Luận án Tiến sĩ Y học Bệnh wilson ở trẻ em Việt Nam đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, điều trị, tầm soát và di truyền học phân tử với mục tiêu chính như: Mô tả đặc điểm dân số học, thể lâm sàng và cận lâm sàng bệnh Wilson theo phân loại Leipzig 2003, xác định đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B, chứng minh bước đầu mối liên quan kiểu gien-kiểu hình,...
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HỒNG LÊ PHÚC BỆNH WILSON Ở TRẺ EM VIỆT NAM ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HĨA, ĐIỀU TRỊ, TẦM SỐT VÀ DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 62720135 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 Cơng trình hồn thành tại: Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS TRẦN DIỆP TUẤN (HDC) PGS.TS PHẠM LÊ AN (HDP) Phản biện 1: GS.TS NGUYỄN GIA KHÁNH Trường đại học Y Hà Nội Phản biện 2: PGS.TS ĐỖ THỊ THANH THỦY Đại học Y Dược TP HCM Phản biện 3: PGS.TS PHAN HÙNG VIỆT Trường đại học Y Dược Huế Luận án bảo vệ Hội đồng chấm luận án cấp Trường Họp Đại học Y Dược TP.HCM số 217 Hồng Bàng – Quận – TP.HCM Vào lúc 8g30 ngày 16 tháng năm 2017 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp TP.HCM - Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Wilson đặt tên theo họ bác sĩ Samuel Alexander Kinnier Wilson (Wilson SAK), người phát bệnh năm 1912 [140] Đây bệnh rối loạn chuyển hóa đồng, di truyền tính lặn gien gây bệnh, ATP7B, nằm nhiễm sắc thể 13 Gien bị đột biến làm sản phẩm protein nó, enzym ATP7B, bị thay đổi chức năng, đồng khơng thể thải ngồi qua mật mà bị tích tụ gan, sau lắng đọng quan khác, thường não, mắt hồng cầu, gây biểu bệnh tương ứng Bệnh Wilson xếp vào nhóm bệnh gặp, tính tồn cầu độ lưu hành bệnh 12-29/ triệu dân tần suất mắc bệnh 1: 30.000 với tỷ lệ người lành mang gien bệnh 1:100 [50] Mặc dù bệnh Wilson lại bệnh gan chuyển hóa di truyền thường gặp Trong thời gian dài sau Wilson phát hiện, bệnh nhân tử vong tàn tật [50],[104] Mãi Walshe tìm D-Penicillamine, Trientine bệnh Wilson lại bệnh gan chuyển hóa điều trị, chí xơ gan giai đoạn trễ [15] Phát với kiện ba nhóm nghiên cứu độc lập tìm gien gây bệnh ATP7B vào năm 1993 [22],[126],[144] làm nhà khoa học lạc quan, cho thời gian ngắn có phương pháp phát sớm điều trị hiệu bệnh Thế nhưng, 20 năm người ta nhận thật biết q bệnh tưởng chừng đơn giản thật phức tạp Tính phức tạp thể tính đa dạng lâm sàng Bệnh biểu nhiều quan khác gan, thần kinh, thận, mắt, hồng cầu, xương khớp, chí tim Thêm vào đó, hai biểu đặc trưng bệnh gan thần kinh biểu lâm sàng đa dạng Có thể nói bệnh Wilson biểu giống bệnh gan nguyên nhân khác nên trước trường hợp bệnh gan không rõ nguyên nhân cần nghĩ đến bệnh chẩn đoán phân biệt Điều với biểu thần kinh bệnh Hơn nữa, đáp ứng điều trị bệnh loại thuốc thải đồng cạnh tranh hấp thu đồng khác Điều đặc biệt nguy hiểm có báo cáo ngưng điều trị thải đồng bệnh nhân vào thể tối cấp, tử vong không ghép gan Chi phí điều trị cho trường hợp phát bệnh trễ cao thời gian hồi phục thường lâu làm người ta hướng nguồn lực đến việc tìm cách chẩn đốn bệnh sớm Chẩn đốn sớm giúp quản lý thể bệnh Wilson tối cấp xuất nhóm tuổi Ba đặc trưng bệnh nồng độ ceruloplasmin máu giảm, nồng độ đồng nước tiểu 24 cao vòng Kayser Fleisher giúp chẩn đốn bệnh sớm nhiều mà khơng cần bệnh nhân có biểu lâm sàng rõ ràng trường hợp đến trễ Rủi thay, lại lần nữa, ba đặc trưng xuất thay đổi tiến trình bệnh nên khơng thể đơn độc giúp chẩn đốn xác định hay loại trừ hồn tồn bệnh Wilson Sinh học phân tử có giá trị giúp chẩn đoán sớm bệnh di truyền Nhưng bệnh Wilson áp dụng khái niệm không đơn giản Cho tới thời điểm 2013 có gần 500 đột biến phân tử gien ATP7B công bố [58] Phần lớn đột biến xảy lẻ tẻ, có tính lặp lại Hơn nữa, khảo sát phân bố đột biến lại cho thấy có khác biệt đáng kể theo vùng miền, quốc gia chủng tộc Tính đa dạng đột biến phân tử tạo nên đa dạng kiểu gien, đặc biệt kiểu gien dị hợp tử kép chiếm đa số làm khó xác định vai trò tính ngoại đột biến chế bệnh sinh Vì việc xác định rõ ràng mối liên quan kiểu gien-kiểu hình đòi hỏi phải có cỡ mẫu lớn, bối cảnh bệnh gặp nên cần có tính tồn cầu, chuẩn hóa tiêu chuẩn chẩn đốn phân loại kiểu hình để quy nạp tìm mối liên quan Điều có nghĩa việc nghiên cứu phân loại lâm sàng, chẩn đoán, điều trị, tầm soát, phân tích đột biến phân tử địa phương cần thiết cho việc xử trí hiệu bệnh Mặc dù y văn cho thấy bệnh Wilson phát Việt Nam từ thập niên 60 kỷ trước, chưa có báo cáo nước ta đánh giá toàn diện bệnh lý từ lâm sàng đến sinh học phân tử trẻ em Chúng thực nghiên cứu xác định đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, đột biến, đáp ứng điều trị tầm sốt bệnh Wilson trẻ em Việt Nam để góp phần phát điều trị hiệu sớm bệnh lý MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mô tả đặc điểm dân số học, thể lâm sàng cận lâm sàng bệnh Wilson theo phân loại Leipzig 2003 Xác định đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B Chứng minh bước đầu mối liên quan kiểu gien-kiểu hình Mơ tả kết tầm sốt bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột bệnh nhi bệnh Wilson lâm sàng, sinh hóa phân tích đột biến phân tử gien ATP7B Xác định tỷ lệ đáp ứng lâm sàng, sinh hóa chức gan biến cố bất lợi thuốc D-Penicillamine, Trientine kẽm CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1 LỊCH SỬ Tháng ba năm 1912, Samuel A Kinnier Wilson [140] (Hình 1.1) mơ tả bệnh sau mang tên ơng tạp chí Brain Bài báo dài 213 trang, chiếm toàn nội dung số tạp chí (Hình 1.2), lấy tiêu đề “Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver” Hình 1.1 S A Kinnier Wilson “Nguồn: Wilson, SAK Brain, 1912” [140] (“thối hóa nhân đậu tiến triển: bệnh thần kinh có tính gia đình kèm với xơ gan”) Wilson mơ tả trường hợp mà ơng gặp tự nghiên cứu (3 trường hợp lúc sống, trường hợp sau tử vong), trường hợp từ bệnh án bệnh viện quốc gia Queen Square, Luân Đôn trường hợp Ormerod mơ tả trước vào năm 1890 báo cáo bệnh viện St Batolomew Thật trước SAK Wilson có vài tác giả mơ tả trường hợp có biểu giống bệnh (von Frerichs 1861, Võlsch 1911, Westphal 1883; Strũmpell 1898, Homén 1890; Homén 1892) không thấy mối liên hệ với gan lại cho nguyên nhân khác Từ điểm mốc có tính đột phá y học có nhiều tiến việc tìm hiểu chế bệnh sinh, biểu lâm sàng, sinh hóa, điều trị, di truyền, sinh học phân tử (Bảng 1.1) Hiện người ta phát gần 500 đột biến gien ATB7B [26],[57] nỗ lực xác định mối tương quan kiểu gien kiểu hình bệnh Hình 1.2 Trang bìa tạp chí Brain tháng Ba năm 1912 đánh dấu phát bệnh Wilson “Nguồn: Wilson, SAK Brain, 1912” [140] Bảng 1.1 Các cột mốc trình nghiên cứu bệnh Wilson y khoa [133] Năm Sự phát triển 1902 Kayser mơ tả vòng sắc tố giác mạc 1912 Wilson mô tả dấu hiệu lâm sàng thần kinh tạp chí Brain 1913 Rumpel nhận đồng tích tụ mức gan bệnh nhân Wilson tử vong 1921 Hall giả định bệnh di truyền tính lặn 1934 Gerlach Rohrschneider chứng minh đồng lắng đọng mức vòng sắc tố giác mạc 1948 Cumings chứng minh đồng tích tụ mức gan não bệnh nhân Wilson đề xuất điều trị Dimercaprol (BAL) 1952 Bearn, Kunkel, Scheinberg Gitlin báo cáo độc lập thiếu hụt protein gắn kết đồng caeruloplasmin 1955 Walshe đề nghị dùng penicillamine để điều trị 1961 Schouwink cho thấy muối kẽm ức chế hấp thu đồng từ ruột có giá trị dược liệu 1969 Walshe báo cáo triethylene tetramine 2HCl (Trientine) chất thải đồng có giá trị, điều trị thay penicillamine 1982 Starzl cộng báo cáo ca ghép gan cho bệnh nhân Wilson 1984 Walshe mô tả khả tetrathiomolybdate huy động đồng từ gan cải thiện hình ảnh mơ học 1993 Ba nhóm nghiên cứu hoạt động độc lập báo cáo định danh gien bệnh Wilson, loại ATPase type P (ATPase 7B) nằm nhiễm sắc thể 13q14 kiểm soát chuyển động đồng qua màng tế bào 1.2 DỊCH TỄ HỌC Bệnh Wilson bệnh gặp Các số liệu đáng tin cậy độ lưu hành bệnh phân tán thay đổi theo thời gian [111] Ở hầu châu Âu, độ lưu hành bệnh lúc sinh 12-18 phần triệu ca sinh Ở Nhật, quốc gia có xu hướng kết dòng máu, theo Saito, 1981 33 phần triệu dân [105] Costa Rica có tỷ lệ cao: 60 phần triệu dân [53] Tỷ lệ Hoa Kỳ khoảng 1/50,000 dân Tuy nhiên cần lưu ý tỷ lệ tử vong bệnh cao nên độ lưu hành bệnh thời điểm sau sinh thấp tỷ lệ lúc sinh nhiều [98], chẳng hạn Ireland, độ lưu hành bệnh số bệnh điều trị bệnh Wilson năm 1986 3.6 phần triệu dân tỷ lệ lúc sinh 17 phần triệu ca sinh [102] Tần suất người lành mang gien bệnh thay đổi theo quốc gia dao động từ 1/90-1/500 [47] 1.3 BỆNH SINH 1.3.1 Chuyển hóa đồng thể người Đồng yếu tố vi lượng thiết yếu đóng vai trò cofactor catalytic quan trọng cho nhiều protein cần cho hoạt động chức tế bào bình thường Thiếu đồng gây nhiều triệu chứng, điển hình bệnh Menkel, bệnh di truyền lặn liên kết nhiễm sắc thể giới tính X đột biến gien ATP7A [85] Đồng thức ăn hàng ngày hấp thu nguyên phát ruột non Từ tế bào ruột đồng đưa vào tĩnh mạch cửa nhờ hỗ trợ protein bệnh Menkel ATP7A Trong tĩnh mạch cửa, đồng gắn kết với albumin, transcuprein histidine Từ huyết tương tĩnh mạch cửa nhanh chóng nội bào hóa vào tế bào gan Tại gan lượng đồng dư khơng cần cho hoạt động chuyển hóa tiết mật xuống ruột Phần đồng không hấp thu W29-M W29-S1 W32 W32-F W32-M W32-S1 W37## W37-F W37-M W38 WD38-F WD38-M WD38-S1 WD38-S2 W39 WD39-F WD39-M WD39-S1 WD39-S2 WB39-S4 WB39-S3 W43 WD43-F WD43-M 43 16 14 40 44 11 39 37 13 39 39 19 14 14 35 33 12 46 39 F M M M F M M M F M M F F F F M F M F F M M M F SNP.p.S406 N N N N - 0 N N N N N N* - 0 N N 347 N + - N N N N N N N N - 0 0 N N N N N N N N N N N N - 0 0 0 N N N N - 0 N1270S/? T850I/? L1371P/L1371P L902P/L902P R778L/? WD43-S1 W44 WD44-F WD44-M WD44-S2* WD44-S1* 12 13 47 45 26 25 F F M F M M Khơng tìm thấy V176fs W55 WD55-M WD55-S1 14 39 M V176fs Khơng tìm thấy SNP.V456L SNP p.S046A N - N N N N - 0 N N N 110 - WD##-S#: anh/chị em ruột ca gốc; WD-F: cha ruột ca gốc; WD-M: Mẹ ruột ca gốc F: Nữ; M: Nam SNP: Single Nucleotite Polymorphism (đa hình đơn nucleotite) CP: ceruloplasmin máu NT: nước tiểu * người anh chẩn đốn bệnh viện khác nên khơng cần tầm soát BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HOÀNG LÊ PHÚC BỆNH WILSON Ở TRẺ EM VIỆT NAM ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HÓA, ĐIỀU TRỊ, TẦM SOÁT VÀ DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HỒNG LÊ PHÚC BỆNH WILSON Ở TRẺ EM VIỆT NAM ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HĨA, ĐIỀU TRỊ, TẦM SỐT VÀ DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 62720135 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học PGS TS TRẦN DIỆP TUẤN PGS TS PHẠM LÊ AN Thành Phố Hồ Chí Minh- Năm 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng tơi Các liệu, kết nêu luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả luận án MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình, biểu đồ, sơ đồ Bảng đối chiếu thuật ngữ Anh-Việt sử dụng luận án ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1 Lịch sử 1.2 Dịch tể học 1.3 Bệnh sinh 1.4 Biểu lâm sàng 15 1.5 Chẩn đoán 19 1.6 Phân loại kiểu hình 22 1.7 Điều trị 26 1.8 Tầm soát 34 1.9 Tình hình bệnh Việt Nam 34 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1 Đối tượng nghiên cứu 37 2.2 Phương pháp nghiên cứu 40 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53 3.1 Các thông số chung dân số học 53 3.2 Tỷ lệ thể lâm sàng theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 55 3.3 Tỷ lệ bất thường ba đặc trưng bệnh Wilson: diện vòng Kayser-Fleisher, giảm nồng độ ceruloplasmin máu, tăng nồng độ đồng nước tiểu 24 58 3.4 Các đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B 60 3.5 Tương quan kiểu gien – kiểu hình 68 3.6 Kết tầm soát bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột người bệnh lâm sàng, sinh hóa phân tích đột biến phân tử gien ATP7B 79 3.7 Xác định kết điều trị bệnh Wilson trẻ em Việt Nam 81 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 87 4.1.Mô tả đặc điểm dân số học tỷ lệ thể lâm sàng (bệnh gan cấp, bệnh gan mạn đơn thuần, bệnh gan-thần kinh bệnh thần kinh đơn thuần) phân loại kiểu hình Leipzig 2003 87 4.2 Mô tả tỷ lệ đặc trưng bệnh Wilson: diện vòng Kayser Fleischer, giảm nồng độ ceruloplasmin máu, tăng nồng độ đồng nước tiểu 24 90 4.3 Xác định đặc điểm đột biến phân tử gien ATP7B 92 4.4 Chứng minh bước đầu mối liên quan kiểu gien-kiểu hình 99 4.5 Mơ tả kết tầm sốt bệnh Wilson cho cha, mẹ, anh, chị, em ruột bệnh nhi Wilson lâm sàng, sinh hóa phân tích đột biến phân tử gien ATP7B 103 4.6 Xác định hiệu điều trị bệnh Wilson 107 KẾT LUẬN 118 KIẾN NGHỊ 120 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate Aminotransferase ATP7B ATPase copper transporting beta F Female (bé gái) H1 Bệnh Wilson thể gan cấp H2 Bệnh Wilson thể gan mạn tính M Male (bé trai) MELD Model for End-stage Liver Disease N Negative (âm tính) N1 Biểu thần kinh kèm bệnh gan có triệu chứng N2 Biểu thần kinh không kèm bệnh gan có triệu chứng ND Not done (khơng thực hiện) NT 24 Nước tiểu 24 NX Biểu thần kinh diện hay không diện P bệnh gan(dương khơng tính) khảo sát Positive PELD Score Pediatric End-Stage Liver Disease Score TM Tetrathiomolybdate TPHCM Thành phố Hồ Chí Minh VGM Viêm gan mạn Vòng KF Vòng Kayser-Fleischer WD Wilson’s disease XG Xơ gan Danh mục bảng Bảng 1.1 Các cột mốc trình nghiên cứu bệnh Wilson y khoa Bảng 1.2 Các biểu lâm sàng bệnh Wilson 16 Bảng 1.3 Các xét nghiệm dấu hiệu lâm sàng thường qui chẩn đoán bệnh Wilson 21 Bảng 1.4 Bảng điểm chẩn đoán bệnh Wilson Ferenci 25 Bảng 1.5 Các thuốc điều trị bệnh Wilson 28 Bảng 1.6 Thang điểm đánh giá tiên lượng bệnh Wilson theo Nazer, điều chỉnh Dhawan 31 Bảng 1.4b Bảng điểm chẩn đoán bệnh Wilson Ferenci 39 Bảng 2.1: Các đoạn mồi dùng khuếch đại vùng khởi động, exon gien ATP7B 46 Bảng 3.1 Phân bố bệnh theo địa phương 53 Bảng 3.2 Phân bố tuổi 54 Bảng 3.3 Phân bố bệnh theo giới 55 Bảng 3.4 Các thể lâm sàng theo phân loại Leipzig 2003 55 Bảng 3.5 Phân bố tuổi trung bình dạng lâm sàng tổn thương gan 56 Bảng 3.6 Thể lâm sàng tuổi trung bình theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 56 Bảng 3.7 Tỷ lệ vòng Kayser-Fleischer, hàm lượng ceruloplasmin/máu đồng nước tiểu 24 58 Bảng 3.8 Phân bố vòng Kayser-Fleischer theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 59 Bảng 3.9 Bất thường nồng độ ceruloplasmin máu theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 59 Bảng 3.10 Phân bố hàm lượng đồng nước tiểu 24 theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 60 Bảng 3.11 Đặc điểm Polymorphism gien ATP7B 61 Bảng 3.12 Đặc điểm loại đột biến phát 63 Bảng 3.13 Phân bố kiểu gien 36 bệnh nhân Wilson 64 Bảng 3.14 Phân bố tổn thương theo exon 48 alen gien ATP7B có đột biến 65 Bảng 3.15 Đặc điểm dân số, lâm sàng sinh hóa 15 trường hợp có đột biến gien ATP7B 70 Bảng 3.16 Đặc điểm dân số, lâm sàng sinh hóa 18 trường hợp phát đột biến gien ATP7B 71 Bảng 3.17 Các đặc trưng bệnh Wilson hai nhóm đồng hợp tử dị hợp tử 72 Bảng 3.18a Phân bố thể phân loại kiểu hình Leipzig 2003 hai nhóm đồng hợp tử dị hợp tử 72 Bảng 3.18b Phân bố thể phân loại kiểu hình Leipzig 2003 có triệu chứng lâm sàng hai nhóm đồng hợp tử dị hợp tử 73 Bảng 3.19 Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa trường hợp đột biến D1027H 19 Bảng 3.20 Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa hai nhóm đồng hợp tử dị hợp tử kép có biểu triệu chứng lâm sàng 74 Bảng 3.21 Các thể phân loại kiểu hình Leipzig 2003 theo hai nhóm đột biến gây tổn thương enzym ATP7B lệch nghĩa khác 75 Bảng 3.22 Biểu gan theo hai nhóm đột biến gây tổn thương enzym ATP7B lệch nghĩa khác 75 Bảng 3.23 Tuổi trung bình biểu bệnh hai nhóm đột biến gây tổn thương enzym ATP7B lệch nghĩa khác 76 Bảng 3.24 Tuổi biểu lâm sàng theo dạng tổn thương protein đột biến 76 Bảng 3.25 Kết điều trị hai nhóm đột biến gây tổn thương enzym ATP7B lệch nghĩa khác 77 Bảng 3.26 Phân bố dạng lâm sàng bệnh gan theo exon tổn thương 78 Bảng 3.27 Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa đột biến ca bệnh phát nhờ tầm soát anh chị em tương ứng 80 Bảng 3.28 Sự thay đổi điểm Ferenci sau có kết đột biến phân tử ATP7B 81 Bảng 3.29 Kết điều trị chung 81 Bảng 3.30 Kết điều trị trường hợp có dùng thuốc đặc hiệu 82 Bảng 3.31 Phân bố kết điều trị theo dạng tổn thương lâm sàng gan 82 Bảng 3.32 Phân bố kết điều trị theo phân loại kiểu hình Leipzig 2003 83 Bảng 3.33 Các dạng phối hợp thuốc 84 Bảng 3.34 Tác dụng phụ chung 84 Bảng 3.35 Tác dụng phụ D-Penicillamine 86 Bảng 4.1 Thang điểm đánh giá tiên lượng bệnh Wilson theo Nazer 114 Danh mục hình Hình 1.1: S A Kinnier Wilson Hình 1.2: Trang bìa tạp chí Brain tháng Ba năm 1912 đánh dấu phát bệnh Wilson Hình 1.3: Chuyển hóa đồng thể người Hình 1.4: Điều hồ chuyển hố đồng tế bào gan 10 Hình 1.5: Các trình tế bào enzym ATP7B bình thường bị đột biến 12 Hình 1.6 Cấu trúc gien ATP7B sản phẩm protein nó, enzym ATP7B 13 Hình 1.7 Hình ảnh MRI điển hình bệnh nhi Wilson người Việt 14 tuổi 18 Hình 1.8 Vòng Kayser-Fleischer bé trai người Việt 14 tuổi 19 Hình 1.9 Sơ đồ thiết kế thuốc điều trị thải đồng đặc hiệu 30 Hình 1.10: Phân tích haplotype 35 Hình 3.1: Các vùng cấu trúc enzym ATP7B mã hóa tương ứng với exon gien ATP7B đột biến phát 62 Hình 3.2 Đột biến c.314C>A đồng hợp tử 66 Hình 3.3 Đột biến c.314C>A dị hợp tử 66 Hình 3.4 Đột biến chèn thêm nucleotide (c.525- 526insA) 67 Hình 3.5 Đột biến p.D1027H (c.3079G>C) exon 14 67 Hình 3.6 Tổn thương da D-Penicillamine 85 Danh mục sơ đồ biểu đồ Sơ đồ 1.1 Lưu đồ chẩn đoán bệnh Wilson 24 Sơ đồ 2.1: Qui trình lọc bệnh Wilson 49 Sơ đồ 3.1: Sơ đồ kết nghiên cứu 52 Sơ đồ 4.1: Phân loại bệnh nhân cho lựa chọn thuốc khởi đầu điều trị 115 Biểu đồ 3.1 Phân bố phân loại kiểu hình Leipzig 2003 theo lứa tuổi 57 BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH-VIỆT SỬ DỤNG TRONG LUẬN ÁN Aceruloplaminemia Bệnh khơng có ceruloplasmin máu Allele drop out Hiện tượng rớt alen ATP hinge Bản lề ATP ATP loop Quai ATP Chaperone Protein chaperon Chromosome Nhiễm sắc thể Deletion Mất đoạn Exon Exon Female Bé gái Ferenci score Thang điểm Ferenci First degree relatives Anh chị em ruột Frameshift Lệch khung đọc Gene Gien Genotype Kiểu gien Haplotype Tập hợp cá biệt đột biến di truyền cụ thể phân đoạn ADN định Insertion Chèn vào Intron Vùng DNA không mã hóa cho axit amin nằm exon gien Leipzig diagnostic score Thang chẩn đoán Leipzig Male Bé trai Missene Lệch nghĩa Mutation Đột biến Negative Âm tính Nonesene Vô nghĩa Not done Không thực Polymorphism Đa hình Positive Dương tính Premstop Dừng sớm Pro-drug Tiền thuốc Phenotype Kiểu hình Screening Tầm sốt Splice site Nối ghép Substitution Thay Transduction Tải nạp Transmembrane Xuyên màng Truncated Cắt cụt Wilson diagnostic score Thang điểm chẩn đoán bệnh Wilson ... không th y mối liên hệ với gan lại cho nguyên nhân khác Từ điểm mốc có tính đột phá y học có nhiều tiến việc tìm hiểu chế bệnh sinh, biểu lâm sàng, sinh hóa, điều trị, di truyền, sinh học phân tử... sàng, sinh hóa, đột biến, đáp ứng điều trị tầm soát bệnh Wilson trẻ em Việt Nam để góp phần phát điều trị hiệu sớm bệnh lý 4 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mô tả đặc điểm dân số học, thể lâm sàng cận lâm. .. th y bệnh Wilson phát Việt Nam từ thập niên 60 kỷ trước, chưa có báo cáo nước ta đánh giá toàn di n bệnh lý từ lâm sàng đến sinh học phân tử trẻ em Chúng thực nghiên cứu xác định đặc điểm lâm sàng,