và kẽm. 2.Tính cấp thiết của đề tài luận án: Bệnh Wilson là bệnh hiếm gặp do rối loạn chuyển hóa đồng, di truyền tính lặn và gien gây bệnh, ATP7B, nằm trên nhiễm sắc thể 13. Tần suất mắc bệnh mới là 1: 30.000 , tỷ lệ người lành mang gien bệnh là 1:100. Mặc dù hiếm nhưng lại là bệnh gan chuyển hóa di truyền thường gặp nhất và có thể điều trị. Bệnh rất đa dạng về lâm sàng và đáp ứng điều trị của bệnh đối với các loại thuốc thải đồng và cạnh tranh hấp thu đồng cũng rất khác nhau. Điều đặc biệt nguy hiểm là đã có báo cáo nếu ngưng điều trị thải đồng thì bệnh nhân có thể vào thể tối cấp, tử vong nếu không được ghép gan. Chi phí điều trị cho các trường hợp phát hiện bệnh trễ rất cao và thời gian hồi phục thường lâu làm người ta hướng nguồn lực đến việc tìm cách chẩn đoán bệnh sớm. Chẩn đoán sớm còn giúp chúng ta quản lý được thể bệnh Wilson tối cấp vì nó có thể xuất hiện ở bất kỳ nhóm tuổi nào. Cho tới thời điểm 2013 đã có hơn 500 đột biến phân tử gien ATP7B đã được công bố. Phần lớn các đột biến này xảy ra lẻ tẻ, ít có tính lặp lại. Hơn nữa, khảo sát sự phân bố các đột biến này lại cho thấy có sự khác biệt rất đáng kể theo vùng miền, quốc gia và chủng tộc. Tính đa dạng trong đột biến phân tử tạo nên sự đa dạng trong kiểu gien, đặc biệt kiểu gien dị hợp tử kép chiếm đa số làm chúng ta rất khó xác định vai trò cũng như tính ngoại hiện của từng đột biến trong cơ chế bệnh sinh. Vì vậy việc xác định rõ ràng mối liên quan kiểu gien-kiểu hình đòi hỏi phải có cỡ mẫu lớn, trong bối cảnh bệnh hiếm gặp nên cần có tính toàn cầu, chuẩn hóa tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại kiểu hình để có thể quy nạp và tìm ra mối liên quan. Điều này cũng có nghĩa là việc nghiên cứu phân loại lâm sàng, chẩn đoán, điều trị, tầm soát, phân tích đột biến phân tử của từng địa phương là rất cần thiết cho việc xử trí hiệu quả hơn căn bệnh này. 3.Những đóng góp mới của luận án: Goùp phaàn nghieân cöùu veà ñaëc ñieåm laâm saøng, sinh hoïc phaân töû, ñaùp öùng ñieàu trò cho y vaên theá giôùi. Đồng thời cũng goùp phaàn chaån ñoaùn sôùm moät beänh lyù chuyeån hoaù coù theå ñieàu trò vaø phoøng ngöøa bieán chöùng sôùm thöôøng gaëp nhaát trong beänh gan vaø thaàn kinh treû em nhöng coøn chöa ñöôïc bieát ñeán roäng raõi trong nhi khoa Vieät Nam. Cụ thể là: - Mô tả đặc điểm lâm sàng, các đặc trưng của bệnh Wilson ở trẻ em - Phát hiện được 20 đột biến phân tử gien ATP7B với tỷ lệ phát hiện là 66,7 % trong đó có 8 đột biến mới - Các exon bị tổn thương nhiều nhất ở bệnh nhân người Kinh là 2,18, 10 và 8; ở người dân tộc ít người là exon 14 đặc biệt là đột biến D1270H. - Xác định mối liên quan kiểu gien kiểu hình - 75% đáp ứng với điều trị và 25% tử vong. Không bỏ điều trị tất cả 3 thuốc có thể duy trì được sự ổn định trong khi chờ thuốc thay thế. 26% số bệnh nhân dùng D-Penicillamine có biến cố bất lợi 4.Bố cục luận án: Luận án có 120 trang: mở đầu 3 trang, tổng quan tài liệu 32 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 16 trang, kết quả nghiên cứu 34 trang, bàn luận 31 trang, kết luận và kiến nghị 3 trang. Luận án có 44 bảng, 4 sơ đồ, 1 biểu đồ, 16 hình và 145 tài liệu tham khảo trong đó 7 tài liệu tiếng Việt, 138 tài liệu tiếng Anh, 33 tài liệu mới trong 5 năm chiếm 22,8% toàn bộ tài liệu tham khảo.
Trang 1HOÀNG LÊ PHÚC
BỆNH WILSON Ở TRẺ EM VIỆT NAM
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HÓA,
ĐIỀU TRỊ, TẦM SOÁT VÀ
DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 62720135 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017
Trang 2GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1.Đặt vấn đề:
Chúng tôi thực hiện nghiên cứu “ bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam: Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa , điều trị, tầm soát và di truyền học phân tử” với sáu mục tiêu:
- Mô tả đặc điểm dân số học và tỷ lệ các thể lâm sàng theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003
- Mô tả tỷ lệ 3 đặc trưng chính của bệnh Wilson : hiện diện vòng Kayser Fleischer, giảm nồng độ ceruloplasmin trong máu, tăng nồng độ đồng trong nước tiểu 24 giờ
- Xác định đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B
- Chứng minh bước đầu mối liên quan kiểu gien-kiểu hình
- Mô tả kết quả tầm soát bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị,
em ruột của bệnh nhi bệnh Wilson bằng lâm sàng, sinh hóa
và phân tích đột biến phân tử gien ATP7B
- Xác định tỷ lệ đáp ứng lâm sàng, sinh hóa chức năng gan
và biến cố bất lợi của các thuốc D-Penicillamine, Trientine
và kẽm
2.Tính cấp thiết của đề tài luận án:
Bệnh Wilson là bệnh hiếm gặp do rối loạn chuyển hóa đồng,
di truyền tính lặn và gien gây bệnh, ATP7B, nằm trên nhiễm sắc thể
13 Tần suất mắc bệnh mới là 1: 30.000 , tỷ lệ người lành mang gien bệnh là 1:100 Mặc dù hiếm nhưng lại là bệnh gan chuyển hóa di truyền thường gặp nhất và có thể điều trị Bệnh rất đa dạng về lâm sàng và đáp ứng điều trị của bệnh đối với các loại thuốc thải đồng và cạnh tranh hấp thu đồng cũng rất khác nhau Điều đặc biệt nguy hiểm
là đã có báo cáo nếu ngưng điều trị thải đồng thì bệnh nhân có thể
Trang 3vào thể tối cấp, tử vong nếu khơng được ghép gan Chi phí điều trị cho các trường hợp phát hiện bệnh trễ rất cao và thời gian hồi phục thường lâu làm người ta hướng nguồn lực đến việc tìm cách chẩn đốn bệnh sớm Chẩn đốn sớm cịn giúp chúng ta quản lý được thể bệnh Wilson tối cấp vì nĩ cĩ thể xuất hiện ở bất kỳ nhĩm tuổi nào Cho tới thời điểm 2013 đã cĩ hơn 500 đột biến phân tử gien ATP7B đã được cơng bố Phần lớn các đột biến này xảy ra lẻ tẻ, ít cĩ tính lặp lại Hơn nữa, khảo sát sự phân bố các đột biến này lại cho thấy cĩ sự khác biệt rất đáng kể theo vùng miền, quốc gia và chủng tộc Tính đa dạng trong đột biến phân tử tạo nên sự đa dạng trong kiểu gien, đặc biệt kiểu gien dị hợp tử kép chiếm đa số làm chúng ta rất khĩ xác định vai trị cũng như tính ngoại hiện của từng đột biến trong cơ chế bệnh sinh
Vì vậy việc xác định rõ ràng mối liên quan kiểu gien-kiểu hình địi hỏi phải cĩ cỡ mẫu lớn, trong bối cảnh bệnh hiếm gặp nên cần cĩ tính tồn cầu, chuẩn hĩa tiêu chuẩn chẩn đốn và phân loại kiểu hình
để cĩ thể quy nạp và tìm ra mối liên quan Điều này cũng cĩ nghĩa là việc nghiên cứu phân loại lâm sàng, chẩn đốn, điều trị, tầm sốt, phân tích đột biến phân tử của từng địa phương là rất cần thiết cho việc xử trí hiệu quả hơn căn bệnh này
3.Những đĩng gĩp mới của luận án:
Góp phần nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, sinh học phân tử, đáp ứng điều trị cho y văn thế giới Đồng thời cũng góp phần chẩn đoán sớm một bệnh lý chuyển hoá có thể điều trị và phòng ngừa biến chứng sớm thường gặp nhất trong bệnh gan và thần kinh trẻ em nhưng còn chưa được biết đến rộng rãi trong nhi khoa Việt Nam Cụ thể là:
Trang 4- Mô tả đặc điểm lâm sàng, các đặc trưng của bệnh Wilson ở trẻ em
- Phát hiện được 20 đột biến phân tử gien ATP7B với tỷ lệ phát hiện
là 66,7 % trong đó có 8 đột biến mới
- Các exon bị tổn thương nhiều nhất ở bệnh nhân người Kinh là 2,18,
10 và 8; ở người dân tộc ít người là exon 14 đặc biệt là đột biến D1270H
- Xác định mối liên quan kiểu gien kiểu hình
- 75% đáp ứng với điều trị và 25% tử vong Không bỏ điều trị tất cả
3 thuốc có thể duy trì được sự ổn định trong khi chờ thuốc thay thế 26% số bệnh nhân dùng D-Penicillamine có biến cố bất lợi
4.Bố cục luận án:
Luận án có 120 trang: mở đầu 3 trang, tổng quan tài liệu 32 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 16 trang, kết quả nghiên cứu 34 trang, bàn luận 31 trang, kết luận và kiến nghị 3 trang Luận
án có 44 bảng, 4 sơ đồ, 1 biểu đồ, 16 hình và 145 tài liệu tham khảo trong đó 7 tài liệu tiếng Việt, 138 tài liệu tiếng Anh, 33 tài liệu mới trong 5 năm chiếm 22,8% toàn bộ tài liệu tham khảo
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.Dịch tể học: bệnh Wilson là bệnh hiếm gặp Ở hầu hết các nước
châu Âu, độ lưu hành bệnh lúc sinh là 12-18 phần triệu Tỷ lệ ở Mỹ khoảng 1/50.000 Tần xuất người lành mang gien bệnh cũng thay đổi theo quốc gia và dao động từ 1/90-1/500
1.2 Bệnh sinh:
Đồng trong thức ăn hàng ngày sẽ được hấp thu nguyên phát ở
ruột non Tại gan lượng đồng dư không cần cho các hoạt động chuyển hóa sẽ được bài tiết ra mật xuống ruột Phần đồng chuyển
Trang 5ngược từ gan vào hệ tuần hoàn sẽ được gắn kết với albumin hoặc ceruloplasmin Men ATP7B là protein nội bào, định vị chủ yếu ở trans-Golgi của tế bào gan, thực hiện được đồng thời 2 chức năng: thải đồng ra ngoài gan vào mật và tham gia vào quá trình gắn kết
đồng vào peptid ceruloplasmin mới tổng hợp đưa vào máu
Bài tiết đồng qua mật bị giảm là cơ chế bệnh sinh căn bản của
sự tích tụ đồng trong cơ thể, là hậu quả trực tiếp của sự biến đổi hoặc mất chức năng của men ATP7B
1.3 Biểu hiện lâm sàng
Các biểu hiện lâm sàng của bệnh thường liên quan đến gan hoặc hệ thần kinh Các triệu chứng rất thay đổi, khác nhau và trên lâm sàng bệnh hiếm khi biểu hiện trước 5 tuổi trừ khi có bệnh gian phát xảy ra Hầu hết các biểu hiện đều liên quan đến sự lắng đọng đồng tại cơ quan đặc hiệu Theo Scheinberg và Sternlied triệu chứng khởi đầu bằng biểu hiện bệnh gan là 42%, thần kinh 34%, tâm thần 10%, huyết học hoặc nội tiết 12% và thận là 1% Ở trẻ em thường biểu hiện gan có trước và xảy ra nhiều năm trước khi có biểu hiện thần kinh Biểu hiện thần kinh thường bắt đầu sau tuổi dậy thì
1.4 Điều trị:
Bệnh Wilson nếu không được điều trị sẽ tử vong hoặc tàn tật
Vì là bệnh hiếm nên ít có nghiên cứu có đối chứng về hiệu quả của thuốc Biện pháp điều trị chính là dùng thuốc suốt đời; ghép gan chỉ dành cho các trường hợp nặng hoặc kháng trị
Nói chung, lựa chọn cách điều trị bệnh Wilson tuỳ thuộc vào các yếu tố: (1) bệnh đã có biểu hiện rõ ràng bằng lâm sàng hay bằng
Trang 6các bất thường sinh hoá hoặc mô học của tổn thương viêm tiến triển; hay (2) được chẩn đoán tiền triệu chứng; (3) biểu hiện chính là gan hay thần kinh và (4) điều trị ban đầu hay duy trì
Hai nhóm thuốc điều trị chính là thải đồng (D-Penicillamine, Trientine) và chống hấp thu đồng (kẽm)
1.5 Đặc điểm phân tử và mối liên quan kiểu gien kiểu hình:
Gien ATP7B dài 80kb, có 21 exon nằm trên nhiễm sắc thể 13
mã hóa men ATP7B dài 1465 acid amin Theo cơ sở dữ liệu của Dian Cox năm 2013 có hơn 500 đột biến gien ATB7P, được mô tả ở châu Âu, Mỹ, châu Á (Nhật Bản, Hàn Quốc, Đài loan, Trung Quốc) Phần lớn các đột biến này chỉ xảy ra ở vài bệnh nhân gốc và các thành viên trong gia đình của họ Vì vậy kiểu gien của người bệnh Wilson phần lớn là dị hợp tử kép, làm cho việc xác định đột biến rất tốn thời gian và khó khăn Nếu chỉ tầm soát các đột biến thường gặp
tỷ lệ phát hiện đột biến khoảng 30% Nếu giải trình tự trực tiếp cả 21 exon thì có thể phát hiện 70%-80%
Vào trung tuần tháng Tư năm 2001, dưới sự hỗ trợ của Hiệp hội Nghiên cứu các bệnh về gan Châu Âu, một nhóm các chuyên gia
về gan và bệnh Wilson đã họp ở Leipzig, Đức và đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán Ferenci cũng như phân loại kiểu hình bệnh Wilson để chuẩn hóa danh pháp, tạo điều kiện nghiên cứu sâu hơn và có tính chất toàn cầu bệnh này
1.6.Tầm soát: là bệnh di truyền tính lặn nhiễm sắc thể thường nên
nếu trẻ bị bệnh thì anh chị em ruột có 25% bị mắc bệnh Theo Hiệp hội nghiên cứu các bệnh về gan Hoa Kỳ cần tầm soát bệnh cho anh chị em ruột từ lúc 2 năm tuổi, tuy nhiên đã có báo cáo bệnh có thể có
Trang 7triệu chứng ở tuổi sớm hơn và đồng trong nước tiểu 24g có thể đã vượt quá mức cho phép ở 13 tháng tuổi Hơn nữa phát hiện bệnh ở những người tiền triệu chứng bằng những xét nghiệm sinh hóa thường qui rất khó Vì vậy xu hướng gần đây đặc biệt ở châu Au người ta tầm soát sớm bằng phân tích phân tử đột biến Nếu đã xác định được đột biến ở người bệnh thì chỉ cần phân tích/xác định trực tiếp đột biến này ở anh chị em ruột và cha mẹ của người bệnh
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu: mô tả hàng loạt ca
2.2 Cỡ mẫu: lấy trọn từ 1/1/2000 đến 31/12/2014
2.3 Đối tượng nghiên cứu:
Tất cả bệnh nhi < 16 tuổi có chẩn đoán bệnh Wilson theo tiêu chuẩn thang điểm Ferenci ≥ 4 điểm
Cha, mẹ, anh, chị em ruột của bệnh nhi Wilson (tầm soát)
2.4 Biến số nghiên cứu:
Nhóm đặc điểm dân số học: tuổi, giới, địa phương
Nhóm các đặc trưng của bệnh Wilson: vòng Fleischer, nồng độ đồng/nước tiểu 24 giờ
Kayser- Nhóm phân loại kiểu hình: H1, H2, N1, N2, NX, S, O
Nhóm kiểu đột biến và kiểu gien: đồng hợp tử, dị hợp tử, kiểu đột biến, tên đột biến, exon tổn thương
Nhóm kết quả điều trị: hồi phục, cải thiện, tử vong, bỏ trị
Thu thập số liệu thông qua hỏi bệnh sử, khám lâm sàng theo bệnh án mẫu, quá trình điều trị được ghi nhận theo
Trang 8một phiếu theo dõi riêng đồng thời ghi vào sổ tái khám Các thơng số sinh hố, kết quả phân tích được ghi nhận từ kết quả xét nghiệm của bệnh viện Nhi Đồng 1 và thơng số đột biến gien ATP7B từ Đại học Viên, Áo (exon 4-21) và Đại học Y Dược TP.HCM (exon 1-3).
2.3 Phân tích thống kê:
Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 13.0
Các biến phân loại sẽ được phân tích và trình bày theo tần suất (%)
Các biến liên tục được kiểm định bằng test Shapiro-Wilk
So sánh giữa 2 nhĩm sẽ dùng test chính xác Fisher cho biến phân loại và Wilcoxon rank sum test cho biến liên tục
2.4 Vấn đề đạo đức:
Đề cương nghiên cứu được xem xét và duyệt qua hội đồng đạo đức Nghiên cứu đã được thực hiện đúng theo các qui định về đạo đức khi tiến hành nghiên cứu y sinh
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Kết quả của nghiên cứu 54 trường hợp bệnh như sau
3.1 Các thơng số chung về dân số học
Bệnh gặp cả 3 miền Bắc Trung Nam của nước ta Nam mắc bệnh gấp 1,7 lần nữ với tuổi trung bình là 11,4 ± 2,4
3.2 Tỷ lệ các thể lâm sàng theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003
- Các thể lâm sàng bệnh gan cấp, bệnh gan mạn tính đơn thuần, thần kinh-gan lần lượt là 6 (11,1%), 29(53,7%), 16(29,6%), và khơng cĩ thể thần kinh đơn thuần Cĩ 3(5,6%) phát hiện nhờ tầm sốt nên khơng cĩ triệu chứng Biểu hiện bệnh gan mạn tính đơn thuần là thể
Trang 9lâm sàng thường gặp nhất 29 (53,7%), phần lớn (51,9%) đến trong bệnh cảnh xơ gan thậm chí đã mất bù Tỷ lệ Wilson tối cấp 11,1% và
có thể xảy ra ở tuổi rất nhỏ, không tiên đoán được tuổi khởi bệnh
3.3 Tỷ lệ bất thường của ba đặc trưng chính của bệnh Wilson
- Vòng Kayser-Fleischer được tìm thấy ở 72,2% tổng số ca; 81,3% bệnh nhân có biểu hiện thần kinh; 82.8% bệnh nhân có biểu hiện bệnh gan mạn tính đơn thuần
- Nồng độ ceruloplasmin huyết thanh có giá trị thấp trong 94,4%
- Hàm lượng đồng trong nước tiểu 24 giờ cao >100mcg trong 81.5% tổng số bệnh nhân và trong 93,8% nhóm có triệu chứng thần kinh
3.4 Các đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B
- Tỷ lệ phát hiện đột biến là 66,7 %
- Có 20 loại đột biến trên 13 exon và 2 intron Trong đó có 8 đột biến mới là T850I, P868P-fs (del C), L902P, L1015R, D1027H, 1333delC, IVS 15-2:A>G và IVS20+3:A> G Không có đột biến nào
có tỷ lệ chiếm ưu thế rõ rệt
- Năm exon bị tổn thương chiếm 41,6% NST ( 62,5% NST đột biến) là: 14 (16,7%), 2 (14,6%), 18 (12,5%), 10 (10,4%) và 8 (8,3%)
- Biểu hiện kiểu gien rất đa dạng, có khác biệt so với các nước khác
3.5 Tương quan kiểu gien – kiểu hình
- Tất cả các trường hợp kiểu gien bị đột biến đồng hợp tử D1027H, G943D, L1371P, L902P và S105X đều có vòng Kayser-Fleischer trong khi 40% nhóm dị hợp tử kép có vòng này (khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,035)
- Thay D1027H bằng một đột biến khác làm bệnh cảnh lâm sàng từ thay đổi từ gan mạn tính (xơ gan) sang bệnh gan cấp (tối cấp hoặc viêm gan cấp)
Trang 10- Các bệnh nhân có kiểu gien đồng hợp tử thì ceruloplasmin/máu đều thấp, vòng KF đều hiện diện và đồng nước tiểu 24 giờ tăng trong
đa số nhưng không phải tất cả các trường hợp này
- Không có sự tương quan giữa exon tổn thương, loại đột biến cụ thể, kiểu phối hợp các đột biến với tuổi, giới, thể lâm sàng chính, biểu hiện gan
Hình 3.2 Các đột biến được phát hiện ở exon (hình chữ nhật) và intron (IVS) trên gien ATP7B tương ứng với vùng cấu trúc của men ATP7B
Trang 11Bảng 3.13 Phân bố kiểu gien của 36 bệnh nhân Wilson
Kiểu gien Exon(Intron)* Số ca %
3.7 Kết quả điều trị bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam
- 75% đáp ứng với điều trị và 25% tử vong Không bỏ điều trị tất cả
3 thuốc có thể duy trì được sự ổn định trong khi chờ thuốc thay thế
Trang 12- 26% số bệnh nhân dùng D-Penicillamine có tác dụng phụ
Bảng 3.28 Điểm Ferenci sau khi có kết quả đột biến phân tử ATP7B (n=45)
Điểm bệnh Wilson (WDS) sau WDS
Trang 13CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
4.1 Đặc điểm dân số học và tỷ lệ các thể lâm sàng
Trong nghiên cứu của chúng tôibệnh gặp ở cả ba miền Bắc, Trung và Nam Miền Nam có nhiều bệnh hơn và thể nặng chỉ gặp ở miền Nam, đặc biệt các tỉnh vùng đồng bằng sông Cửu long có thể
do các bệnh nhi cư trú gần bệnh viện Nhi Đồng 1
Mặc dù có 3(5,6%) phát hiện nhờ tầm soát nên không có triệu chứng nhưng điều đáng lưu ý là phần lớn bệnh nhi đến trong bệnh cảnh xơ gan thậm chí đã mất bù
Nam mắc bệnh gấp 1,7 lần nữ, có sự chênh lệch rõ rệt với y văn Cần lưu ý cho những nghiên cứu tiếp theo ở nước ta
Theo Chu nếu bệnh diễn tiến tự nhiên, không điều trị trẻ sẽ tử vong chỉ trong vài năm sau khởi bệnh (12,2 tuổi so với 15,7 tuổi) Tuổi biểu hiện bệnh trung bình của bệnh nhi Việt Nam hơi sớm hơn
so với mô tả trong y văn (11,4 so với 12,2 tuổi) có thể do chúng tôi chỉ nhận bệnh trẻ em dưới 15 tuổi trong khi tuổi nhi khoa theo một
số nghiên cứu có thể đến 18 tuổi
Biểu hiện gan đơn thuần là thể lâm sàng thường gặp nhất (29(53,7%) trong nhóm nghiên cứu Biểu hiện gan là 94,4% gần giống Sanchez (94% biểu hiện gan /26 bệnh nhi Tây Ban Nha) Sokol báo cáo tỷ lệ thấp hơn, 83% ở trẻ nhỏ hơn 10 tuổi và 52% ở nhóm 10-18 tuổi Điều đáng lưu ý là phần lớn (51,9%) bệnh nhi bị
xơ gan thậm chí đã mất bù Nguy hiểm hơn, tỷ lệ Wilson tối cấp khá cao (11,1%) và xảy ra ở tuổi rất nhỏ và không tiên đoán được tuổi khởi bệnh Các bệnh nhân này đều tử vong vì ghép gan cấp cứu chưa sẵn có Việt Nam Trong bệnh Wilson tối cấp hoạt tính phosphastase
Trang 14kiềm giảm đáng kể, thường kèm tán huyết nội mạch nên tỷ lệ phosphatase (UI/L): bilirubin (mg%) < 2 83,3% (5/6) trường hợp tối cấp của chúng tôi đều có tỷ lệ này < 1, một trường hợp có tỷ lệ này là 2,4 lúc đầu nhưng sau đó cũng <2 Cần lưu ý xác định tỷ lệ này để hướng tới bệnh Wilson trong bệnh cảnh lâm sàng có suy gan nặng Tuổi trung bình nhóm biểu hiện thần kinh hơi cao hơn các thể khác và không có trường hợp nào xảy ra trước 9 tuổi phù hợp với Saito Các dạng thần kinh trong nghiên cứu này đều kèm với biểu hiện gan (29,6%) 50% có biểu hiện xơ gan nên việc chẩn đoán tương đối dễ dàng nhưng chúng ta cũng cần lưu ý 50% có biểu hiện viêm gan mạn khá kín đáo Vì vậy trước một bệnh nhân có biểu hiện thần kinh gợi ý bệnh Wison hoặc không rõ nguyên nhân bác sĩ lâm sàng nên chú ý kiểm tra chức năng gan
4.2 Xác định tỷ lệ 3 đặc trưng chính của bệnh Wilson:
Mặc dù vòng Kayser Fleischer chỉ xuất hiện 16,7% trường hợp tối cấp nhưng đây là một dấu hiện rất quan trọng để chẩn đoán nguyên nhân suy gan cấp ở trẻ em Cần lưu ý dấu hiệu này để cho bé
đi khám chuyên khoa mắt sớm khi còn di chuyển được vì điều kiện khám cần bé còn ngồi và đặt được cằm vào bàn khám có đèn khe 66,7% trường hợp trong nghiên cứu của chúng tôi không thể xác định sự hiện diện vòng K-F cũng vì lý do này
Vòng Kayser – Fleischer là một dấu hiệu lâm sàng thường gặp
và có giá trị chẩn đoán bệnh Wilson thể thần kinh Tuy nhiên chỉ có thể phát hiện vòng này trong 19-82% trong thể gan mật Trong nghiên cứu này, Vòng Kayser-Fleischer được tìm thấy ở 81,3% bệnh nhân có biểu hiện thần kinh, 82,8% bệnh nhân có biểu hiện bệnh gan