Đang tải... (xem toàn văn)
ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Wilson được đặt tên theo họ của bác sĩ Samuel Alexander Kinnier Wilson (Wilson SAK), là người phát hiện bệnh đầu tiên năm 1912 [140]. Đây là bệnh rối loạn chuyển hóa đồng, di truyền tính lặn và gien gây bệnh, ATP7B, nằm trên nhiễm sắc thể 13. Gien bị đột biến làm sản phẩm protein của nó, men ATP7B, bị thay đổi hoặc mất chức năng, vì vậy đồng không thể thải ra ngoài qua mật mà bị tích tụ ở gan, sau đó lắng đọng ở các cơ quan khác, thường nhất là não, mắt và hồng cầu, gây ra các biểu hiện bệnh tương ứng. Bệnh Wilson được xếp vào nhóm bệnh hiếm gặp, tính trên toàn cầu độ lưu hành bệnh là 12-29/ triệu dân và tần suất mắc bệnh mới là 1: 30.000 với tỷ lệ người lành mang gien bệnh là 1:100 [50]. Mặc dù hiếm nhưng bệnh Wilson lại là bệnh gan chuyển hóa di truyền thường gặp nhất. Trong một thời gian dài sau khi được Wilson phát hiện, các bệnh nhân này đều tử vong hoặc tàn tật [50],[104]. Mãi cho tới khi Walshe tìm ra D-Penicillamine, rồi Trientine thì bệnh Wilson lại là bệnh gan chuyển hóa có thể điều trị, thậm chí khi xơ gan đã ở giai đoạn trễ [15]. Phát hiện này cùng với sự kiện ba nhóm nghiên cứu độc lập cùng tìm ra gien gây bệnh ATP7B vào năm 1993 [22],[126],[144] đã làm các nhà khoa học rất lạc quan, cho rằng trong một thời gian ngắn sẽ có phương pháp phát hiện sớm và điều trị hiệu quả căn bệnh này. Thế nhưng, trong hơn 20 năm nay người ta dần dần nhận ra thật sự mình còn biết quá ít về căn bệnh tưởng chừng như đơn giản nhưng thật sự rất phức tạp này. Tính phức tạp của nó thể hiện đầu tiên ở tính đa dạng lâm sàng. Bệnh có thể biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau như gan, thần kinh, thận, mắt, hồng cầu, xương khớp, thậm chí ở tim. Thêm vào đó, ngay cả hai biểu hiện chính và đặc trưng của bệnh là gan và thần kinh cũng biểu hiện lâm sàng rất đa dạng. Có thể nói bệnh Wilson có thể biểu hiện giống bất kỳ bệnh gan do những nguyên nhân khác nên trước một trường hợp bệnh gan không rõ nguyên nhân chúng ta cần nghĩ đến bệnh này trong chẩn đoán phân biệt. Điều này cũng đúng với biểu hiện thần kinh của bệnh. Hơn nữa, đáp ứng điều trị của bệnh đối với các loại thuốc thải đồng và cạnh tranh hấp thu đồng cũng rất khác nhau. Điều đặc biệt nguy hiểm là đã có báo cáo nếu ngưng điều trị thải đồng thì bệnh nhân có thể vào thể tối cấp, tử vong nếu không được ghép gan. Chi phí điều trị cho các trường hợp phát hiện bệnh trễ rất cao và thời gian hồi phục thường lâu làm người ta hướng nguồn lực đến việc tìm cách chẩn đoán bệnh sớm. Chẩn đoán sớm còn giúp chúng ta quản lý được thể bệnh Wilson tối cấp vì nó có thể xuất hiện ở bất kỳ nhóm tuổi nào. Ba đặc trưng của bệnh là nồng độ ceruloplasmin trong máu giảm, nồng độ đồng trong nước tiểu 24 giờ cao và vòng Kayser Fleisher có thể giúp chẩn đoán bệnh sớm hơn rất nhiều mà không cần bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng rõ ràng như những trường hợp đến quá trễ. Rủi thay, lại một lần nữa, ba đặc trưng này đều xuất hiện rất thay đổi trong tiến trình bệnh nên không thể đơn độc giúp chẩn đoán xác định hay loại trừ hoàn toàn được bệnh Wilson. Sinh học phân tử có giá trị giúp chẩn đoán sớm các bệnh di truyền. Nhưng đối với bệnh Wilson áp dụng khái niệm này không đơn giản. Cho tới thời điểm 2013 đã có gần 500 đột biến phân tử gien ATP7B đã được công bố [58]. Phần lớn các đột biến này xảy ra lẻ tẻ, ít có tính lặp lại. Hơn nữa, khảo sát sự phân bố các đột biến này lại cho thấy có sự khác biệt rất đáng kể theo vùng miền, quốc gia và chủng tộc. Tính đa dạng trong đột biến phân tử tạo nên sự đa dạng trong kiểu gien, đặc biệt kiểu gien dị hợp tử kép chiếm đa số làm chúng ta rất khó xác định vai trò cũng như tính ngoại hiện của từng đột biến trong cơ chế bệnh sinh. Vì vậy việc xác định rõ ràng mối liên quan kiểu gien-kiểu hình đòi hỏi phải có cỡ mẫu lớn, trong bối cảnh bệnh hiếm gặp nên cần có tính toàn cầu, chuẩn hóa tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại kiểu hình để có thể quy nạp và tìm ra mối liên quan. Điều này cũng có nghĩa là việc nghiên cứu phân loại lâm sàng, chẩn đoán, điều trị, tầm soát, phân tích đột biến phân tử của từng địa phương là rất cần thiết cho việc xử trí hiệu quả hơn căn bệnh này. Mặc dù y văn cho thấy bệnh Wilson đã được phát hiện ở Việt Nam từ thập niên 60 của thế kỷ trước, nhưng cho đến nay vẫn chưa có báo cáo nào tại nước ta đánh giá toàn diện bệnh lý này từ lâm sàng đến sinh học phân tử ở trẻ em. Chúng tôi thực hiện nghiên cứu xác định các đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, đột biến, đáp ứng điều trị và tầm soát bệnh Wilson ở trẻ em Việt Nam để góp phần phát hiện và điều trị hiệu quả và sớm bệnh lý này.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HỒNG LÊ PHÚC BỆNH WILSON Ở TRẺ EM VIỆT NAM ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HĨA, ĐIỀU TRỊ, TẦM SỐT VÀ DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2017 MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình, biểu đồ, sơ đồ Bảng đối chiếu thuật ngữ Anh-Việt sử dụng luận án ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1 Lịch sử 1.2 Dịch tể học 1.3 Bệnh sinh 1.4 Biểu lâm sàng 15 1.5 Chẩn đoán 19 1.6 Phân loại kiểu hình 22 1.7 Điều trị 26 1.8 Tầm soát 34 1.9 Tình hình bệnh Việt Nam 34 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1 Đối tượng nghiên cứu 37 2.2 Phương pháp nghiên cứu 40 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53 3.1 Các thông số chung dân số học 53 3.2 Tỷ lệ thể lâm sàng theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 55 3.3 Tỷ lệ bất thường ba đặc trưng bệnh Wilson: diện vịng Kayser-Fleisher, giảm nồng độ ceruloplasmin máu, tăng nồng độ đồng nước tiểu 24 58 3.4 Các đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B 60 3.5 Tương quan kiểu gien – kiểu hình 68 3.6 Kết tầm soát bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột người bệnh lâm sàng, sinh hóa phân tích đột biến phân tử gien ATP7B 79 3.7 Xác định kết điều trị bệnh Wilson trẻ em Việt Nam 81 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 87 4.1.Mô tả đặc điểm dân số học tỷ lệ thể lâm sàng (bệnh gan cấp, bệnh gan mạn đơn thuần, bệnh gan-thần kinh bệnh thần kinh đơn thuần) phân loại kiểu hình Leipzig 2003 87 4.2 Mô tả tỷ lệ đặc trưng bệnh Wilson: diện vịng Kayser Fleischer, giảm nồng độ ceruloplasmin máu, tăng nồng độ đồng nước tiểu 24 90 4.3 Mô tả đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B 92 4.4 Chứng minh bước đầu mối liên quan kiểu gien-kiểu hình 99 4.5 Xác định kết tầm soát bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột bệnh nhi Wilson lâm sàng, sinh hóa phân tích đột biến phân tử gien ATP7B 103 4.6 Xác định hiệu điều trị bệnh Wilson 107 KẾT LUẬN 118 KIẾN NGHỊ 120 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate Aminotransferase ATP7B ATPase copper transporting beta F Female (bé gái) H1 Bệnh Wilson thể gan cấp H2 Bệnh Wilson thể gan mạn tính M Male (bé trai) MELD Model for End-stage Liver Disease N Negative (âm tính) N1 Biểu thần kinh kèm bệnh gan có triệu chứng N2 Biểu thần kinh khơng kèm bệnh gan có triệu chứng ND Not done (không thực hiện) NT 24 Nước tiểu 24 NX Biểu thần kinh diện hay khơng hiện P bệnh gan(dương khơng tính) khảo sát Positive PELD Score Pediatric End-Stage Liver Disease Score TM Tetrathiomolybdate TPHCM Thành phố Hồ Chí Minh VGM Viêm gan mạn Vòng KF Vòng Kayser-Fleischer WD Wilson’s disease XG Xơ gan Danh mục bảng Bảng 1.1 Các cột mốc trình nghiên cứu bệnh Wilson y khoa Bảng 1.2 Các biểu lâm sàng bệnh Wilson 16 Bảng 1.3 Các xét nghiệm dấu hiệu lâm sàng thường qui chẩn đoán bệnh Wilson 21 Bảng 1.4 Bảng điểm chẩn đoán bệnh Wilson Ferenci 25 Bảng 1.5 Các thuốc điều trị bệnh Wilson 28 Bảng 1.6 Thang điểm đánh giá tiên lượng bệnh Wilson theo Nazer, điều chỉnh Dhawan 31 Bảng 1.4b Bảng điểm chẩn đoán bệnh Wilson Ferenci 39 Bảng 2.1: Các đoạn mồi dùng khuếch đại vùng khởi động, exon gien ATP7B 46 Bảng 3.1 Phân bố bệnh theo địa phương 53 Bảng 3.2 Phân bố tuổi 54 Bảng 3.3 Phân bố bệnh theo giới 55 Bảng 3.4 Các thể lâm sàng theo phân loại Leipzig 2003 55 Bảng 3.5 Phân bố tuổi trung bình dạng lâm sàng tổn thương gan 56 Bảng 3.6 Thể lâm sàng tuổi trung bình theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 56 Bảng 3.7 Tỷ lệ vòng Kayser-Fleischer, hàm lượng ceruloplasmin/máu đồng nước tiểu 24 58 Bảng 3.8 Phân bố vịng Kayser-Fleischer theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 59 Bảng 3.9 Bất thường nồng độ ceruloplasmin máu theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 59 Bảng 3.10 Phân bố hàm lượng đồng nước tiểu 24 theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 60 Bảng 3.11 Đặc điểm Polymorphism 61 Bảng 3.12 Đặc điểm loại đột biến phát 63 Bảng 3.13 Phân bố kiểu gien 36 bệnh nhân Wilson 64 Bảng 3.14 Phân bố tổn thương theo exon 48 allele gien ATP7B có đột biến 65 Bảng 3.15 Đặc điểm dân số, lâm sàng sinh hóa 15 trường hợp có đột biến gien ATP7B 70 Bảng 3.16 Đặc điểm dân số, lâm sàng sinh hóa 18 trường hợp phát đột biến gien ATP7B 71 Bảng 3.17 Các đặc trưng bệnh Wilson hai nhóm đồng hợp tử dị hợp tử 72 Bảng 3.18a Phân bố thể phân loại kiểu hình Leipzig 2003 hai nhóm đồng hợp tử dị hợp tử 72 Bảng 3.18b Phân bố thể phân loại kiểu hình Leipzig 2003 có triệu chứng lâm sàng hai nhóm đồng hợp tử dị hợp tử 73 Bảng 3.19 Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa trường hợp đột biến D1027H 19 Bảng 3.20 Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa hai nhóm đồng hợp tử dị hợp tử kép có biểu triệu chứng lâm sàng 74 Bảng 3.21 Các thể phân loại kiểu hình Leipzig 2003 theo hai nhóm đột biến gây tổn thương men ATP7B lệch nghĩa khác 75 Bảng 3.22 Biểu gan theo hai nhóm đột biến gây tổn thương men ATP7B lệch nghĩa khác 75 Bảng 3.23 Tuổi trung bình biểu bệnh hai nhóm đột biến gây tổn thương men ATP7B lệch nghĩa khác 76 Bảng 3.24 Tuổi biểu lâm sàng theo dạng tổn thương protein đột biến 76 Bảng 3.25 Kết điều trị hai nhóm đột biến gây tổn thương men ATP7B lệch nghĩa khác 77 Bảng 3.26 Phân bố dạng lâm sàng bệnh gan theo exon tổn thương 78 Bảng 3.27 Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa đột biến ca bệnh phát nhờ tầm soát anh chị em tương ứng 80 Bảng 3.28 Sự thay đổi điểm Ferenci sau có kết đột biến phân tử ATP7B 81 Bảng 3.29 Kết điều trị chung 81 Bảng 3.30 Kết điều trị trường hợp có dùng thuốc đặc hiệu 82 Bảng 3.31 Phân bố kết điều trị theo dạng tổn thương lâm sàng gan 82 Bảng 3.32 Phân bố kết điều trị theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 83 Bảng 3.33 Các dạng phối hợp thuốc 84 Bảng 3.34 Tác dụng phụ chung 84 Bảng 3.35 Tác dụng phụ D-Penicillamine 86 Bảng 4.1 Thang điểm đánh giá tiên lượng bệnh Wilson theo Nazer 114 Danh mục hình Hình 1.1: S A Kinnier Wilson Hình 1.2: Trang bìa tạp chí Brain tháng Ba năm 1912 đánh dấu phát bệnh Wilson Hình 1.3: Chuyển hóa đồng thể người Hình 1.4: Điều hồ chuyển hố đồng tế bào gan 10 Hình 1.5: Các trình tế bào men ATP7B bình thường bị đột biến 12 Hình 1.6 Cấu trúc gien ATP7B sản phẩm protein nó, men ATP7B 13 Hình 1.7 Hình ảnh MRI điển hình bệnh nhi Wilson người Việt 14 tuổi 18 Hình 1.8 Vịng Kayser-Fleischer bé trai người Việt 14 tuổi 19 Hình 1.9 Sơ đồ thiết kế thuốc điều trị thải đồng đặc hiệu 30 Hình 1.10: Phân tích haplotype 35 Hình 3.1: Các vùng cấu trúc men ATP7B mã hóa tương ứng với exon gien ATP7B đột biến phát 62 Hình 3.2 Đột biến c.314C>A đồng hợp tử 66 Hình 3.3 Đột biến c.314C>A dị hợp tử 66 Hình 3.4 Đột biến chèn thêm nucleotide (c.525- 526insA) 67 Hình 3.5 Đột biến p.D1027H (c.3079G>C) exon 14 67 Hình 3.6 Tổn thương da D-Penicillamine 85 Danh mục sơ đồ biểu đồ Sơ đồ 1.1 Lưu đồ chẩn đoán bệnh Wilson 24 Sơ đồ 2.1: Qui trình lọc bệnh Wilson 49 Sơ đồ 3.1: Sơ đồ kết nghiên cứu 52 Sơ đồ 4.1: Phân loại bệnh nhân cho lựa chọn thuốc khởi đầu điều trị 115 Biểu đồ 3.1 Phân bố phân loại kiểu hình Leipzig 2003 theo lứa tuổi 57 BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH-VIỆT SỬ DỤNG TRONG LUẬN ÁN Aceruloplaminemia Bệnh khơng có ceruloplasmin máu Allele drop out Hiện tượng rớt alen ATP hinge Bản lề ATP ATP loop Quai ATP Chaperone Chất giám sát gấp nếp protein Chromosome Nhiễm sắc thể Deletion Mất đoạn Exon Vùng tương ứng gien lưu lại RNA (có thể mã hóa khơng mã hóa axit amin) Female Bé gái Ferenci score Thang điểm Ferenci First degree relatives Anh chị em ruột Frameshift Lệch khung đọc Gene Gien Genotype Kiểu gien Haplotype Tập hợp cá biệt đột biến di truyền cụ thể phân đoạn ADN định Insertion Chèn vào Intron Vùng DNA khơng mã hóa cho axit amin nằm 117 Shah AB., Chernov I., Zhang H T., Ross B M., Das K., Lutsenko S., Petrukhin K (1997) “Identification and analysis of mutations in the Wilson disease gene (ATP7B): population frequencies, genotype-phenotype correlation, and functional analyses” American Journal of Human Genetics, 61(2), pp 317-328 118 Silbernagl S., & Lang F (2000) Color Atlas of Pathophysiology (3rd ed., Vol 111) Thieme, New York, pp.253 119 Şimşek P Ö., Aşık A S., & Terzioğlu O (2015) “Clinical and genetic analysis of pediatric patients with Wilson disease” The Turkish Journal of Gastroenterology : The Official Journal of Turkish Society of Gastroenterology, 26(5), pp 397–403 120 Sokol R.J (1994), Liver disease in children, Mosby, Suchy FJ, St Louis, pp 747-72 121 Song Y M., Chen M D (2000) “A single determination of liver copper concentration may misdiagnose Wilson’s disease” Clinical Biochemistry, 33(7), pp 589-590 122 Stapelbroek J M., Bollen C W., Ploos Van Amstel J K., Van Erpecum K J., Van Hattum J., Van Den Berg L H., Houwen R H J (2004) “The H1069Q mutation in ATP7B is associated with late and neurologic presentation in Wilson disease: Results of a metaanalysis” Journal of Hepatology, 41(5), pp 758-763 123 Steindl P., Ferenci P., Dienes, H., Grimm, G., Pabinger I., Madl C., Gangl A (1997) “Wilson’s disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge” Gastroenterology, 113(1), pp 212–218 124 Stremmel W., Meyerrose K W., Niederau C., Hefter H., Kreuzpaintner G., Strohmeyer G (1991) “Wilson disease: clinical presentation, treatment, and survival” Annals of Internal Medicine, 115(9), pp 720-726 125 Suvarna J.C (2008) “Kayser-Fleischer ring” J Postgrad Med;54: pp 238-40 126 Tanzi R E., Petrukhin K., Chernov I., Pellequer J L., Wasco W., Ross B., Brzustowicz L M (1993) “The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene” Nature Genetics, 5(4), pp.344-350 127 Thomas G R., Forbes J R., Roberts,E a, Walshe J M., Cox D W (1995) “The Wilson disease gene: spectrum of mutations and their consequences” Nature Genetics, 9(2), pp 210-217 128 Thomas G R., Roberts, E a, Walshe J M., Cox D W (1995) “Haplotypes and mutations in Wilson disease” American Journal of Human Genetics, 56(6), pp 1315-1319 129 Tsai C H., Tsai F J., Wu J Y., Chang J G., Lee C C., Lin S P., Lo M C (1998) “Mutation analysis of Wilson disease in Taiwan and description of six new mutations” Human Mutation, 12(6), pp 370-376 130 Tsivkovskii R., Eisses J F., Kaplan J H., Lutsenko S (2002) ”Functional Properties of the Copper-transporting ATPase ATP7B (The Wilson’s Disease Protein) Expressed in Insect Cells” Biochemistry, 277(2), pp 976 -983 131 Vidaud D., Assouline B., Lecoz P., Cadranel J F., Chappuis P (1996) “Misdiagnosis revealed by genetic linkage analysis in a family with Wilson disease” Neurology, 46(5), pp 1485-1486 132 Vrabelova S., Letocha O., Borsky M., Kozak L (2005) “Mutation analysis of the ATP7B gene and genotype/phenotype correlation in 227 patients with Wilson disease” Molecular Genetics and Metabolism, 86(1-2), pp 277-285 133 Walshe J M (2006) “History of Wilson’s disease: 1912 to 2000” Movement Disorders, 21(2), pp 142-147 134 Walshe J.M (1956) “Wilson’s disease New oral therapy” The Lancet, 267 (6906), pp 25-26 135 Walshe M., El R., Boumsell L., Bernard A., El R., Lm N., Sf S (1982) “Treatment of Wilson’s disease with trientine (triethylene tetramine) dihydrochloride” Lancet, 1: pp 643-647 136 Wan L., Tsai C H., Tsai Y., Hsu C.M., Lee C.C., Tsai F.J (2006) ”Mutation analysis of Taiwanese Wilson disease patients” Biochemical and Biophysical Research Communications, 345(2), pp 734-738 137 Weiss K H., Gotthardt D N., Klemm, D., Merle U., Ferencifoerster D., Schaefer M., Stremmel W (2011) “Zinc monotherapy is not as effective as chelating agents in treatment of Wilson disease” Gastroenterology, 140(4) ,pp 1189-1198 138 Weiss K H., Stremmel W (2012) “Evolving perspectives in Wilson disease: Diagnosis, treatment and monitoring” Current Gastroenterology Reports, 14(1), pp 1-7 139 Wilson D C., Phillips M J., Cox D W., Roberts E (2000) “Severe hepatic Wilson’s disease in preschool-aged children” Journal of Pediatrics, 137(5), pp 719-722 140 Wilson S.A.K (1912) “Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver” Brain, 34, pp 295-507 141 Wu F., Wang, J., Pu C., Qiao L., & Jiang C (2015) Wilson’s disease: A comprehensive review of the molecular mechanisms International Journal of Molecular Sciences, 16(3), pp 6419– 6431 142 Wu Z Y., Wang N., Lin M T., Fang L., Murong S X., Yu L (2001) “Mutation analysis and the correlation between genotype and phenotype of Arg778Leu mutation in chinese patients with Wilson disease” Archives of Neurology, 58(6), pp 971-976 143 Yamaguchi Y., Aoki T., Arashima S., Ooura T., Takada G., Kitagawa T., et al (1999) “Mass screening for Wilson’s disease: results and recommendations” Pediatr Int 41, pp 405-408 144 Yamaguchi Y., Heiny M.E.(1993) “Isolation and characterization of a human liver cDNA as a candidate gene for Wilson disease” Biochem Biophys Res Commun, 197, pp 271-277 145 Yoo H.W (2002) “Identification of novel mutations and the three most common mutations in the human ATP7B gene of Korean patients with Wilson disease” Genetics in Medicine : Official Journal of the American College of Medical Genetics, 4(6 Suppl), pp 43S48S PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I PHẦN HÀNH CHÁNH Họ tên: Ngày sinh: Giới: nam/ nữ Địa chỉ: Ngày nhập viện: Ngày xuất viện: Số hồ sơ: / Mã số nghiên cứu: II TIỀN SỬ Bản thân Con thứ Số con: Cân nặng lúc sanh: Bệnh khác: Gia đình Bệnh Wilson: có/ không Bệnh gợi ý bệnh Wilson: gan ; thần kinh ; tâm thần ; thiếu máu tán huyết III BỆNH SỬ Tuổi khởi phát: Triệu chứng khởi phát: Số lần khám trước chẩn đoán: Thời gian từ lúc khởi phát đến chẩn đốn: o tháng năm khơng rõ Diễn tiến: IV LÂM SÀNG Khơng triệu chứng tầm sốt gia đình Tình cờ phát bất thường xét nghiệm chức gan A TRIỆU CHỨNG Tổng trạng: Tốt Trung bình Kém Mệt Học Sụt cân Bệnh gan: Khơng có Tiền hôn mê gan vào tháng … năm … … Vàng da vào tháng … năm … … Tiểu đen vào tháng … năm … … Tiêu phân bạc màu vào tháng … năm … … Tiêu phân đen/ máu vào tháng … năm … … Ngứa vào tháng … năm … … Ói máu vào tháng … năm … … Bầm da, chảy máu chỗ khác vào tháng … năm … … Bụng to vào tháng … năm … … Thần kinh: Không Rung/lắc vào tháng … năm … … Các cử động không tự ý khác vào tháng … năm … … Khó nói/ thay đổi giọng nói vào tháng … năm … … Tăng tiết/ nhễu nước bọt vào tháng … năm … … Khó nuốt vào tháng … năm … … Dáng bất thường vào tháng … năm … … Thay đổi chữ viết vào tháng … năm … … Tâm thần: Không Thay đổi tính tình bé tự nhận biết vào tháng … năm … … Thay đổi tính tình người nhận biết vào tháng … năm … … Nhận thức: Không Sức học giảm sút bé tự nhận biết vào tháng … năm … … Sức học giảm sút người nhận biết vào tháng … năm … … Các triệu chứng khác: Không Thiếu máu vào tháng … năm … … Thận vào tháng … năm … … Khớp vào tháng … năm … … Đau xương vào tháng … năm … … B DẤU HIỆU Bệnh gan: Khơng có Vàng da Tiểu xá xị Phân bạc màu Tiêu phân đen/ máu Ngứa Ói máu Bầm da/ xuất huyết nơi khác Đau bụng Phù hai chi Tuần hoàn bàng hệ Gan to Lách to Cổ chướng Thần kinh: Không Rung/lắc Các cử động khơng tự ý khác Khó nói/ thay đổi giọng nói Tăng tiết/ nhễu nước bọt Khó nuốt Dáng bất thường Thay đổi chữ viết Khám thần kinh có dấu hiệu bất thường Tâm thần: Khơng Thay đổi tính tình/ sức học Do bé tự nhận biết cha/ mẹ người nhà nhận biết thầy/ nhận biết có có có có có có có có có có có có có không không không không không không không không không không không không không khơng biết có có có có có có có khơng không không không không không không không đánh giá không đánh giá không đánh giá không đánh giá không đánh giá không đánh giá không đánh giá có khơng khơng đánh giá có có có có khơng khơng không không V CẬN LÂM SÀNG Chẩn đốn bệnh Vịng KF Ceruloplasmin/ máu mg% Đồng/ NT 24g mcg Đồng/ NT 24g test D-Pen mcg Đồng/ NT 48g test D-Pen mcg Đồng/ máu mg/L Sinh thiết gan: o Đồng/ mô học dương âm không làm o Đồng/ gan khô … … mcg/g gan khô khơng làm MRI phù hợp có khơng không làm MRI chi tiết: Chức gan Bilirubin (mg%) SGPT (UI/L) SGOT (UI/L) PAL (UI/L) GGT (mg%) Albumin (g/L) INR Hct % Tiểu cầu đếm: T Hb (g/L) / D I Bạch cầu: / Siêu âm bụng Gan to teo bình thường Lách to bình thường Hệ mật bình thường bất thường _ Hệ cửa bình thường bất thường _ VI CHẨN ĐOÁN Thể cấp Thể gan đơn Thể gan-thần kinh Thể thần kinh đơn Lưu ý: Ghi nhận ngày khám, hỏi, đánh giá, làm xét nghiệm sau chi tiết PHỤ LỤC PHIẾU THEO DÕI ĐIỀU TRỊ BỆNH WILSON Họ tên: ĐT: THUỐC D-Penicillamine Pyroxidine (B6) Trientine Zinc gluconate Zinc sulfate Thuốc khác CÔNG THỨC MÁU BẠCH CẦU HgB HCT TIỂU CẦU CHỨC NĂNG GAN Albumin Total bilirubin Direct bilirubin Alkaline phosphatase ALT AST Alpha fetoprotein (AFP) ĐÔNG MÁU INR Prothrombin time Đồng Kẽm Đồng/ máu Ceruloplasmin/ máu Đồng/NT 24 Kẽm/NT 24 Cu nonceruloplasmin SHS LIỀU (mg/ngày) (mg/ngày) (mg/ngày) (mg/ngày) (mg/ngày) Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Họ tên: ĐT: SHS Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày TPTNT Protein WBC RBC CHỨC NĂNG THẬN BUN Creatinine LÂM SÀNG Gan Lách Cổ chướng Triệu chứng thần kinh Khác: CTM, chức gan, INR, TPTNT Dùng D-Penicillamine: vào N 3,6, 12 tuần tháng lần tuần tháng tuần tháng tháng tháng, tháng năm tháng năm tháng Dùng Trientine: tuần tháng tuần tháng tháng tháng tháng năm tháng năm tháng Đồng/ NT 24 giờ, Đồng tự do/ máu: lần năm đầu tháng PHỤ LỤC 3: Đặc điểm sinh hóa, lâm sàng kết phân tích đột biến ca tầm soát (N=74) Tuổi (năm) Giới W01 W01-F W01-M W01-S1 W02 W02-F W02-M W02-S1 W03 W03-F W03-M W03-S1 W04 W04-F 11 36 36 tháng 36 34 14 13 34 31 12 37 M M F M M M F M M M F M M M P767P-FS/T850I, R832K T850I, R832K P767P-FS/WILDTYPE P767P-FS/T850I, R832K E1173K/? E1173K/? khơng tìm thấy khơng tìm thấy W04-M W04-S1 35 F F khơng tìm thấy khơng tìm thấy W06 W06-F W06-M 20 58 58 F M F V176fs MÃ Đột biến khơng tìm thấy khơng tìm thấy khơng tìm thấy khơng tìm thấy Đa hình A1140V A1140V CP (mg%) Đồng NT 24g Vòng KF WDS trước WDS sau N N 16 N N N ND 0 1 N N N N N N - 0 0 N N N N N N - 0 0 0 A1140V A1140V N N N - 0 A1140V A1140V A1140V A1140V N N N - 0 0 N N - 0 0 A1140V A1140V A1140V A1140V A1140V A1140V A1140V A1140V A1140V N N W06-S1 W06-S2 W08 W08-F W08-M W08-S1 W08-S2 W10 39 26 37 35 13 M F F M F M M M W10 - F 46 M W10 - M W10 – S1 42 18 F F W11 W11 - F W11 - M W11 - S1 13 41 32 F M F M W12 W12 - F W12 - M W12 - S1 14 52 48 18 F M F M W12 - S2 W13 14 15 A1140V A1140V Q1372X/? Q1372X/? khơng tìm thấy khơng tìm thấy Q1372X IVS 15-2:A>G SPLICE SITE /? IVS 15-2:A>G SPLICE SITE /? khơng tìm thấy N N N N - 0 0 N N N N N N N N* -* 0 0 0 N - N N - 0 0 N N N - 0 0 N N N - 0 0 N - 0 N N khơng tìm thấy I1148T/? khơng tìm thấy I1148T N khơng tìm thấy N1270S/? khơng tìm thấy N1270S/? N khơng tìm thấy N N N N N M M khơng tìm thấy L1015R/? N W13 - F W13 - M W13 - S1 W15 W15 - F W15 - M W15 - S1 W15 – S2 39 40 20 48 43 19 12 M F F F M F F F W19 W19 - F W19 - M W19 - S1 W19 - S2 13 48 42 20 15 M M F F M W20 W20 - F W20 - M W20 - S1 11 45 45 21 F M F F W22 W22 - F W22 - M 20 45 44 M M F W22 - S1 13 M W29# W29-F 21 44 M M L1015R/? P868P-FS (DEL C) / T850I P868P-FS (DEL C) /WT T850I/WT T850I/WT P868P-FS (DEL C) / T850I N N 1.0 N N 170 - 0 N N N N N N N - 0 2** 1 N N N N - 0 0 N N N - 0 0 1 N N - 0 1 221 P 11 N - N N N N N I1148T/? khơng tìm thấy I1148T I1148T/? G943D/G943D G943D G943D G943D/G943D S105X/S105X S105X N N N N N 3.4 N W29-M W29-S1 W32 W32-F W32-M W32-S1 W37## W37-F W37-M W38 WD38-F WD38-M WD38-S1 WD38-S2 W39 WD39-F WD39-M WD39-S1 WD39-S2 WB39-S4 WB39-S3 W43 WD43-F WD43-M 43 16 14 40 44 11 39 37 13 39 39 19 14 14 35 33 12 46 39 F M M M F M M M F M M F F F F M F M F F M M M F SNP.p.S406 N N N N - 0 N N N N N N* - 0 N N 347 N + - N N N N N N N N - 0 0 N N N N N N N N N N N N - 0 0 0 N N N N - 0 N1270S/? T850I/? L1371P/L1371P L902P/L902P R778L/? WD43-S1 W44 WD44-F WD44-M WD44-S2* WD44-S1* 12 13 47 45 26 25 F F M F M M Khơng tìm thấy V176fs W55 WD55-M WD55-S1 14 39 M V176fs Khơng tìm thấy SNP.V456L SNP p.S046A N - N N N N - 0 N N N 110 - WD##-S#: anh/chị em ruột ca gốc; WD-F: cha ruột ca gốc; WD-M: Mẹ ruột ca gốc F: Nữ; M: Nam SNP: Single Nucleotite Polymorphism (đa hình đơn nucleotite) CP: ceruloplasmin máu NT: nước tiểu * người anh chẩn đốn bệnh viện khác nên khơng cần tầm soát ... phát Việt Nam từ thập niên 60 kỷ trước, chưa có báo cáo nước ta đánh giá toàn di? ??n bệnh lý từ lâm sàng đến sinh học phân tử trẻ em Chúng thực nghiên cứu xác định đặc điểm lâm sàng, sinh hóa,. .. biến, đáp ứng điều trị tầm soát bệnh Wilson trẻ em Việt Nam để góp phần phát điều trị hiệu sớm bệnh lý 4 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mô tả đặc điểm dân số học tỷ lệ thể lâm sàng (bệnh gan cấp, bệnh gan mạn... lại cho nguyên nhân khác Từ điểm mốc có tính đột phá y học có nhiều tiến việc tìm hiểu chế bệnh sinh, biểu lâm sàng, sinh hóa, điều trị, di truyền, sinh học phân tử (Bảng 1.1) Hiện người ta phát