Nghiên cứu nồng độ homocystein, acid folic và vitamin b12 huyết tương ở bệnh nhân nhồi máu não

ĐẶT VẤN ĐỀ Đột quỵ não (ĐQN) gây tử vong đứng thứ ba sau bệnh tim mạch và ung thư, là nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế. Theo Go A.S. và CS (2013), hàng năm ở Mỹ có 795.000 người bị đột quỵ, khoảng 610.000 bị đột quỵ lần đầu và 185.000 người bị đột quỵ tái diễn. Tỷ lệ tử vong do ĐQN năm 2009 là 38,9/100.000 dân, chi phí điều trị là 38,6 tỷ đô la Mỹ [73]. Đột quỵ não được chia thành hai thể lớn là đột quỵ nhồi máu não (ĐQNMN) và đột quỵ chảy máu não (CMN). Đột quỵ NMN chiếm khoảng 87%, chảy máu não 10% và xuất huyết dưới nhện là 3% ở Mỹ [73]. Đột quỵ NMN có ba nguyên nhân chính: do huyết khối động mạch não, tắc động mạch não và co thắt động mạch não [14], [34]. Hẹp động mạch nội sọ do xơ vữa động mạch (XVĐM) là cơ chế phổ biến nhất của ĐQNMN trên thế giới. Xơ vữa động mạch nội sọ là nguyên nhân đột quỵ của 30-50% người châu Á và 8 -10% người da trắng ở Bắc Mỹ [91], [102]. Đột quỵ não có nhiều yếu tố nguy cơ (YTNC), khi kết hợp càng nhiều YTNC thì tỷ lệ ĐQN càng tăng. Các YTNC của ĐQN theo kinh điển được chia thành hai nhóm chính: nhóm không cải biến được và nhóm có thể cải biến được [6], [19]. Nhiều nghiên cứu gần đây đã khẳng định tăng nồng độ homocystein trung bình là yếu tố nguy cơ có thể kiểm soát được của bệnh lý tim mạch và đột quỵ não [58], [75], [99]. Tăng nồng độ homocystein (Hcy) trong huyết tương làm tổn thương nội mạc động mạch, từ đó khởi phát tiến trình hình thành XVĐM, phối hợp với nhiều yếu tố khác như các chất gây oxy hóa, rối loạn lipid máu, các yếu tố viêm... làm phát triển XVĐM, từ đó hình thành huyết khối gây nghẽn mạch hoặc tắc động mạch não [59], [61], [117]. Homocystein là một acid amin có chứa lưu huỳnh được tạo thành trong quá trình chuyển hóa methionine. Trong chu trình chuyển hóa Hcy thì acid folic, vitamin B12 và vitamin B6 đóng vai trò là coenzym tham gia vào chuyển hóa thoái giáng Hcy máu [82], [92], [117]. Mặt khác một số nghiên cứu gần đây cho thấy acid folic còn có vai trò chống oxy hóa, do đó có thể bảo vệ hệ tim mạch và đột quỵ não [52], [53], [54]. Các nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy có mối liên quan giữa tăng nồng độ Hcy máu với sự giảm vitamin B12, vitamin B6 và acid folic ở huyết tương và việc bổ sung các vitamin nhóm B trên đã giảm được nồng độ Hcy máu [48], [64]. Nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của nồng độ vitamin nhóm B đến nồng độ Hcy huyết tương thực hiện ở một số nước châu Âu, Tây Á và Mỹ [64], [107], [138]. Ở Việt Nam đã có một số công trình nghiên cứu về nồng độ Hcy huyết tương trên bệnh nhân tim mạch và ĐQN. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào đánh giá nồng độ acid folic, vitamin B12 huyết tương và mối tương quan với Hcy ở bệnh nhân NMN. Để có căn cứ điều trị bổ sung acid folic và vitamin B12 dự phòng ĐQN ở người Việt Nam, đề tài “Nghiên cứu nồng độ homocystein, acid folic và vitamin B12 huyết tương ở bệnh nhân nhồi máu não” được thực hiện với ba mục tiêu: 1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhồi máu não giai đoạn cấp. 2. Đánh giá nồng độ homocystein, acid folic và vitamin B12 huyết tương ở bệnh nhân nhồi máu não và nhóm chứng. 3. Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ homocystein với acid folic và vitamin B12 huyết tương ở bệnh nhân nhồi máu não.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN VĂN TUẤN

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN,

ACID FOLIC VÀ VITAMIN B12 HUYẾT TƯƠNG

Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

12 MRI Magnetic Resonance Imaging (Cộng hưởng từ)

13 NHANES National Health And Nutrition Examination Survay

(Điều tra sức khỏe và dinh dưỡng quốc gia)

14 NHEFS The NHANES I Epidemiologic Follow-up Study

(Nghiên cứu theo dõi dịch tễ của chương trình điềutra sức khỏe và dinh dưỡng quốc gia)

15 NINDS National Institue of Neurological Disorders and

Stroke Data Bank (Ngân hàng dữ liệu đột quỵ và viện

rối loạn thần kinh quốc gia)

17 NPV Negative Predictive Value (giá trị tiên đoán âm)

18 PPV Positive Predictive Value (giá trị tiên đoán dương)

(Ngân hàng dữ liệu đột quỵ Saudi)

(Cơn thiếu máu não cục bộ thoảng qua)

26 TOAST Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treament

(Thử nghiệm điều trị 10172 BN đột quỵ não cấp)

27 UCSD University of Califonia, San Diego, Stroke Data

Bank (Ngân hàng dữ liệu đột quỵ Califonia, San

Diego)

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Đột quỵ não được chia thành hai thể lớn là đột quỵ nhồi máu não(ĐQNMN) và đột quỵ chảy máu não (CMN) Đột quỵ NMN chiếm khoảng87%, chảy máu não 10% và xuất huyết dưới nhện là 3% ở Mỹ [73] Đột quỵNMN có ba nguyên nhân chính: do huyết khối động mạch não, tắc động mạchnão và co thắt động mạch não [14], [34] Hẹp động mạch nội sọ do xơ vữa

động mạch (XVĐM) là cơ chế phổ biến nhất của ĐQNMN trên thế giới Xơvữa động mạch nội sọ là nguyên nhân đột quỵ của 30-50% người châu Á và 8-10% người da trắng ở Bắc Mỹ [91], [102].

Đột quỵ não có nhiều yếu tố nguy cơ (YTNC), khi kết hợp càng nhiềuYTNC thì tỷ lệ ĐQN càng tăng Các YTNC của ĐQN theo kinh điển đượcchia thành hai nhóm chính: nhóm không cải biến được và nhóm có thể cảibiến được [6], [19] Nhiều nghiên cứu gần đây đã khẳng định tăng nồng độhomocystein trung bình là yếu tố nguy cơ có thể kiểm soát được của bệnh lýtim mạch và đột quỵ não [58], [75], [99] Tăng nồng độ homocystein (Hcy)trong huyết tương làm tổn thương nội mạc động mạch, từ đó khởi phát tiếntrình hình thành XVĐM, phối hợp với nhiều yếu tố khác như các chất gây oxyhóa, rối loạn lipid máu, các yếu tố viêm làm phát triển XVĐM, từ đó hìnhthành huyết khối gây nghẽn mạch hoặc tắc động mạch não [59], [61], [117].Homocystein là một acid amin có chứa lưu huỳnh được tạo thành trongquá trình chuyển hóa methionine Trong chu trình chuyển hóa Hcy thì acidfolic, vitamin B12 và vitamin B6 đóng vai trò là coenzym tham gia vàochuyển hóa thoái giáng Hcy máu [82], [92], [117] Mặt khác một số nghiêncứu gần đây cho thấy acid folic còn có vai trò chống oxy hóa, do đó có thểbảo vệ hệ tim mạch và đột quỵ não [52], [53], [54] Các nghiên cứu trên thếgiới đã cho thấy có mối liên quan giữa tăng nồng độ Hcy máu với sự giảmvitamin B12, vitamin B6 và acid folic ở huyết tương và việc bổ sung cácvitamin nhóm B trên đã giảm được nồng độ Hcy máu [48], [64]

Nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của nồng độ vitamin nhóm B đến nồng

độ Hcy huyết tương thực hiện ở một số nước châu Âu, Tây Á và Mỹ [64],[107], [138] Ở Việt Nam đã có một số công trình nghiên cứu về nồng độ Hcyhuyết tương trên bệnh nhân tim mạch và ĐQN Tuy nhiên, chưa có nghiêncứu nào đánh giá nồng độ acid folic, vitamin B12 huyết tương và mối tương

quan với Hcy ở bệnh nhân NMN Để có căn cứ điều trị bổ sung acid folic và

vitamin B12 dự phòng ĐQN ở người Việt Nam, đề tài “Nghiên cứu nồng độ

homocystein, acid folic và vitamin B12 huyết tương ở bệnh nhân nhồi máu não” được thực hiện với ba mục tiêu:

1 Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhồi máu não

giai đoạn cấp

2 Đánh giá nồng độ homocystein, acid folic và vitamin B12 huyết tương

ở bệnh nhân nhồi máu não và nhóm chứng

3 Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ homocystein với acid folic và

vitamin B12 huyết tương ở bệnh nhân nhồi máu não

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương về đột quỵ não

1.1.1 Định nghĩa và phân loại đột quỵ não

1.1.1.1 Định nghĩa

Đột quỵ não hay còn gọi là tai biến mạch máu não là một hội chứngthiếu sót chức năng não, thường là khu trú hơn lan tỏa, xảy ra đột ngột, tồn tạiquá 24 giờ hoặc gây tử vong, loại trừ nguyên nhân do chấn thương sọ não[10], [34]

Đột quỵ nhồi máu não là quá trình bệnh lý trong đó động mạch não bịhẹp hoặc bị tắc, lưu lượng tuần hoàn tại vùng não do động mạch đó phân bốgiảm trầm trọng gây hoại tử, rối loạn chức năng, biểu hiện các hội chứng vàtriệu chứng thần kinh khu trú phù hợp với vùng não bị tổn thương [14], [34].

1.1.1.2 Phân loại đột quỵ não của TOAST [9], [12]

Đột quỵ não có hai thể chính:

+ Thể nhồi máu não (thiếu máu não cục bộ, nhũn não):

- Huyết khối động mạch não

- Nhồi máu não ổ khuyết

- Tắc mạch não

+ Chảy máu não:

- Chảy máu trong nhu mô não

- Chảy máu não có tràn não thất

- Chảy máu não thất nguyên phát

- Chảy máu dưới nhện

- Chảy máu sau nhồi máu

1.1.2 Khái quát dịch tễ học về đột quỵ não

1.1.2.1 Dịch tễ học đột quỵ não ở Việt Nam

Ở Việt Nam, dịch tễ học ĐQN trong cộng đồng mới được quan tâmtrong những năm gần đây, một số công trình đã được công bố như sau:

Theo Nguyễn Văn Đăng và CS (1998), qua mẫu điều tra 1.677.933người ở nhiều tỉnh thành như Hà Nội, Thanh Hóa, Hà Tây, Sơn Tây và ngoạithành Huế từ năm 1989 đến 1994 Kết quả cho thấy tỷ lệ hiện mắc ĐQN trungbình là 115,92/100.000 dân, tỷ lệ mới mắc là 28,25/100.000 dân và tỷ lệ tửvong là 21,55/100.000 dân [9]

Nghiên cứu của Phạm Quang Phước (2007), tại tỉnh Sơn La cho thấy tỷ

lệ mới mắc là 54,8/100.000 dân, tỷ lệ hiện mắc là 236,2/100.000 dân và tỷ lệ

tử vong là 28,7/100.000 dân Tỷ lệ nam/nữ là 2,8; tuổi trên 50 chiếm tỷ lệ92,9% [30]

Nguyễn Văn Thắng (2007), nghiên cứu dịch tễ học tại Hà Tây cho thấy

tỷ lệ mới mắc 33,0/100.000 dân, tăng theo tuổi, nam 39,8/100.000 dân, nữgiới 26,9/100.000 dân; tỷ lệ hiện mắc 169,9/100.000 dân, tỷ lệ tử vong 15,1-25,5/100.000 dân [35]

Nghiên cứu về dịch tễ học tỉnh Khánh Hòa (2007-2008) của Trịnh ViếtThắng (2011), kết quả: tuổi trung bình đột quỵ não là 64,95 ± 11,5; tỷ lệ hiệnmắc 294,7/100.000 dân, tỷ lệ mới mắc là 96,2/100.000 dân, tỷ lệ tử vong là43,8/100.000 dân và tỷ lệ tử vong trên mắc đột quỵ não là 11,2% [36]

Nghiên cứu về dịch tễ học ĐQN tại Nghệ An của Dương Đình Chỉnh(2012) cho thấy: tỷ lệ hiện mắc 355,9/100.000 dân, tỷ lệ hiện mắc bất kỳ là459,4/100.000 dân, tỷ lệ mới mắc năm 2007-2008 là 104,7/100.000 dân, tỷ lệ

tử vong là 65,1/100.000 dân và tỷ lệ tử vong trên mắc là 14,2% [5]

1.1.2.2 Dịch tễ học đột quỵ não ở nước ngoài

Nghiên cứu của Feigin V.L và CS (2014), các tác giả đã sử dụng dữ liệu

từ nghiên cứu gánh nặng bệnh tật toàn cầu năm 2010 (Global Burden ofDiseases = GBD), để đưa ra dữ liệu về gánh nặng đột quỵ theo từng vùng vàtoàn cầu trong giai đoạn 1990-2010 Tổng hợp từ 119 nghiên cứu (58 nghiêncứu từ các nước có thu nhập cao và 61 từ các nước có thu nhập thấp và thunhập trung bình) Từ năm 1990 đến năm 2010, tỷ lệ mắc đột quỵ chuẩn hóatheo tuổi giảm đáng kể 12% (95% CI 6-17%) ở các nước có thu nhập cao, vàtăng 12% (-3 đến 22%) ở quốc gia thu nhập thấp và thu nhập trung bình Tỷ lệ

tử vong giảm đáng kể trong cả quốc gia có thu nhập cao (37%, 31-41%) vànhững nước có thu nhập thấp và thu nhập trung bình (20%, 15-30%) Trongnăm 2010, con số tuyệt đối của những người bị đột quỵ lần đầu là 16,9 triệu,người bị đột quỵ sống sót (33 triệu), tử vong liên quan đột quỵ (5,9 triệu).Năm 2010, có 5,2 triệu (31%) người đột quỵ là ở trẻ em (tuổi <20 tuổi), ngườilớn trẻ tuổi và trung niên (20-64 tuổi); mà trẻ em, thanh thiếu niên và trungniên ở quốc gia có thu nhập thấp và trung bình chiếm phần lớn 74.000 (89%).Ghi nhận sự khác biệt về địa lý đáng kể từ 3 đến 10 lần trong gánh nặng độtquỵ giữa các vùng và quốc gia trong nghiên cứu GBD Hơn 62% các cơn độtquỵ mới, tỷ lệ hiện mắc đột quỵ 69,8%, có 45,5% tử vong do đột quỵ và sốmất vì đột quỵ hàng ngày là 71,7% ở những người trẻ hơn 75 tuổi [69]

Theo báo cáo của tổ chức Y tế Thế giới qua nghiên cứu MONICA đượccông bố năm 1997, nghiên cứu quốc tế theo dõi khuynh hướng đột quỵ và xácđịnh bệnh lý tim mạch (WHO MONICA), tiến hành 17 trung tâm trong 10nước, lứa tuổi 35 đến 65 Tổng số dân điều tra khoảng 25 triệu người, có gần25.000 người bị ĐQN, kết quả cụ thể của từng vùng:

Bảng 1.1: Tỷ lệ mắc đột quỵ trên 100.000 người ở nam

và nữ tuổi từ 34-65.

Quốc gia Thành

phố/vùng

Năm côngbố

Cỡ mẫutrung bìnhcộng đồng

Tỷ lệ ởnam

Tỷ lệ ởnữ

Nga

Phần Lan

Thụy Điển

*Nguồn: theo Thorvaldsen P và CS (1997) [ 132 ].

Theo Go A.S và CS (2013), thống kê về bệnh tim mạch và ĐQN trênngười Mỹ, dữ liệu thống kê năm 2010 cho thấy có 6,8 triệu người Mỹ trên 20tuổi bị đột quỵ, tỷ lệ hiện mắc giai đoạn 2007-2010 là 2,8% Với tuổi trên 18thì nam giới có 2,7% và nữ giới 2,6% tiền sử ĐQN Đột quỵ NMN gặp tỷ lệ87%, CMN là 10%, xuất huyết dưới nhện 3%; tỷ lệ NMN thầm lặng từ 6-

28% Tỷ lệ hiện mắc bệnh ĐQNMN lần đầu ở người da trắng là 0,88/1000người, người da đen là 1,91/1000 người và người gốc Tây Ban Nha là1,49/1000 người Tỷ lệ đột quỵ có XVĐM nội sọ ở người da đen cao hơnngười da trắng 5,85 lần; người gốc Tây Ban Nha cao hơn người da trắng 5,0lần [73].

Đột quỵ não nằm trong 4 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong của cácnước ASEAN, tỷ lệ tử vong ở một số nước: Thái Lan tỷ lệ tử vong là10,9/100.000 dân; Singapore là 54,2/100.000 dân; Philippin là 20,5%;Malaysia là 15,9% Tỷ lệ hiện mắc ĐQN ở Việt Nam là 415/100.000 dân;Thái Lan có tỷ lệ hiện mắc là 690/100.000 dân; Indonesia là 500/100.000 dân

Tỷ lệ các loại ĐQN ở vùng Đông Nam châu Á thì CMN chiếm 22-39%, cònlại là NMN Các YTNC hay gặp là tăng HA từ 49-72%, hút thuốc 22-34% vàXVĐM 22-24% Tỷ lệ mắc các loại đột quỵ ở một số nước ASEAN qua kếtquả điều tra trong bệnh viện như sau: Indonesia với 4.591 BN cho thấy ĐQNMN các loại 56,4%, chảy máu não là 38% và chảy máu dưới nhện 0,9%;Singapore có tỷ lệ NMN là 73%, CMN là 26% và chảy máu dưới nhện là1,8%; ở miền nam Việt Nam chảy máu não 30% và NMN là 70% [12], [136]

Bảng 1.2: Phân bố các thể đột quỵ của một số nghiên cứu

Loại đột quỵ

NINDSn=1805

Lausannen=1000

TOASTn=752

SSDBn=1000

UCSDn=500

Mayon=454

Loại đột quỵ

NINDSn=1805

Lausannen=1000

TOASTn=752

SSDBn=1000

UCSDn=500

Mayon=454

*Nguồn: theo MehmetA.T và CS (2004)[ 104 ]

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ của đột quỵ nhồi máu não

Yếu tố nguy cơ (risk factor) của ĐQN là những đặc điểm của một cá thểhoặc một nhóm cá thể, có liên quan tới khả năng mắc đột quỵ cao hơn một cá thểhoặc một nhóm cá thể khác không có các đặc điểm đó [6]

Việc phát hiện và khống chế các YTNC là một khâu chủ chốt trong chiếnlược dự phòng ĐQN Tỷ lệ ĐQN tăng ở nhóm người có YTNC Có thể tác độnglên các YTNC bằng chế độ ăn uống, tập luyện, tổ chức cuộc sống hợp lý, dùngthuốc dự phòng Các YTNC lại có tác dụng riêng rẽ từng YTNC hoặc phối

hợp nhiều YTNC cùng lúc Các YTNC có thể rất đa dạng và khác nhau tuỳthuộc vào hoàn cảnh kinh tế, tập quán, khí hậu, của từng nước, từng vùng[19], [88].

Bảng 1.3: Bảng phân nhóm các yếu tố nguy cơ của

đột quỵ nhồi máu não

YTNC không thay

5 Rối loạn lipid máu

6 Rối loạn đông máu

8 Stress

9 Yếu tố kinh tế xã hội

10 Sự tương tác nhiều yếu tố khác nhau

*Nguồn: theo Lindgren A (2014) [ 99 ]

Bảng 1.4: Yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được của đột quỵ

thiếu máu não trong cộng đồng

Yếu tố nguy cơ Thường gặp (%) Nguy cơ

*Nguồn: theo Straus S.E và CS (2002) [ 127 ]

Một số yếu tố nguy cơ chính có thể thay đổi được:

- Tăng huyết áp: tăng huyết áp (HA) được coi là nguy cơ hàng đầu trong

cơ chế bệnh sinh của đột quỵ não Tăng HA lâu dài gây tổn thương thànhmạch, hình thành các mảng xơ vữa, tạo huyết khối tắc mạch, tạo thành cácphình nhỏ trong não, dễ gây trạng thái nhồi máu ổ khuyết, chảy máu não vàcác rối loạn khác Nếu HA tâm thu 140-159 mmHg và HA tâm trương 90-94mmHg thì 50% gia tăng nguy cơ đột quỵ não [18], [19] Khi tăng HA tâm thu

từ 160 mmHg trở lên và HA tâm trương ≥ 95 mmHg thì nguy cơ đột quỵ tăng

4 lần so với người bình thường Tỷ lệ tăng HA ở cộng đồng là 20% với tuổi

50, khoảng 30% đến tuổi 60, khoảng 40% đến tuổi 70, khoảng 55% đến tuổi

80 và khoảng 60% đến tuổi 90 Tổng hợp hiệu quả điều trị kiểm soát tăng HA

ở 17 nghiên cứu với gần 50.000 người tăng HA thì thấy giảm 38% tất cả cácloại đột quỵ [116] Khi điều trị giảm HA tâm thu 10-12 mmHg và giảm HA

tâm trương 5-6 mmHg thì có liên quan làm giảm mắc ĐQN được 38% [99].Tăng huyết áp vô căn có liên quan với tăng nồng độ Hcy máu, bởi vìHcy làm tổn thương nội mạc động mạch, từ đó phát triển XVĐM và xơ cứngđộng mạch Nhiều nghiên cứu đã khẳng định mối liên quan này Theo Lim U.

và CS (2002), tiến hành nghiên cứu về homocystein và tăng huyết áp trongđiều tra sức khỏe và dinh dưỡng lần thứ 3 ở Mỹ (NHNES-III) Nghiên cứutrên 7.612 người lớn, tuổi TB = 41 ± 19 năm, nam giới 51% Kết quả: nồng

độ Hcy TB = 9,6 µmol/L, HA = 119,7/74 mmHg, tỷ lệ tăng HA 14% Kết quảnghiên cứu cho thấy Hcy có liên quan độc lập với HA Cứ tăng mỗi 5 µmol/LHcy thì liên quan tăng HA tâm trương và HA tâm thu 0,5-0,7 mmHg ở đànông và 0,7-1,2 mmHg ở phụ nữ [98]

Stehouwer C.D và CS (2003), tác giả nghiên cứu liệu homocystein cóphải là nguyên nhân của tăng HA Kết quả nghiên cứu cho thấy, nồng độ Hcyhuyết thanh cứ tăng mỗi 5 µmol/L thì có liên quan với tăng HA tâm thu và

HA tâm trương 0,7/0,5 mmHg ở đàn ông và 1,2/0,7 mmHg ở phụ nữ; việcđiều trị acid folic làm giảm Hcy và giảm HA [126]

Sutton-Tyrrell K và CS (1997), nghiên cứu nồng độ Hcy cao là yếu tốđộc lập liên quan tới tăng HA tâm thu ở người lớn Kết luận cho thấy Hcy cóliên quan với HA tâm thu OR = 2,1 (CI 95%; 1,1 -3,8) và p = 0,019 [129]

- Hút thuốc lá: hút thuốc lá một nguy cơ quan trọng và phổ biến với

nguy cơ tương đối (RR) là 1,5 cho tất cả các thể đột quỵ, đối với ĐQNMN thì

RR là 2 Một nghiên cứu cho thấy hút thuốc lá có nguy cơ cao với đột quỵthiếu máu ở người trẻ và nguy cơ tăng hơn ở phụ nữ so với nam giới Tăngnguy cơ đột quỵ gấp hai lần với người hút thuốc lá nặng (hút >40 điếu thuốc/ngày) so với người hút thuốc nhẹ (dưới 10 điếu thuốc/ ngày) [104], [116]

Cơ chế của đột quỵ liên quan đến thuốc lá thì phức tạp và đến nay còn

chưa hiểu biết đầy đủ Nhưng cơ chế chính đó là làm phát triển xơ vữa độngmạch Hút thuốc lá làm tăng triglicerid, giảm HDL-cholesterol; gốc tự dotrong khói thuốc lá gây hậu quả oxy hóa LDL-cholesterol từ đó tăng quá trình

xơ vữa động mạch Mặt khác thuốc lá còn làm tăng sự kháng insulin [104]

- Rối loạn chuyển hoá lipid: có nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa

lipid và đột quỵ não Khi cholesterol tăng 10% thì nguy cơ tim mạch tăng lên20% thông qua xơ vữa động mạch, sự giảm HDL-cholesterol cũng làm tăngnguy cơ các bệnh tim mạch trong đó có ĐQN Mức HDL-cholesterol thấp vàtriglycerid cao kết hợp với tăng HA sẽ làm gia tăng gấp đôi nguy cơ ĐQN.Nghiên cứu HHS (Helsinski Heart Study,1997) trên 4.081 người tuổi 40 đến

55 điều trị gemifibrozil và giả dược, theo dõi trong 5 năm thấy hạ lipid máulàm giảm 34% đột quỵ não [19], [21]

- Bệnh tim: rung nhĩ là YTNC mạnh của đột quỵ não, nguy cơ độc lập

gấp 5 lần với mọi lứa tuổi Tần suất rung nhĩ xuất hiện ở người trên 65 tuổi là5,9%, sau 55 tuổi thì tỷ lệ rung nhĩ tăng gấp hai lần Tỷ lệ đột quỵ phụ thuộcvào sự tăng rung nhĩ, từ 1,5% ở tuổi 50-59 và tăng lên 23,5% ở lứa tuổi 80-

89 Tỷ lệ nhồi máu não do bệnh van tim từ 15-20%, các huyết khối từ tim gâynghẽn mạch não là 15-20% [19], [73] Thuốc chống đông Warfarin làm giảm68% nguy cơ đột quỵ do rung nhĩ Tỷ lệ đột quỵ hàng năm là 4,5% ở nhómbệnh và nhóm sử dụng warfarin là 1,4%, như vậy giảm nguy cơ đột quỵxuống 3,1% với p <0,001 [116]

- Ðái tháo đường:

Đái tháo đường là nguyên nhân dẫn đến tử vong đứng thứ sáu ở Mỹ,nguyên nhân chính do biến chứng đột quỵ Tỷ lệ đột quỵ có đái tháo đườngkhoảng 21% Đái tháo đường làm tăng nguy cơ đột quỵ thiếu máu gấp 2 đến 4lần [38], [90] Mặt khác, nếu kiểm soát tốt đường máu sẽ giảm được tỷ lệ tử

vong do bệnh tim mạch và đột quỵ (22%), giảm được nguy cơ các bệnh timmạch (25%) và giảm được 33% nguy cơ đột quỵ não [101].

Đái tháo đường làm thay đổi cả động mạch lớn và động mạch nhỏ, dolàm dầy nội mạc động mạch và XVĐM Đái tháo đường được chứng minhlàm tăng đông máu do làm tăng nồng độ yếu tố V, yếu tố VII và fibrinogen.Tổn thương nội mạc động mạch có liên hệ với tăng đường máu, tăng insulinmáu, tăng stress oxy hóa và rối loạn lipid máu, góp phần làm xơ vữa độngmạch [90], [101]

Martin B., nghiên cứu 122 bệnh nhân đái tháo đường typ 2 đi đến kếtluận: tăng nồng độ homocystein máu trong đái tháo đường typ 2 làm tăngbệnh lý mạch máu lớn, bệnh thận sau khi đã hiệu chỉnh độ thanh thải creatininvới những mức độ khác nhau của kháng insulin [60]

- Rượu: lạm dụng rượu (thói quen uống khoảng 56,70 gam rượu hàng

ngày hoặc say quá chén), sẽ làm tăng HA, tăng kết tập tiểu cầu, tăng đôngmáu, tăng mức triglycerid, cơn rung nhĩ kịch phát, bệnh cơ tim và liên quanđến sự gia tăng nguy cơ của ĐQN (đặc biệt chảy máu não) và tử vong doĐQN Rượu gia tăng hoặc giảm nguy cơ ĐQN phụ thuộc vào mức độ tiêu thụrượu và thể ĐQN Lạm dụng rượu nặng làm tăng nguy cơ đột quỵ tắc mạch

do tim và tắc mạch từ động mạch tới động mạch lên 4 đến 7 lần Uống rượumức trung bình khoảng một đến hai cốc/ngày (<24 gam) làm giảm nguy cơđột quỵ từ 20-60% [90], [104]

1.2 Homocystein, yếu tố nguy cơ của đột quỵ não

1.2.1 Homocystein là gì?

Vào năm 1932, homocystein lần đầu tiên đã được Butz và Vigneaud mô

tả Homocystein thu được từ sản phẩm cô đặc nước tiểu khi đang điều trị

methionin Đến năm 1962, homocystein đã được nhận diện trong nước tiểu ởmột vài đứa trẻ chậm phát triển tâm trí Một vài năm sau đó, người ta đã xácđịnh Hcy tăng rất cao trong nước tiểu và trong máu ở những bệnh nhân bịthiếu hụt trầm trọng về mặt di truyền cystathionin beta-synthase (CBS) Cácbệnh nhân bị thiếu hụt về mặt di truyền này đã được xác định do động mạch

bị xơ cứng sớm và huyết khối tắc mạch Trên 50% bệnh nhân này bị bệnh timmạch tái phát và khoảng 25% tử vong trước tuổi 30 [67], [92], [117]

Homocystein là một acid amin chứa lưu huỳnh mà không được sử dụng

để tổng hợp protein Thực phẩm chỉ chứa dấu vết của Hcy Homocystein đượchình thành khi các tế bào chuyển hóa acid amin thiết yếu methionin Nồng độHcy trong tế bào là ổn định và bất kỳ dư thừa nào đều được vận chuyển rahuyết tương Rối loạn trao đổi chất trong tế bào dẫn đến phần lớn tăng nồng

độ Hcy máu Homocystein trong tế bào thoái dáng thành cysteine qua đườngchuyển sulfur, thực hiện chủ yếu trong các tế bào gan và thận [67], [70]

Năm 1969, McCully đã mô tả bệnh lý mạch máu trong những bệnh nhânnày, bao gồm sự gia tăng nhanh cơ trơn, tiến triển của hẹp động mạch cảnh,

và sự biến đổi của cầm máu Ở bệnh nhân với thiếu hụt chuyển hoá cobalamin

về mặt di truyền và bệnh nhân thiếu hụt CBS, xơ cứng động mạch là phổ biếnmặc dù huyết khối chỉ nổi bật trong giai đoạn cuối Các nghiên cứu dịch tễhọc trong quần thể đã chứng minh có sự kết hợp phổ biến giữa tăng Hcy máutrung bình với bệnh mạch máu [92], [131]

- Cấu trúc phân tử của homocystein:

Homocystein là một acid amin có chứa lưu huỳnh trong cấu trúc phân tử,được tạo thành từ quá trình khử methyl của methionin Trong máu, phần lớnhomocystein gắn với protein tạo thành protein-homocystein disulfid (trên80%), phần còn lại là homocystein tự do (1 đến 2%) Một phần homocystein

tự do bị oxy hoá trong máu tạo thành homocystein-cystein disulfid vàhomocystein-homocystein disulfid (10 đến 20%) Như vậy, homocystein máutoàn phần bao gồm: homocystein gắn protein (protein-homocystein disulfid)

và homocystein tự do (homocystein, homocystein-cystein disulfid)

Hình 1.1: Công thức cấu tạo của homocystein, methionin và cystein

*Nguồn: theo Mukwevho E và CS[ 108 ]

- Nồng độ homocystein trong máu:

Nồng độ homocystein máu được định lượng dưới dạng Hcy máu toànphần, đo được lúc đói hoặc sau khi uống methionin Theo một số tác giả,

nồng độ Hcy máu lúc đói khoảng 5-15 µmol/L Dựa trên nồng độ Hcy máu

lúc đói, Khang và CS phân chia tình trạng tăng Hcy máu thành ba mức độ: Mức độ tăng nhẹ: nồng độ Hcy từ 16 đến 30 µmol/L;

Mức độ tăng trung gian: nồng độ Hcy từ 31 đến 100 µmol/L;

Mức độ tăng cao: nồng độ Hcy trên 100 µmol/L [67], [117]

1.2.2 Tăng homocystein máu là một yếu tố nguy cơ của đột quỵ não

Ngày nay tăng homocystein máu đã được ghi nhận như là YTNC phổbiến, là tác nhân gây thuyên tắc mạch máu chẳng hạn như ĐQN, nhồi máu cơtim cấp, bệnh động mạch ngoại vi và thuyên tắc tĩnh mạch [75], [82] Cácnghiên cứu về các tế bào trong ống nghiệm xác định tăng Hcy máu đã ảnhhưởng trên lớp nội mạc và cơ trơn mạch máu trước khi bị thuyên tắc mạch.Một sự kết hợp giữa tăng Hcy máu trung bình và rối loạn chức năng mạch

máu đã được đề cập đến rất nhiều trong những công trình nghiên cứu gần đây

ở động vật và người Homocystein máu có thể làm suy giảm chức năng mạchmáu thông qua các cơ chế bao gồm stress oxy hoá hoặc thay đổi methyl của tếbào Mặc dù tăng Hcy máu trung bình có thể điều trị hiệu quả bằng cho uốngacid folic và vitamin nhóm B [53]

Sơ đồ 1.1: Tổn thương nội mạc do homocystein, chất bảo vệ oxyt nitơ

*Nguồn: theo Filip C và CS (2012)[ 70 ].

(Hcy ức chế một số yếu tố tốt và kích thích một số yếu tố gây hại như ảnh hưởng của quá trình huyết khối, co thắt mạch Mô tả yếu tố hoạt động tổ chức tPA, ADMA tương ứng với dimethyl Arginin không đối sứng)

Hậu quả tổn thương rất sớm là rối loạn chức năng của các tế bào nội mạcmạch máu Tế bào nội mạc mạch máu có thể bị tổn thương do LDL-cholesterol, các gốc tự do, tăng huyết áp, đái tháo đường, homocystein, hoặccác yếu tố nhiễm khuẩn Các bạch cầu đơn nhân trong máu và lympho T dínhchặt vào các vị trí của tổn thương nội mạc mạch máu và thường di trú dướinội mạc mạch máu, nơi đó các bạch cầu đơn nhân bắt nguồn từ các đại thựcbào được chuyển thành các tế bào bọt chứa đầy lipid Hậu quả tổn thươngđược gọi là giải chất béo Sự giải phóng của các yếu tố tăng trưởng và hoáhướng động từ các tế bào nội mạc mạch máu, kích thích đại thực bào tăng

sinh nhanh và di trú các tế bào cơ trơn nội mạc mạch máu, từ đó hình thànhmột mảng sợi Các tiểu cầu đến bám các vị trí của nội mạc mạch máu bị tổnthương và giải phóng các yếu tố hóa hướng động và tiếp tục phát triển vữa xơ.

Từ mảng tổn thương XVĐM có thể làm bít tắc lòng mạch máu, hoặc có thểgây lấp mạch do các cục máu đông hay do mảng vữa xơ bị vỡ [50], [53],[131]

Sơ đồ 1.2: Quá trình rối loạn chức năng tế bào nội mô

*Nguồn: theo Goligorsky M S (2005)[ 74 ].

Adachi H và CS (2000), muốn xem tăng Hcy máu có phải là một YTNCđộc lập gia tăng độ dày thành lớp áo trong, lớp áo giữa lan rộng ở động mạchcảnh hay không? Đã tiến hành một cách ngẫu nhiên quần thể có thói quen ănuống khác nhau trong số 1.111 trường hợp (452 nam, 659 nữ), tuổi trung bình(63 ± 10 năm), kết luận rằng tăng nồng độ Hcy máu TB của người Nhật ởphía Tây là một YTNC độc lập gia tăng độ dày thành động mạch cảnh (bao

Thoái hóa mạch máu

- Superoxide

- Peroxynitrite

- Trạng thái tiền viêm

- Trạng thái tiền

RL đông máu

- Trạng thái tiền fibrin

Tăng Homocystein máu

Sản phẩm có tính oxy hóa

Rối loạn chức năng nội mạcTăng sinh cơ trơn mạch máuOxy hóa Cholesterol-LDLPeroxid hóa lipid

Xơ vữa động mạch

Huyết khối động mạch

gồm lớp áo trong và lớp áo giữa) có ý nghĩa thống kê (p <0,05) [49]

Gravina-Taddei C.F (2005), thấy tăng nồng độ Hcy máu là một YTNCcủa bệnh XVĐM vành ở người lớn tuổi Tác giả nghiên cứu 172 đối tượngtuổi trên 65, bao gồm 88 chứng và 84 bệnh, sau khi hiệu chỉnh tuổi và giới.Tất cả đều được chụp mạch vành và xét nghiệm Hcy máu, phân tích đa biến;kết quả nghiên cứu cho thấy cứ tăng 1 µmol/L Hcy máu thì gia tăng tỷ lệnguy cơ bệnh động mạch vành 1,07 lần [76]

Theo Parnetti L và CS (2004), tăng Hcy máu TB là một YTNC củabệnh mạch máu não [112] Nhiều công trình nghiên cứu và kiểm chứng đãxác định mối tương quan kết hợp giữa tăng Hcy máu TB và bệnh vữa xơmạch máu Cơ chế bệnh sinh liên quan giữa tăng Hcy máu và ĐQN, đặc biệtđáng chú ý vai trò tăng Hcy máu có thể gây ra tổn thương thành nội mạcmạch máu Một trong những phát hiện quan trọng nhất đã được quan sát trongcác nghiên cứu tăng Hcy trên thực nghiệm là làm suy yếu giãn mạch gián tiếp

do oxyt nitơ (NO) xuất phát từ lớp nội mạc mạch máu Oxyt nitơ có tác dụnggây giãn mạch và khử hoạt tính hoà tan vòng guanyl trong cơ trơn mạch máu,kết quả tích tụ GMP vòng và giãn mạch[128] Rối loạn chức năng nội mạcmạch máu không chỉ đơn thuần là dấu chỉ điểm bệnh mạch máu, mà còn liênquan mật thiết đến tiên lượng [70], [120], [143]

Sơ đồ 1.3: Cơ chế gây xơ vữa động mạch do tăng homocystein máu

*Nguồn: theo Jeremy M và CS (2007) [ 89 ]

Macllroy S.P và CS (2002), nghiên cứu nồng độ homocystein và kiểugen MTHFR trên bệnh nhân đột quỵ, sa sút trí tuệ căn nguyên mạch máu(VAD) và bệnh Alzheimer ở Bắc Ireland Kết quả có sự gia tăng đáng kể Hcyhuyết tương ở cả 3 nhóm bệnh so với nhóm chứng Điều này vẫn có ý nghĩasau khi hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu (tuổi, giới tính, tăng huyết áp,cholesterol, hút thuốc lá, creatinine, và các biện pháp dinh dưỡng) Kết luậncủa nghiên cứu, rằng tăng nồng độ Hcy mức vừa có liên quan với đột quỵ, sasút trí tuệ căn nguyên mạch và bệnh Alzheimer Đây không phải do các yếu tốnguy cơ tim mạch, tình trạng dinh dưỡng, hoặc kiểu gen MTHFR [103]

Selhub J và CS (1996), nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ Hcyhuyết tương, tình trạng vitamin và hẹp động mạch cảnh ngoài sọ trong nghiêncứu cộng đồng Framingham Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tăng Hcy máu

là 29,3%, nguy cơ hẹp động mạch cảnh trên 25% do tăng Hcy máu (≥ 14,4µmol/L) với OR = 2,1 (95% CI; 1,5 – 3,0) và p <0,001; nguy cơ hẹp độngmạch cảnh trên 25% do giảm acid folic (<2,51 µg/L) với OR = 1,9 (95% CI;1,3 -2,7) và p <0,001 [121]

Iso H và CS (2004) nghiên cứu tiến cứu giữa hai nhóm bệnh và chứngcủa 11.846 người tình nguyện tuổi từ 40 đến 85 ở Nhật Bản Kết luận nồng độ

Hcy cao đã được kết hợp với sự gia tăng nguy cơ các thể ĐQN, đặc biệtĐQNMN và nhồi máu ổ khuyết, cả nam và nữ ở Nhật Bản [85].

Theo Maria K và CS (2011), tỷ lệ XVĐM nội sọ ở châu Á (20-54%) caohơn nhiều so với người Mỹ da trắng (1-24%) Trong đó Trung Quốc (33-50%), Hàn Quốc (26,4 - 56,3%), Thái Lan 47% và Singapore là 47,9% [102].Tác giả Itzhak K và CS (2006), tỷ lệ XVĐM chủ nói chung là 43,7% và tỷ lệmảng xơ vữa quai động mạch chủ nặng trong đột quỵ là 14-21%; đột quỵ thểtắc mạch do bệnh động mạch cảnh 10-13% và tắc mạch do rung nhĩ là 18-30% [86] Nguy cơ đột quỵ do XVĐM nội sọ khoảng 3,6-13% với ĐQNMNlần đầu ít nhất 11%; trong đó hẹp động mạch cảnh trong 14%, hẹp động mạchnão giữa - não trước - não sau là 28% [111]

Thật vậy, tỷ lệ đột quỵ NMN do XVĐM nội sọ cao Mặt khác tănghomocystein là một yếu tố làm tăng nguy cơ XVĐM, do đó làm tăng nguy cơđột quỵ não

1.2.3 Mối liên quan giữa vitamin B12, vitamin B6, acid folic với homocystein trong quá trình chuyển hóa

Homocystein là chất trung gian của quá trình chuyển hóa acid amin ởgan, để tạo thành acid amin cần thiết methionin và acid amin không cần thiếtcystein Trong chu trình tái methyl-hoá, homocystein máu kết hợp với nhómmethyl (từ N5-methyl-tetrahydrofolat) để tạo thành methionin, phản ứng này

do enzym methionin synthase xúc tác Vitamin B12 là một đồng yếu tố quantrọng của enzym methionin synthase Acid folic có vai trò tạo thànhtetrahydrofolat, còn enzym methionin synthase và N5, N10-methylentetrahydrofolatreductase (MTHFR) là chất xúc tác của chu trình táimethyl-hoá Khi methionin trong cơ thể tăng cao quá mức hoặc khi cơ thể cầntổng hợp cystein, Hcy sẽ chuyển hoá theo con đường chuyển sulfur Trongquá trình này, Hcy kết hợp với serin tạo thành cystathionin, phản ứng này do

enzym CBS xúc tác và hoạt động của enzym này phụ thuộc vitamin B6 Sau

đó cystathionin bị thuỷ phân để tạo thành cystein Cystein tham gia vào quátrình tổng hợp glutathion hoặc chuyển hoá thành sulfat rồi được bài tiết quanước tiểu [67], [70], [118]

Vitamin B12, vitamin B6 và acid folic là những vitamin nhóm B Vai tròcủa các vitamin này được biết đến từ lâu với chức năng tham gia tạo máu,chuyển hóa tế bào thần kinh và tổng hợp nhân tế bào (acid folic) Tuy nhiêncác vitamin trên còn liên quan đến quá trình XVĐM Đó là chức năng giántiếp thông qua việc tham gia vào chu trình chuyển hóa Hcy ở gan VitaminB12 và acid folic tham gia vào cấu tạo enzym methionin synthase, một enzymgiúp chuyển hóa thoái dáng Hcy thành methionin Vitamin B6 vai trò làcoenzym của enzym CBS, hoạt động của enzym này giúp chuyển hóa Hcythành cystathionin, sau đó chuyển thành cystein Các nghiên cứu bổ sungvitamin B12, B6 và acid folic làm giảm nồng độ Hcy máu [48], [118]

Sơ đồ 1.4: Chuyển hoá homocystein ở gan

*Nguồn: theo Robert S.R và CS (2015)[ 117 ].

Thiếu vitamin B12, vitamin B6 hoặc acid folic máu sẽ làm giảm quátrình thoái giáng homocystein, từ đó gây tăng Hcy máu Như vậy ba vitaminnhóm B trên gián tiếp gây XVĐM thông qua vai trò của Hcy, một chất đãđược khẳng định là nguyên nhân làm tổn thương nội mạc động mạch và phátđộng tiến trình XVĐM Quá trình XVĐM phát triển dần hình thành mảng xơvữa, gây hẹp lòng mạch, huyết khối và cuối cùng là tắc động mạch não gâynhồi máu não [67], [74], [89]

Nghiên cứu của Salemi G và CS (2009), đánh giá nồng độ Hcy, cystein,glutathion, acid folic và vitamin B12 trong pha cấp của ĐQNMN do xơ vữađộng mạch Tác giả nghiên cứu trên 50 BN đột quỵ NMN do huyết khối trong

48 giờ đầu và 49 ca khỏe mạnh Kết quả cho thấy nồng độ Hcy và cystein cao

có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng; đồng thời nồng độ acid folic vàvitamin B12 giảm hơn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê [118]

Theo Henry O.R và CS (2012), nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độHcy với vitamin B12 và acid folic trong nghiên cứu tim mạch Jackson.Nghiên cứu trên 5.129 người Mỹ gốc phi, tuổi từ 21-94, trung bình 55 ± 13năm, tỷ lệ nam giới 37% và nữ là 63% Kết luận, cứ tăng 10 tuổi thì nồng độHcy tăng 0,8 µmol/L với p <0,001; cứ tăng mỗi 10 đơn vị folat thì Hcy giảm2,2 µmol/L (p <0,001) và tăng mỗi 100 đơn vị vitamin B12 thì Hcy giảm 0,2µmol/L (p <0,001) [80]

Xin Yi và CS (2014), nghiên cứu tiến hành cập nhật phân tích tổng hợpcác thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên để xác định ảnh hưởng của việc bổ sungacid folic vào chức năng nội mạc và nồng độ homocystein huyết tương ở BNbệnh động mạch vành Trong số 377 bệnh nhân ở phân tích này, 191 bệnhnhân được bổ sung acid folic và 186 cá nhân dùng giả dược So với việc sửdụng giả dược, bổ sung acid folic biểu hiện hiệu quả đáng kể vào việc tănggián tiếp sự giãn dòng chảy (FMD; MD, 57,72 µm; 95% CI, 50,14-65,31; P

<0,05) và làm giảm nồng độ homocystein huyết tương [MD , -3,66 µmol/L;95% CI, (-5.44) - (-1.87); P <0,05; I2, 87%] Kết luận của phân tích meta chothấy bổ sung hàng ngày 5 mg acid folic trong thời gian trên 4 tuần cải thiệnđáng kể chức năng nội mạc động mạch và giảm nồng độ Hcy huyết tương ởnhững bệnh nhân động mạch vành [146]

1.2.4 Những nguyên nhân làm tăng homocystein máu

1.2.4.1 Các yếu tố sinh học và lối sống

Giới tính là yếu tố ảnh hưởng quan trọng đến nồng độ Hcy máu.Homocystein máu ở nam khoẻ mạnh cao hơn so với nữ khoẻ mạnh khoảng21% sau khi hiệu chỉnh tuổi tương ứng Theo Fonseca, nồng độ Hcy máu

tương quan thuận với nồng độ creatinin và acid uríc máu, có thể do liên quangiữa quá trình chuyển hoá Hcy với quá trình chuyển hoá của creatinin và aciduríc máu.

Lạm dụng cà phê có liên quan đến nồng độ Hcy ở hầu hết cả nam giới và

nữ giới, nhưng không phải tất cả các nghiên cứu đều như vậy Thử nghiệmcan thiệp gần đây đã chỉ ra rằng, hiệu ứng này của cà phê là quan hệ nhânquả Caffein có thể là yếu tố làm nâng cao nồng độ Hcy máu, bởi vì nó có thể

ức chế sự chuyển Hcy thành cystein, bằng cách hoạt động như một chất đốikháng vitamin B6

Hút thuốc lá liên quan dương tính đến nồng độ Hcy Cơ chế chính xáccủa tăng nồng độ Hcy với hút thuốc lá thì chưa xác định Hút thuốc có thể gây

ra hiệu ứng cục bộ trong các tế bào tiếp xúc với khói thuốc lá, ảnh hưởng đếnnồng độ Hcy bằng cách thay đổi trạng thái oxy hóa khử thiol huyết tương,hoặc ức chế các enzym như methionin synthase [67]

1.2.4.2 Khiếm khuyết di truyền

Đột quỵ não xảy ra ở những bệnh nhân trẻ với tăng Hcy máu do sự thiếuhụt CBS Nghiên cứu của Kelly P.J và CS cho thấy, tăng Hcy máu có thể dẫnđến chứng XVĐM và huyết khối tĩnh mạch Sự thiếu hụt các enzym tham giavào quá trình chuyển hoá của Hcy gây gia tăng nồng độ Hcy máu, trong đóthiếu CBS chiếm tỷ lệ cao nhất Thiếu CBS thể đồng hợp tử có nồng độ Hcymáu lúc đói rất cao (trên 100 µmol/L, có thể đến 400 µmol/L), có Hcy niệu.Thể đồng hợp tử có các triệu chứng lâm sàng như thuỷ tinh thể lạc chỗ, dịdạng xương, chậm phát triển tâm trí, huyết khối lấp mạch, xơ vữa động mạchsớm và nặng với tỷ lệ tử vong cao; thể này rất hiếm gặp Thể dị hợp tử thườnggặp hơn với nồng độ Hcy máu khoảng 20-40 µmol/L Thiếu hụt đồng hợp tửN5, N10 MTHFR có thể bền vững với nhiệt hoặc không bền vững với nhiệt

Những nguyên nhân di truyền khác gây tăng nồng độ Hcy máu bao gồm thiếumethionin synthase và rối loạn chuyển hoá vitamin B12 [67].

1.2.4.3 Thiếu hụt dinh dưỡng

Sự chuyển hoá của Hcy máu có liên quan đến acid folic, vitamin B12hoặc vitamin B6 Vì vậy, khi cơ thể thiếu các chất này nguyên nhân thường là

do dinh dưỡng thì nồng độ Hcy máu tăng Theo Selhub, hai phần ba cáctrường hợp tăng nồng độ Hcy máu có liên quan đến tình trạng thiếu ít nhấtmột trong các vitamin này Việc bổ sung acid folic, vitamin B12 và vitaminB6 có thể đưa Hcy máu về mức bình thường [121]

Selhub J và CS ( 2000), đã chứng minh các acid folic, vitamin B12 vàvitamin B6 rất cần thiết cho chức năng bình thường và tồn tại hoạt động tốtcủa não Các dữ liệu cho thấy rối loạn chức năng thần kinh và tâm lý trongtình trạng thiếu hụt vitamin và trong những trường hợp thiếu hụt bẩm sinhchuyển hoá của một các bon Thiếu hụt thường xuyên vitamin ở những ngườilớn tuổi trong các nghiên cứu mới đây đã cho thấy có sự kết hợp giữa mấtchức năng nhận thức hoặc bệnh Alzheimer với tình trạng thiếu hụt vitaminnhóm B [122]

1.2.4.4 Thuốc làm tăng homocystein máu

Thuốc kháng acid folic như methotrexate làm cạn kiệt acid folic ở trong

tế bào vì chúng ức chế sự chuyển đổi từ dihydrofolate thành tetrahydrofolate.Điều này làm giảm sự tổng hợp DNA và RNA nucleotid, quá trình là cần thiếtcho chức năng tế bào và sinh sản Bởi vì methotrexate ức chế sự sinh sản tếbào, nó được ứng dụng điều trị cho bệnh ung thư, bệnh vẩy nến, viêm khớpdạng thấp Các thuốc kháng acid folic khác như sulfasalazine, raltritrexed,trimetrexate và trimethoprim có nhiều khả năng gây một hiệu ứng tương tựvào nồng độ Hcy

Mặc dù không có nhiều nghiên cứu trên con người về tác dụng của thuốcchống động kinh vào nồng độ Hcy, nhưng các nhà khoa học cho rằng các loạithuốc này cản trở hấp thu acid folic, dị hóa và ức chế các enzym tham gia vàoquá trình chuyển hóa acid folic Phenytoin là loại thuốc thường được kết hợpvới sự thiếu hụt acid folic, nhưng các loại thuốc khác như phenobarbital,carbamazepin, primidon, và valproat cũng có thể can thiệp với cácremethylation homocystein Mặt khác, các con đường chuyển sulfur củahomocystein có thể bị tổn hại vì tình trạng giảm sút vitamin B6 [67], [117].

1.2.4.5 Các bệnh lý làm tăng homocystein

Ảnh hưởng của hormon steroid giới tính vào nồng độ Hcy được thể hiệnbởi sự khác biệt về giới tính và quan sát nồng độ Hcy thấp hơn ở phụ nữ tiềnmãn kinh và trong khi mang thai Các nghiên cứu trước đây với mẫu kíchthước nhỏ chỉ ra rằng uống thuốc tránh thai có thể làm tăng Hcy, đặc biệt làtrong giai đoạn kích thích tố thấp Liệu pháp thay thế hormon sau mãn kinhvới kích thích tố như estrogen giảm Hcy máu Tamoxifen, một antiestrogendùng để điều trị phụ nữ bị ung thư vú làm giảm nồng độ Hcy [67], [117]

Tóm lại: Homocystein là một acid amin, được tạo thành trong quá trình

chuyển hóa methionin ở gan Tăng nồng độ Hcy máu làm tăng sản phẩm cótính oxy hóa, một trong những yếu tố quan trọng làm tổn thương nội mạcđộng mạch và gây xơ vữa động mạch Các nghiên cứu đã khẳng định tăngHcy máu mức độ vừa là một YTNC độc lập của bệnh tim mạch và đột quỵnão Vitamin B12 và acid folic đóng vai trò là coenzym, xúc tác quá trìnhchuyển hóa Hcy thành methionin Khi thiếu acid folic và vitamin B12 gâytăng nồng độ Hcy máu, từ đó gián tiếp gây XVĐM và đột quỵ não

1.3 Vai trò của acid folic trong cơ thể

1.3.1 Lịch sử, nguyên nhân và nhu cầu acid folic trong cơ thể

1.3.1.1 Lịch sử phát hiện acid folic:

Acid folic là một vitamin nhóm B, được phát hiện lần đầu tiên vào năm

1930 bởi Wills và Mehta, gọi là yếu tố Wills Axit folic được đặt tên vào năm

1941 khi phân lập từ rau bina, được chứng minh là một yếu tố tăng trưởng cho

vi khuẩn Streptococcus lactis Có nhiều tên gọi khác đã được đưa ra như axitpteroylglutamic, folate, vitamin B9 Các hợp chất sau đó đã được tổng hợp ởdạng tinh khiết vào năm 1943 bởi Bob Stokstad Acid folic tổng hợp có khácacid folic tự nhiên trong ba khía cạnh: (1) dư lượng glutamate bổ sung, (2)giảm tới DI- hoặc tetra-hydroforms, và (3) đơn vị cacbon đơn bổ sung Acidfolic bây giờ được sử dụng để biểu thị các hợp chất hóa học bị oxy hóa hoàntoàn, không có mặt trong các thực phẩm tự nhiên Thuật ngữ "folate" được sửdụng để biểu thị nhóm lớn các hợp chất tổng hợp có tính hoạt động tương tựvitamin, bao gồm folate tự nhiên và acid folic [81]

Hình 1.2: Công thức cấu tạo của acid folic

*Nguồn: theo Chen Chunming và CS (2002)[ 63 ].

1.3.1.2 Nguyên nhân thiếu acid folic:

+ Dinh dưỡng thiếu acid folic và nghiện rượu: phần lớn nguyên nhân thiếuacid folic là do chế độ dinh dưỡng, do thức ăn thiếu acid folic hoặc do nghiệnrượu Cơ thể dự trữ lượng nhỏ acid folic (5 – 10 mg), nếu khẩu phần ăn thiếu acidfolic trong 4-5 tháng có thể phát triển bệnh hồng cầu khổng lồ Người nghiện rượu

làm suy giảm chu kỳ ruột – gan, ức chế tái hấp thu acid folic; đồng thời ăn thiếudinh dưỡng và acid folic.

+ Tăng nhu cầu cơ thể: phụ nữ có thai, người bệnh thiếu máu mạn tính, bệnhvẩy nến và uống một số thuốc ảnh hưởng chuyển hóa acid folic đều có thể gâythiếu acid folic Phụ nữ mang thai làm tăng nhu cầu acid folic lên 400 - 800µg/ngày Để dự phòng dị tật ống thần kinh ở thai nhi, khuyến cáo của tổ cức Y tếthế giới nên bổ sung 400 µg acid folic hàng ngày

+ Một số thuốc làm cản trở hấp thu acid folic: Trimethoprim,Pyrimethamine, Metrotrexate, Phenytoin

+ Rối loạn hấp thu ruột non acid folic di truyền và nguyên nhân di truyềnkhác [125]

1.3.1.3 Nguồn dinh dưỡng cung cấp acid folic:

Trong thực phẩm có nguồn gốc động vật và thực vật, acid folic bị pháhủy nhanh bởi ôxy hóa và nhiệt Vi khuẩn đường ruột tạo nguồn gốc cung cấpphụ thêm nhưng rất ít Nguồn gốc tốt nhất là gan, trứng, nấm Thiếu acid folic

sẽ đi kèm với thiếu vitamin C hoặc sắt, kẽm Khi đó giảm tính sinh học có sẵncủa acid folic Nguồn cung cấp tự nhiên của acid folic: nấm, cà rốt, khoai tây,sữa mẹ, sữa bò tươi, sữa bột, mầm lúa mì, đậu haricot, nấm men Nguồn gốcđộng vật như thịt bò, lợn, gà, gan (bò, lợn) và trứng [63]

1.3.1.4 Nhu cầu acid folic đối với cơ thể:

Nhu cầu acid folic hàng ngày khoảng 200 – 400 µg/ngày, tăng nhu cầutrong giai đoạn phụ nữ mang thai và cho con bú khoảng 500 – 800µmol/ngày Cụ thể cho các đối tượng như sau: trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ từ 5 – 50µg/ngày, người lao động cường độ cao khoảng 400 µg/ngày, phụ nữ có thai

và cho con bú bổ sung thêm 100 – 200 µmol/ngày, trẻ tập đi đến thanh niên từ

50 – 200 µmol/ngày [63], [124]

1.3.2 Vai trò của acid folic đối với cơ thể

Acid folic là một trong 8 vitamin nhóm B Acid folic là cơ sở chính củanhiều coenzym Trong nhiều phản ứng tổng hợp, những coenzym này tham

dự vào quá trình trưởng thành và phân chia tế bào Nó có vai trò quan trọng ởnhiều mức khác nhau Vitamin B giúp cơ thể chuyển hóa glucid, lipid vàprotein Phức hợp các vitamin cần thiết cho sức khỏe như da, tóc, mắt và gan.Chúng còn giúp hoàn chỉnh chức năng hệ thần kinh, đặc biệt là phát triển ốngthần kinh trong giai đoạn phát triển bào thai Thiếu acid folic có thể gây ra cácbệnh của hệ tạo máu, bệnh thần kinh, rối loạn tâm thần và bệnh lý mạch máu:

1.3.2.1 Vai trò trong hệ thần kinh và tâm thần:

Các nghiên cứu khác đã tìm thấy mối liên quan giữa thiếu hụt acid folic

và các bệnh tâm thần bao gồm cả tâm thần phân liệt và rối loạn tâm thần.Nghiên cứu của Bottiglieri và CS (1994), cho thấy một tỷ lệ cao hơn các rốiloạn tâm thần ở bệnh nhân cao tuổi bị thiếu hụt acid folic Nghiên cứu tiềmnăng về tiêu thụ acid folic tại Hoa Kỳ (2005) và nồng độ acid folic trong máu

ở Italy, đã đưa ra bằng chứng của lượng acid folic thấp là một yếu tố nguy cơcủa sa sút trí tuệ Acid folic chống giảm trí nhớ (Alzheimer): nhiều nghiêncứu khuyến cáo để giảm nguy cơ mắc bệnh Alzheimer ở những người có tuổinên sử dụng khoảng 0,4 mg acid folic/ngày Giảm nguy cơ dị tật ống thầnkinh ở thai nhi Acid folic làm tăng thính lực, kết quả của chương trình bổsung acid folic vào bột mì của Mỹ và Hà Lan cho thấy ở hai quốc gia này, tỉ

lệ người suy giảm thính lực do tuổi tác ít hơn hẳn so với các quốc gia khác.Vitamin B và acid folic còn có tác dụng giúp chống lại chứng đau nửa đầu(migraine) [100]

1.3.2.2 Vai trò trong chức năng tạo máu:

Acid folic rất cần thiết cho sự tạo thành tế bào hồng cầu Tạo ra những tếbào máu, thiếu acid folic dẫn đến thiếu máu hồng cầu to Thiếu acid folic

trong khẩu phần ăn của người mẹ mang thai sẽ ảnh hưởng quá trình tạo máu

và phát triển thai nhi, gây ra những nguy cơ cho trẻ sơ sinh như thiếu cân,khiếm khuyết ống thần kinh (nứt ống thần kinh, thiếu một phần não, hở cộtsống)

1.3.2.3 Vai trò trong chống ung thư:

Tổng hợp acid nucleic (ADN, ARN) tạo nên acid nhân chứa thông tin ditruyền Trong methyl hóa acid nucleotide, điều này dường như quan trọngtrong ngăn ngừa ung thư, giảm nguy cơ ung thư kết tràng Nghiên cứu củaĐại học Harvard (Mỹ) cho thấy acid folic có khả năng giảm bớt ung thư kếttràng Acid folic có thể ngăn ngừa ung thư, mức hấp thu acid folic càng caothì nguy cơ phát triển ung thư buồng trứng càng thấp Thiếu acid folic có thểgây ung thư vú hoặc ung thư ruột [81]

1.3.3 Vai trò của acid folic trong xơ vữa động mạch và đột quỵ não

1.3.3.1 Giảm acid folic làm tăng homocystein máu

Trong chu trình tái methyl-hoá, homocystein máu kết hợp với nhómmethyl (từ N5-methyl-tetrahydrofolat) để tạo thành methionin, phản ứng này

do enzym methionin synthase xúc tác Vitamin B12 là một coenzym quantrọng của enzym methionin synthase, acid folic có vai trò tạo thànhtetrahydrofolat, còn enzym methionin synthase và N5, N10-MethylenTetrahydro Folat Reductase (MTHFR) là chất xúc tác của chu trình táimethyl-hoá [67], [82]

Tổng mức Hcy huyết thanh khác nhau giữa các nhóm dân cư Nồng độHcy trong máu ở người Hà Lan cao hơn phổ biến so với ở Hoa Kỳ, có lẽ vì sửdụng lớn hơn của việc bổ sung acid folic, bồi bổ thực phẩm tại Mỹ Chính phủ

Mỹ đã quy định tất cả bột bổ sung acid folic ở mức 140 mcg mỗi 100 g đểgiảm tỷ lệ mắc các dị tật bẩm sinh ống thần kinh Bồi bổ sữa với acid folic đãđược chứng minh là đủ để phòng ngừa thiếu acid folic ở người lớn tuổi Tỷ lệ

acid folic thấp (22,0%) và nồng độ Hcy cao (18,7%) ở Mỹ đã giảm khi tiếnhành chương trình tăng cường vi chất, tỷ lệ giảm xuống tương ứng còn lại là1,7% và 9,8% sau đó [100].

Lee M và CS (2010), tiến hành nghiên cứu phân tích gộp về hiệu quảgiảm Hcy của acid folic để dự phòng ĐQN Tổng số có 13 thử nghiệm lâmsàng ngẫu nhiên, bao gồm 39.005 người được sử dụng liệu pháp acid folic đểgiảm Hcy máu Kết quả phân tích cho thấy, việc bổ sung acid folic mang lạilợi ích vừa phải trong dự phòng đột quỵ não nguyên phát, đặc biệt acid folicphối hợp với vitamin nhóm B ở nam giới [96]

1.3.3.2 Acid folic là tác nhân chống oxy hóa và bảo vệ hệ tim mạch

Các tác dụng có lợi của acid folic về chức năng nội mô mạch máu đượcquy vào việc giảm nồng độ Hcy huyết tương Sự giải thích này trong nhữngnghiên cứu gần đây đã ủng hộ rộng rãi Rõ ràng là acid folic liều cao sẽ cảithiện chức năng nội mô, nghĩa là sự giảm Hcy máu sẽ làm giảm đáng kể nguy

cơ tim mạch Tuy nhiên, các nghiên cứu can thiệp lâm sàng gần đây đã chỉ rarằng, Hcy huyết tương giảm dường như không phải là cơ chế chính của nhữngtác động có lợi trên chức năng nội mô Bổ sung liều thấp acid folic có thể làmgiảm Hcy máu, nhưng không làm giảm các nguy cơ tim mạch Tuy nhiên, vớiacid folic liều cao có thể cải thiện chức năng nội mô trước khi có sự thay đổibất kỳ nào nồng độ Hcy huyết tương Như vậy, acid folic ngoài ảnh hưởngtrên hệ tim mạch thông qua việc làm giảm nồng độ Hcy máu, nó còn có ảnhhưởng trực tiếp ở nồng độ cao đó là hoạt động của chất chống oxy hóa

Theo nghiên cứu của Bashir M và CS (2009), nghiên cứu về hoạt độngchống oxy hóa của acid folic trên chuột Đánh giá tác dụng bảo vệ sinh bệnhhọc bệnh tim mạch, bệnh về máu, các bệnh thần kinh và ung thư gắn với cáchoạt động chống oxy hóa của acid folic Hoạt động chống oxy hóa thực sựcủa acid folic phụ thuộc vào sự tiêu thụ và giảm các dạng chất gây oxy hóa

Nghiên cứu cho thấy càng bổ sung nhiều axit folic thì các hoạt động chốngoxy hóa của nó trở nên cao hơn Tác dụng chống oxy hóa tạo hiệu ứng phòngchống sự chết theo chương trình (apoptosis) của các tế bào nội mô Hơn nữa,acid folic ngăn ngừa mất collagen và giảm quá trình thoái hóa tế bào mast;tăng tỷ lệ GSH/GSSG và giảm nitrat hóa protein Ngoài ra, ở những bệnhnhân rối loạn lipid máu với cơn đau thắt ngực ổn định, việc bổ sung acid folic(10 mg/ngày) trong ba tháng giúp cải thiện rối loạn chức năng nội mô và giảm

độ dày lớp áo giữa của tế bào nội mạc [54]

Sơ đồ 1.5: Ảnh hưởng của acid folic lên chức năng nội mạc mạch máu

*Nguồn: theo Moat S.J và CS (2004)[ 106 ].

Acid folic hoặc các dẫn xuất của nó đảo ngược rối loạn chức năng nội

mô thông qua một số cơ chế, giả định:

1) Giảm homocystein, vì folate tham gia cấu tạo 5MeTHF để chuyển hóa Hcy thành methionin;

2) Tác dụng chống oxy hóa trực tiếp, vì 5MeTHF có thể thu dọn gốc O2

-3) Ổn định cấu trúc hóa học hoặc tái sinh BH4, vì folate có thể ổn định cấu trúc hóa học BH4 hoặc bằng cách tác động vào các reductase enzyme dihydropteridin (DHPR) này xúc tác sự tái sinh BH4 từ BH2;

4) Tác động trực tiếp vào eNOS, vì folate có thể tăng cường sự gắn kết của BH4; ngoài ra, folate chứa một pterin cấu trúc vòng tương tự như BH4, do đó có thể liên kết trực tiếp vào các hoạt động của eNOS và bắt chước các định hướng của BH4).

Assanelli D và CS (2004) nghiên cứu việc bổ sung acid folic và vitamin

E ảnh hưởng lên Hcy máu, chức năng nội mạc và khả năng chống oxy hóatrong nhồi máu cơ tim của người trẻ Một thử nghiệm ngẫu nhiên đã đượcthực hiện ở 30 bệnh nhân trẻ với nhồi máu cơ tim cấp tính gần đây (AMI) vànồng độ Hcy trong huyết tương cao Can thiệp bao gồm liều cao acid folic,hoặc một mình (nhóm A) hoặc kết hợp với vitamin E (nhóm B), trong batháng Các kết quả đánh giá chính là chức năng nội mô, khả năng chống oxyhóa trong huyết thanh và nồng độ Hcy máu Bổ sung acid folic làm giảmnồng độ Hcy trong huyết tương ở cả hai nhóm bằng 41% so với giá trị banđầu, mối liên quan có ý nghĩa thống kê với P <0,001 Cải thiện đáng kể chứcnăng nội mô [từ 0,322 (0,03) đến 0,450 (0,02) mm trong nhóm A và từ 0,338(0,03) đến 0,584 (0,04) mm trong nhóm B] Tuy nhiên, không có sự khác biệttrong việc cải thiện chức năng nội mô giữa acid folic với nhóm vitamin E.Khả năng chống oxy hóa huyết thanh đáng kể (P <0,001) tăng lên ở cả hainhóm Kết luận, tác dụng có lợi của acid folic vào cơ trơn mạch máu xuấthiện độc lập bởi hoạt động chống oxy hóa, nhưng tác động của vitamin E với

cơ trơn mạch máu còn chưa rõ ràng [52]

Title L.M và CS (2000), nghiên cứu ảnh hưởng của acid folic và cácvitamin chống oxy hóa trên rối loạn chức năng nội mạc của bệnh nhân bệnhđộng mạch vành So với giả dược, acid folic đã làm tăng đơn độc acid folic