh Wilson - Vòng Kayser-Fleischer tìm thấy 72,2% tổng số ca; 81,3% bệnh nhân có biểu thần kinh; 82.8% bệnh nhân có biểu bệnh gan mạn tính đơn - Nồng độ ceruloplasmin huyết có giá trị thấp 94,4% - Hàm lượng đồng nước tiểu 24 cao >100mcg 81.5% tổng số bệnh nhân 93,8% nhóm có triệu chứng thần kinh 3.4 Các đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B - Tỷ lệ phát đột biến 66,7 % - Có 20 loại đột biến 13 exon intron Trong có đột biến T850I, P868P-fs (del C), L902P, L1015R, D1027H, 1333delC, IVS 15-2:A>G IVS20+3:A> G Khơng có đột biến có tỷ lệ chiếm ưu rõ rệt - Năm exon bị tổn thương chiếm 41,6% NST ( 62,5% NST đột biến) là: 14 (16,7%), (14,6%), 18 (12,5%), 10 (10,4%) (8,3%) - Biểu kiểu gien đa dạng, có khác biệt so với nước khác 3.5 Tương quan kiểu gien – kiểu hình - Tất trường hợp kiểu gien bị đột biến đồng hợp tử D1027H, G943D, L1371P, L902P S105X có vòng Kayser-Fleischer 40% nhóm dị hợp tử kép có vòng (khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,035) - Thay D1027H đột biến khác làm bệnh cảnh lâm sàng từ thay đổi từ gan mạn tính (xơ gan) sang bệnh gan cấp (tối cấp viêm gan cấp) - Các bệnh nhân có kiểu gien đồng hợp tử ceruloplasmin/máu thấp, vòng KF diện đồng nước tiểu 24 tăng đa số khơng phải tất trường hợp - Khơng có tương quan exon tổn thương, loại đột biến cụ thể, kiểu phối hợp đột biến với tuổi, giới, thể lâm sàng chính, biểu gan Hình 3.2 Các đột biến phát exon (hình chữ nhật) intron (IVS) gien ATP7B tương ứng với vùng cấu trúc men ATP7B 12 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm dân số học tỷ lệ thể lâm sàng Trong nghiên cứu chúng tơi bệnh gặp ba miền Bắc, Trung Nam Miền Nam có nhiều bệnh thể nặng gặp miền Nam, đặc biệt tỉnh vùng đồng sơng Cửu long bệnh nhi cư trú gần bệnh viện Nhi Đồng Mặc dù có 3(5,6%) phát nhờ tầm sốt nên khơng có triệu chứng điều đáng lưu ý phần lớn bệnh nhi đến bệnh cảnh xơ gan chí bù Nam mắc bệnh gấp 1,7 lần nữ, có chênh lệch rõ rệt với y văn Cần lưu ý cho nghiên cứu nước ta Theo Chu bệnh diễn tiến tự nhiên, khơng điều trị trẻ tử vong vài năm sau khởi bệnh (12,2 tuổi so với 15,7 tuổi) Tuổi biểu bệnh trung bình bệnh nhi Việt Nam sớm so với mơ tả y văn (11,4 so với 12,2 tuổi) chúng tơi nhận bệnh trẻ em 15 tuổi tuổi nhi khoa theo số nghiên cứu đến 18 tuổi Biểu gan đơn thể lâm sàng thường gặp (29(53,7%) nhóm nghiên cứu Biểu gan 94,4% gần giống Sanchez (94% biểu gan /26 bệnh nhi Tây Ban Nha) Sokol báo cáo tỷ lệ thấp hơn, 83% trẻ nhỏ 10 tuổi 52% nhóm 10-18 tuổi Điều đáng lưu ý phần lớn (51,9%) bệnh nhi bị xơ gan chí bù Nguy hiểm hơn, tỷ lệ Wilson tối cấp cao (11,1%) xảy tuổi nhỏ khơng tiên đốn tuổi khởi bệnh Các bệnh nhân tử vong ghép gan cấp cứu chưa sẵn có Việt Nam Trong bệnh Wilson tối cấp hoạt tính phosphastase 13 kiềm giảm đáng kể, thường kèm tán huyết nội mạch nên tỷ lệ phosphatase (UI/L): bilirubin (mg%) < 83,3% (5/6) trường hợp tối cấp chúng tơi có tỷ lệ < 1, trường hợp có tỷ lệ 2,4 lúc đầu sau G Đột biến L902P mơ tả sau miền Bắc bệnh cảnh lâm sàng có triệu chứng thần kinh khơng giống biểu gan mạn đơn trường hợp chúng tơi phát 4.3.2 Đặc điểm exon bị tổn thương Điểm tương đồng nghiên cứu với y văn khu vực châu Á exon 2, 8, 18 exon dễ bị tổn thương Tuy nhiên chúng tơi khơng tìm thấy báo cáo châu Á ghi nhận exon 14 có nhiều đột biến Theo Curtis, bệnh nhân gốc Anh 60% đột biến tập trung exon 8, 14 18 exon 14 chiếm tỷ lệ 27% Đột biến D1270H exon 14 nghiên cứu xuất bệnh nhi dân tộc người Chúng tơi đề nghị nên ưu tiên khảo sát trước exon 18,10, cho bệnh nhân người Kinh exon 14 đặc biệt đột biến D1270H cho bệnh người dân tộc 4.3.4 Tỷ lệ phát đột biến Tỷ lệ phát đột biến 66,7 % cho thấy việc xác định đột biến bệnh nhi Wilson khó khăn Tỷ lệ phù hợp với giới thấp 97,6% Mak khu vực châu Á Các yếu tố lý giải cho việc khơng tìm thấy đột biến bao gồm đứt đoạn tồn exon, nhân đơi tồn gien, đột biến vùng intron xa điểm 17 ghép nối (splicing) exon, đột biến gien điều hòa gien khác tham dự vào chế bệnh Wilson 4.3.5 Đặc điểm kiểu gien Trong 14 tổ hợp kiểu gien đủ đột biến, có kiểu đồng hợp tử D1270H/D1270H lặp lại bệnh nhi người K’Ho, có lẽ dân tộc có văn hóa kết cận huyết Các kiểu gien khác phát lần Hai mươi dạng đột biến phát khơng có đột biến có tỷ lệ chiếm ưu rõ rệt, đặc biệt phần lớn đột biến xảy lần cho thấy tính đa dạng kiểu gien bệnh thể rõ người Việt 4.4 Mối liên quan kiểu gien-kiểu hình bệnh Wilson Trong nghiên cứu tất trường hợp kiểu gien bị đột biến đồng hợp tử có vòng Kayser-Fleischer có nồng độ ceruloplasmin máu thấp Tuy nhiên, nồng độ đồng nước tiểu 24 khơng cao tất trường hợp đồng hợp tử Điều cho thấy bệnh sinh vòng Kayser-Fleischer phức tạp, khơng đơn lắng đọng đồng mắt tích tụ đồng gan q ngưỡng Rodman khơng tìm thấy liên quan thải đồng qua nước tiểu 24 với diện vòng KayserFleischer bệnh nhân Wilson tiền triệu chứng Quan sát nhóm tác giả Hungary cho thấy bệnh nhân có kiểu gien đồng hợp tử H1069Q thường có vòng Kayser-Fleischer nhóm lại khơng nêu rõ có ý nghĩa thống kê hay khơng Chúng tơi khơng tìm thấy khác biệt thải đồng trog nước tiểu 24 nhóm đồng hợp tử dị hợp tử kép vòng KF lại diện khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm cho thấy bệnh 18 nhân Wilson Việt Nam bệnh sinh vòng Kayser-Fleischer có lẽ khơng phụ thuộc hồn tồn vào phóng thích đồng từ gan tích tụ q tải vào máu Gần người ta nhận thấy biểu tính trạng gien ATP7B (tức men ATP7B) có mức thấp gan nhiều quan khác não, thận, nhau, tuyến vú, ruột phổi với men ATP7A Các quan có tượng bù chức ATP7A nên q khả bù bị đồng tích tụ làm tổn thương Phải gien ATP7B người Việt Nam bị đột biến đồng biểu protein giác mạc bệnh nhân đồng hợp tử này? Các quan sát khác cho thấy suy gan tối cấp thường có xu hướng xảy bệnh nhân có đột biến làm cắt cụt protein Bệnh nhân có đột biến nonsense, frameshift splicing bị bệnh sớm nặng hơn, cần theo dõi cẩn thận nhóm chuyển thành thể tối cấp Chúng tơi khơng tìm thấy khác biệt tuổi biểu lâm sàng nhóm có đột biến missense với nhóm lại, chí nhóm đột biến dừng sớm nối ghép lại có tuổi cao nhóm missense Điều khác biệt phổ đột biến khơng loại trừ bệnh nhân nhóm non-missense đến với chúng tơi trễ bị chẩn đốn sai xa Bệnh viện Nhi Đồng trẻ dân tộc người, kiểu gien D1027H/D1027H có kiểu hình xơ gan đơn khơng có biểu thần kinh, vòng KF (+), ceruloplasmin/máu giảm, đồng nước tiểu 24 cao bé gái bình thường bé trai dù nhập viện bệnh cảnh xơ gan cổ chướng Sự thay D1027H đột biến khác gây bệnh cảnh lâm sàng khác biệt Với đột biến L795F bé gái bị suy gan tối cấp có kèm tán huyết nặng tử vong sau đó, 19 với đột biến 1333delC bé trai bị viêm gan cấp, rối loạn đơng máu, có tán huyết hồi phục sau đáp ứng tốt với D-Penicillamine Điều thú vị bé trai có đồng nước tiểu 24 bình thường Có vẻ bên cạnh kiểu đột biến giới tính góp phần định kiểu hình bệnh Wilson Bệnh nhân có đột biến vùng biến (Td) ATP hinge thường khơng triệu chứng biểu gan mà khơng có triệu chứng thần kinh Chúng tơi ghi nhận bệnh nhân nam 13 tuổi, đồng hợp tử đột biến P1273Q/P1273Q exon 18, làm tổn thương vùng ATP hinge lại có lý nhập viện khó nói viết chữ xấu 4.5 Kết tầm sốt bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột trường hợp bệnh Mặc dù có tăng AST ALT S-ca hồn tồn bình thường lâm sàng khơng có vòng KF Kết đột biến L1015R/? tương đồng chị em giúp chẩn đốn xác định cho Sca mà khơng cần phải làm thủ thuật xâm lấn Nếu khơng có kết di truyền học chúng tơi bỏ sót S-ca Bé gái hồn tồn khơng có triệu chứng lâm sàng nhãn khoa, đồng niệu 24 57mcg khơng đủ tính điểm Gần số tác giả cho nên chọn ngưỡng đồng niệu 40 mcg/24 để nghĩ đến bệnh Wilson làm thêm xét nghiệm/thăm khám Qua trường hợp này, chúng tơi cho khơng phân tích đột biến/ haploptye ngưỡng 40mcg/24 ngưỡng an tồn để tầm sốt thành viên ruột thịt người bệnh Wilson Với kiểu gien dị hợp tử kép P676P-fs/T850I hồn tồn tương đồng với Ca 4, S- ca chẩn đốn xác định lúc tháng tuổi 20 có biểu q tải đồng sinh hóa lúc 12 tháng tuổi Đến 13 tháng tuổi đồng niệu 90mcg/24 vượt q 40mcg/ 24 ngưỡng q tải đồng nói 4.6 Xác định hiệu điều trị bệnh Wilson trẻ em Ghaffar nghiên cứu 61 trường hợp trẻ em cho thấy tỷ lệ tử vong gần với tỷ lệ chúng tơi (6 (9,8%) tử vong sớm 10 (16,4%) tử vong trễ sau đó) Tác giả ghi nhận có 6,5% trường hợp bệnh xấu dù tn thủ điều trị Chúng tơi khơng có nhóm bệnh nhân nhóm nằm nhóm bỏ tái khám Với nhóm đáp ứng điều trị kết ngoạn mục, có trường hợp phục hồi tốt (tất bất thường sinh hóa trở bình thường) dù xơ gan nặng Tất trường hợp viêm gan mạn phục hồi cải thiện Tỷ lệ 50% cải thiện gần giống tỷ lệ Ghaffar ghi nhận nhóm trẻ Ai Cập Tuy nhiên tác giả khơng phân biệt rõ nhóm hồi phục hồn tồn cải thiện Trientine chưa có giấy phép lưu hành Việt Nam nên nguồn thuốc Trientine từ Hoa Kỳ cung cấp Vào thời điểm khơng có Trientine chúng tơi phải dùng D-Penicillamine thay dùng kẽm bệnh nhân dị ứng D-Penicillamine Kẽm dùng phối hợp với thuốc thải đồng khác D-Penicilamin, Trientine TM, từ đầu đồng tích tụ nhiều Tuy nhiên giai đoạn trì dùng lúc nhiều thuốc thải/ức chế đồng khơng có lợi dùng loại Xét tính hiệu điều trị bệnh Wilson, đánh giá tiêu chí đưa nghiên cứu báo cáo loạt ca 21 khó diễn tiến triệu chứng gan thần kinh thường khơng đánh giá thời gian theo dõi đủ dài Một vấn đề khác thân tiêu chí khó đánh giá Đối với biểu gan, tiêu chí đánh giá sống mà khơng cần ghép gan thay đổi sinh hóa bất thường dễ thực tiêu chí thần kinh khó đánh giá cách định lượng Theo Weiss, 90% bệnh nhân biểu gan cải thiện với điều trị D-Penicillamine Trientine Khi so sánh kẽm với thuốc thải đồng, theo Weiss, nghiên cứu đồn hệ 248 bệnh nhân, cho nghiên cứu lớn nay, tỷ lệ khơng đáp ứng điều trị (đo xét nghiệm sinh hóa chức gan tăng thải đồng qua nước tiểu) nhóm dùng kẽm cao nhóm thải đồng Với cách thay thuốc xảy tác dụng phụ vào lúc thuốc khơng sẵn có (Bảng 3.33) chúng tơi nhận thấy miễn bệnh nhân khơng bỏ điều trị tất thuốc trì ổn định chí bệnh tiến triển tốt Điều tác giả Nhật ghi nhận Trong nghiên cứu này, biến cố bất lợi chung 18,7% (bảng 3.34) chúng tơi khơng ghi nhận tác dụng phụ Trientine bệnh nhân theo dõi nghiêm ngặt theo phác đồ định trước Theo y văn, Trientine có biến cố bất lợi D-Penicillamine lại có nhiều Các biến cố bất lợi nặng làm khoảng 30% bệnh nhân phải ngưng điều trị Chúng tơi ghi nhận 26% số bệnh nhân dùng D-Penicillamine có tác dụng phụ (Bảng 3.35) Đa số tác 22 dụng phụ xảy sớm sau dùng D-Penicillamine vài ngày, có trường hợp bị Stevens Johnson nặng cần nhập viện điều trị Tổn thương da đặc hiệu D-Penicillamine ghi nhận trường hợp KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 54 trường hợp bệnh Wilson Bệnh viện Nhi đồng 1, chúng tơi rút kết luận sau: Về đặc điểm dân số học tỷ lệ thể lâm sàng theo phân loại Leizig 2003:  Bệnh gặp miền Bắc Trung Nam nước ta  Nam mắc bệnh gấp 1,7 lần nữ với tuổi trung bình 11,4 ± 2,4  Tỷ lệ thể bệnh gan cấp, bệnh gan mạn tính đơn thuần, thần kinh-gan, khơng có triệu chứng (11,1%), 29(53,7%), 16(29,6%), 3(5,6%) khơng thần kinh đơn  Xơ gan chiếm 51,9% bệnh gan mạn tính Wilson tối cấp 11,1% xảy tuổi nhỏ, khơng tiên đốn tuổi khởi bệnh Về tỷ lệ đặc trưng bệnh:  Vòng Kayser-Fleischer tìm thấy 72,2% tổng số ca; 81,3% bệnh nhân có biểu thần kinh; 82.8% bệnh nhân có biểu bệnh gan mạn tính đơn  Nồng độ ceruloplasmin huyết có giá trị thấp 94,4%  Hàm lượng đồng nước tiểu 24 cao >100mcg 81.5% tổng số bệnh nhân 93,8% bệnh nhân có triệu chứng thần kinh Về đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B: 23  Có 20 loại đột biến có đột biến 13 exon intron với tỷ lệ phát 66,7 %  Khơng có đột biến exon có tỷ lệ chiếm ưu rõ rệt  Năm exon bị tổn thương nhiều 14, 2, 18, 10  Biểu kiểu gien bệnh Wilson trẻ em Việt nam đa dạng có khác biệt so với vùng khác Về mối liên quan kiểu gien-kiểu hình bệnh trẻ em Việt Nam:  Vòng Kayser-Fleischer diện có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm đột biến đồng hợp tử (D1027H, G943D, L1371P, L902P S105X) dị hợp tử kép (p=0,035)  Các bệnh nhân đồng hợp tử có ceruloplasmin/máu thấp, vòng KF diện đồng nước tiểu 24 tăng 87,5%  Thay D1027H đột biến khác làm bệnh cảnh lâm sàng thay đổi từ gan mạn tính (xơ gan) sang bệnh gan cấp (tối cấp viêm gan cấp) Về kết tầm sốt bệnh cho 72 cha, mẹ, anh, chị, em ruột bệnh nhi:  Bằng khám lâm sàng sinh hóa phát trường hợp bệnh anh ruột trường hợp cha ca bệnhPhân tích đột biến phát thêm trường hợp anh chị em ruột ca bệnh có ca phát sớm từ tháng tuổi ca bị bỏ sót tầm sốt lâm sàng sinh hóa Về kết điều trị bệnh:  75% đáp ứng với điều trị 25% tử vong  Khơng bỏ điều trị tất thuốc trì ổn định bệnh chờ thuốc thay 24  26% số bệnh nhân dùng D-Penicillamine có tác dụng phụ KIẾN NGHỊ Qua kết nghiên cứu, chúng tơi xin kiến nghị:  Cần tìm bệnh Wilson thực hành lâm sàng nước ta, đặc biệt trước bệnh nhân có biểu vừa gan thần kinh; suy gan tối cấp xơ gan bù khơng rõ ngun nhân  Trong tầm sốt chẩn đốn bệnh Wilson trẻ em Việt Nam cần tìm vòng Kayser-Fleischer, đo nồng độ ceruloplasmin huyết định lượng đồng nước tiểu 24  Tìm đột biến phân tử gien ATP7B cần xác định bệnh Wilson giai đoạn sớm trường hợp phức tạp, chưa đủ tiêu chuẩn chẩn đốn xác định dựa lâm sàng sinh hóa  Ưu tiên khảo sát exon 2,18,10 bệnh nhân người Kinh exon 14 đặc biệt đột biến D1270H người dân tộc người  Tầm sốt cha mẹ, anh chi em ruột bệnh nhi để chủ động phát sớm bệnh  Nghiên cứu cỡ mẫu lớn để xác định rõ vai trò đột biến phân tử gien ATP7B mối liên quan kiểu gien-kiểu hình đặc biệt vòng Kayser-Fleischer chẩn đốn, tầm sốt tiên lượng bệnh Wilson trẻ em Việt Nam  Nghiên cứu 50 người bình thường để xác định tính đột biến P868P-fs (del C), L1015R, L1333fsX59, IVS 15-2:A>G IVS20+3:A>G  Duy trì thuốc thải đồng kẽm điều trị bệnh DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ CĨ LIÊN QUAN TỚI ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Hồng Lê Phúc, Phạm Lê An, Trần Diệp Tuấn (2015), “Xác định bước đầu mối liên quan kiểu gien-kiểu hình bệnh Wilson trẻ em Việt Nam”, Nhi khoa (6), tr 67-76 Hồng Lê Phúc, Krsin Zinober, Claudia Willheim, Peter Ferenci (2013), “Phân tích đột biến phân tử gien ATP7B bệnh nhân Wilson Việt Nam”, Nhi khoa (4), tr 21-28 Đỗ Thị Thanh Thủy, Võ Thị Tuyết Nga, Hồng Anh Vũ, Hồng Lê Phúc (2012), “Nghiên cứu phát đột biến exon gien ATP7B bệnh nhân Wilson Việt Nam”, Y học TP.Hồ Chí Minh, tập 16, phụ số 4, tr 199-204 Đỗ Thị Thanh Thủy, Hồng Anh Vũ, Hồng Lê Phúc (2012), “Xác định đột biến R778L exon gien ATP7B bệnh nhân bị bệnh Wilson phương pháp RFL”, Y học TP.Hồ Chí Minh, tập 16, phụ số 4, tr 193-198 Hồng Lê Phúc, Kerstin Zinober, Claudia Willheim, Peter Ferenci (2008), “Bước đầu phân tích đột biến phân tử gien ATP7B bệnh nhi Wilson Việt Nam”, Y học TP.Hồ Chí Minh, tập 12, phụ 4, tr 70-74 Hồng Lê Phúc, Kerstin Zinober, Claudia Willheim, Peter Ferenci (2008), “Tầm sốt bệnh Wilson: vai trò phân tích đột biến phân tử gien ATP7B” , Y học TP.Hồ Chí Minh, tập 12, phụ 4, tr 246-251 Hồng Lê Phúc, Kerstin Zinober, Peter Ferenci (2008), “ Bệnh Wilson trẻ em Việt Nam”, Y học TP.Hồ Chí Minh, tập 12, phụ 4, tr.112-118 ... nghiên cứu “ bệnh Wilson trẻ em Việt Nam: Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa , điều trị, truyền học phân tử với sáu mục tiêu: - - - - tầm sốt di Mơ tả đặc điểm dân số học tỷ lệ thể lâm sàng theo phân loại... hình Mơ tả kết tầm sốt bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột bệnh nhi bệnh Wilson lâm sàng, sinh hóa phân tích đột biến phân tử gien ATP7B Xác định tỷ lệ đáp ứng lâm sàng, sinh hóa chức gan... sớm bệnh lý chuyển hoá điều trò phòng ngừa biến chứng sớm thường gặp bệnh gan thần kinh trẻ em chưa biết đến rộng rãi nhi khoa Việt Nam Cụ thể là: - Mơ tả đặc điểm lâm sàng, đặc trưng bệnh Wilson

Ngày đăng: 14/04/2017, 15:13

Từ khóa liên quan

Tài liệu cùng người dùng

  • Đang cập nhật ...

Tài liệu liên quan