1. Tính cấp thiết của đề tài ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng huyết áp, một yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng, là nguyên nhân gây tàn phế và tử vong hàng đầu đối với ngƣời lớn tuổi ở các nƣớc phát triển cũng nhƣ đang phát triển [9], ƣớc tính gây tử vong 7,1 triệu ngƣời t rên thế giới [65] và chiếm 4,5% gánh nặng bệnh tật toàn cầu [26], [139], [23].Tăng huyết áp là nguy cơ quan trọng của tất cả các loại đột quỵ ở tất cả các khu vực nghiên cứu trên thế giới [22], [33]. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, nhồi máu não chiếm khoảng 80% tai biến mạch máu não [131] là một trong 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu, chỉ đứng sau bệnh tim mạch và ung thƣ [32]. Ở Hoa Kỳ mỗi năm có khoảng 500.000-750.000 bệnh nhân tai biến mạch máu não mới và tái phát [22].Ở Pháp mỗi năm có 130.000 cas tai biến mạch máu não và đó là nguyên nhân của 40.000 ngƣời tử vong và 30.000 ngƣời bị tàn phế nặng nề. Nguy cơ tái phát trong 5 năm ƣớc tính trong khoảng 30-43%. Tai biến mạch máu não cấp thƣờng do nhồi máu não (khoảng 85% số cas) [147]. Ở Việt Nam, trong những năm gần đây, tỷ lệ tai biến mạch máu não trong đó có nhồi máu não đang có chiều hƣớng gia tăng cƣớp đi sinh mạng của nhiều ngƣời hoặc để lại di chứng nặng nề gây thiệt hại to lớn cho gia đình và xã hội. Theo Lê Văn Thành và cộng sự, tỷ lệ hiện mắc trung bình hàng năm là 416/100.000 dân và mới mắc là 152/100.000 dân [11]. Phần lớn bệnh nhân tai biến mạch máu não (trong đó có nhồi máu) có huyết áp tăng song đa số trƣờng hợp huyết áp sẽ giảm tự nhiên trong 3- 5 ngày [6] đến 10 ngày đầu mà không cần dùng thuốc chống tăng huyết áp [118]. Do đó việc dùng thuốc điều trị tăng huyết áp trong tai biến mạch máu não giai đoạn cấp có ảnh hƣởng đến diễn biến và tiên lƣợng bệnh, đôi khi lại gây bất lợi cho bệnh nhân, nhƣng trên thực tế lâm sàng, phần lớn những bệnh nhân nhồi máu não vào viện có tăng huyết áp đều đƣợc dùng thuốc ngay trong giai đoạn cấp không kể mức độ huyết áp nhƣ thế nào. Do vậy, nhiều ý kiến cho rằng, để chọn thời điểm dùng thuốc hạ huyết áp hợp lý, đạt hiệu quả, giảm biến chứng tụt huyết áp do tác dụng của thuốc cần thiết phải theo dõi huyết áp thƣờng xuyên trong giai đoạn cấp để đánh giá biến đổi huyết áp và phân biệt đƣợc bệnh nhân có tăng huyết áp từ trƣớc hay là tăng huyết áp phản ứng khi bị nhồi máu não. Nhiều khuyến cáo cho rằng, ở bệnh nhân nhồi máu não giai đoạn cấp có tăng huyết áp chỉ hạ huyết áp trong những trƣờng hợp tăng quá cao gây các biến chứng, nhƣng phải hạ từ từ trong 24 giờ đầu [6], [44] còn đa số các trƣờng hợp nên dùng các loại thuốc tác dụng kéo dài đƣờng uống nhƣ ức chế kênh canxi thế hệ mới, ức chế thụ thể angiotensin II, ức chế men chuyển. Đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới chứng minh thuốc ức chế kênh can xi thế hệ mới nhƣ lercanidipine có tác dụng kéo dài, êm dịu suốt 24 giờ, có tác dụng chống oxid hoá, giảm xơ vữa động mạch, ức chế quá trình chết tế bào thần kinh trong đột quỵ thiếu máu não, phù hợp khi sử dụng ở bệnh nhân nhồi máu não. Ở Việt Nam, việc áp dụng kỹ thuật theo dõi huyết áp lƣu động 24 giờ cũng mới xuất hiện một thập kỷ lại đây, đã có một số công trình nghiên cứu về phƣơng pháp đo này để đánh giá tác dụng của thuốc, chẳng hạn nhƣ đánh giá tác dụng của thuốc ức chế thụ thể angiotensin II-losatan bằng kỹ thuật theo dõi huyết áp lƣu động 24 giờ. Vấn đề đáng quan tâm là theo dõi biến đổi các thông số huyết áp và đánh giá tác dụng của thuốc ức chế kênh canxi thế hệ mới lercanidipine trên bệnh nhân nhồi máu não có tăng huyết áp bằng kỹ thuật theo dõi huyết áp lƣu động 24 giờ thì chƣa có nghiên cứu nào đƣợc tiến hành. Để theo dõi huyết áp trong giai đoạn cấp và lựa chọn một số thuốc có tác dụng trên huyết áp ở bệnh nhân nhồi máu não chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu biến đổi huyết áp ở bệnh nhân nhồi máu não có tăng huyết áp và hiệu quả điều trị của lercanidipine bằng theo dõi huyết áp lƣu động 24 giờ”.
Trang 1TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
CAO THÚC SINH
NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI HUYẾT ÁP
Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO CÓ TĂNG HUYẾT ÁP
VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA LERCANIDIPINE BẰNG THEO DÕI HUYẾT ÁP LƯU ĐỘNG 24 GIỜ
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HUẾ -2013
Trang 2TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
CAO THÚC SINH
NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI HUYẾT ÁP
Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO CÓ TĂNG HUYẾT ÁP
VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA LERCANIDIPINE BẰNG THEO DÕI HUYẾT ÁP LƯU ĐỘNG 24 GIỜ
Chuyên ngành : NỘI - TIM MẠCH
Mã số : 62.72.20.25
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1 GS.TS HUỲNH VĂN MINH
2 PGS.TS TRẦN VĂN HUY
HUẾ -2013
Trang 3ĐẶT VẤN ĐỀ
1 Tính cấp thiết của đề tài
Tăng huyết áp, một yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng, là nguyên nhân gây tàn phế và tử vong hàng đầu đối với người lớn tuổi ở các nước phát triển cũng như đang phát triển [9], ước tính gây tử vong 7,1 triệu người trên thế giới [65] và chiếm 4,5% gánh nặng bệnh tật toàn cầu [26], [139], [23].Tăng huyết áp
là nguy cơ quan trọng của tất cả các loại đột quỵ ở tất cả các khu vực nghiên cứu trên thế giới [22], [33]
Theo Tổ chức Y tế Thế giới, nhồi máu não chiếm khoảng 80% tai biến mạch máu não [131] là một trong 10 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu, chỉ đứng sau bệnh tim mạch và ung thư [32] Ở Hoa Kỳ mỗi năm có khoảng 500.000-750.000 bệnh nhân tai biến mạch máu não mới và tái phát [22].Ở Pháp mỗi năm có 130.000 cas tai biến mạch máu não và đó là nguyên nhân của 40.000 người tử vong và 30.000 người bị tàn phế nặng nề Nguy cơ tái phát trong 5 năm ước tính trong khoảng 30-43% Tai biến mạch máu não cấp thường
do nhồi máu não (khoảng 85% số cas) [147]
Ở Việt Nam, trong những năm gần đây, tỷ lệ tai biến mạch máu não trong
đó có nhồi máu não đang có chiều hướng gia tăng cướp đi sinh mạng của nhiều người hoặc để lại di chứng nặng nề gây thiệt hại to lớn cho gia đình và xã hội Theo Lê Văn Thành và cộng sự, tỷ lệ hiện mắc trung bình hàng năm là 416/100.000 dân và mới mắc là 152/100.000 dân [11]
Phần lớn bệnh nhân tai biến mạch máu não (trong đó có nhồi máu) có huyết áp tăng song đa số trường hợp huyết áp sẽ giảm tự nhiên trong 3- 5 ngày
[6] đến 10 ngày đầu mà không cần dùng thuốc chống tăng huyết áp [118] Do đó
việc dùng thuốc điều trị tăng huyết áp trong tai biến mạch máu não giai đoạn cấp
có ảnh hưởng đến diễn biến và tiên lượng bệnh, đôi khi lại gây bất lợi cho bệnh nhân, nhưng trên thực tế lâm sàng, phần lớn những bệnh nhân nhồi máu não vào
Trang 4viện có tăng huyết áp đều được dùng thuốc ngay trong giai đoạn cấp không kể mức độ huyết áp như thế nào Do vậy, nhiều ý kiến cho rằng, để chọn thời điểm dùng thuốc hạ huyết áp hợp lý, đạt hiệu quả, giảm biến chứng tụt huyết áp do tác dụng của thuốc cần thiết phải theo dõi huyết áp thường xuyên trong giai đoạn cấp để đánh giá biến đổi huyết áp và phân biệt được bệnh nhân có tăng huyết áp
từ trước hay là tăng huyết áp phản ứng khi bị nhồi máu não
Nhiều khuyến cáo cho rằng, ở bệnh nhân nhồi máu não giai đoạn cấp có tăng huyết áp chỉ hạ huyết áp trong những trường hợp tăng quá cao gây các biến chứng, nhưng phải hạ từ từ trong 24 giờ đầu [6], [44] còn đa số các trường hợp nên dùng các loại thuốc tác dụng kéo dài đường uống như ức chế kênh canxi thế
hệ mới, ức chế thụ thể angiotensin II, ức chế men chuyển Đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới chứng minh thuốc ức chế kênh can xi thế hệ mới như lercanidipine có tác dụng kéo dài, êm dịu suốt 24 giờ, có tác dụng chống oxid hoá, giảm xơ vữa động mạch, ức chế quá trình chết tế bào thần kinh trong đột quỵ thiếu máu não, phù hợp khi sử dụng ở bệnh nhân nhồi máu não
Ở Việt Nam, việc áp dụng kỹ thuật theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ cũng mới xuất hiện một thập kỷ lại đây, đã có một số công trình nghiên cứu về phương pháp đo này để đánh giá tác dụng của thuốc, chẳng hạn như đánh giá tác dụng của thuốc ức chế thụ thể angiotensin II-losatan bằng kỹ thuật theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ Vấn đề đáng quan tâm là theo dõi biến đổi các thông
số huyết áp và đánh giá tác dụng của thuốc ức chế kênh canxi thế hệ mới lercanidipine trên bệnh nhân nhồi máu não có tăng huyết áp bằng kỹ thuật theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ thì chưa có nghiên cứu nào được tiến hành
Để theo dõi huyết áp trong giai đoạn cấp và lựa chọn một số thuốc có tác dụng trên huyết áp ở bệnh nhân nhồi máu não chúng tôi tiến hành đề tài
“Nghiên cứu biến đổi huyết áp ở bệnh nhân nhồi máu não có tăng huyết áp
và hiệu quả điều trị của lercanidipine bằng theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ”
Trang 62 Mục tiêu nghiên cứu
2.1 Nghiên cứu sự biến đổi các thông số của huyết áp lưu động 24 giờ (không trũng, quá tải và vọt huyết áp sáng sớm) ở bệnh nhân nhồi máu não giai đoạn cấp có tăng huyết áp
2.2 Đánh giá tác dụng của lercanidipine so với amlodipine ở bệnh nhân nhồi máu não có tăng huyết áp qua theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ
3 Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
3.1 Ý nghĩa khoa học
3.1.1 Theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ giúp phân biệt huyết áp đo được là do huyết áp cao từ trước hay là huyết áp tăng phản ứng ở bệnh nhân nhồi máu não, giúp đánh giá được thay đổi của huyết áp trong từng thời kỳ, nhịp sinh học huyết
áp trong giai đoạn cấp của nhồi máu não
3.1.2 Theo dõi biến đổi huyết áp trong giai đoạn cấp nhồi máu não là cơ sở quan trọng để điều trị và kiểm soát huyết áp trong giai đoạn cấp kể cả giai đoạn phục hồi, cũng như đề phòng tái phát nhằm giảm tỷ lệ tử vong và tàn phế
3.2 Ý nghĩa thực tiễn
3.2.1 Giúp các thầy thuốc lâm sàng đưa ra các quyết định có nên dùng thuốc hạ huyết áp hay không; dùng lúc nào, loại thuốc gì để đạt hiệu quả tốt nhất cho người bệnh Kết quả theo dõi huyết áp là cơ sở quan trọng để tiên lượng bệnh 3.2.2 Thông qua việc việc theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ đánh giá tác dụng của thuốc ức chế canxi thế hệ mới lercanidipine để sử dụng ưu tiên ở bệnh nhân nhồi máu não có tăng huyết áp
4 Đóng góp của luận án
Xác định tỷ lệ tăng huyết áp phản ứng là vấn đề đầu tiên của huyết áp lưu động ở bệnh nhân nhồi máu não, đánh giá biến đổi huyết áp theo từng thời kỳ, hiện tượng không trũng huyết áp ban đêm, vọt huyết áp sáng sớm để có kế hoạch điều trị, theo dõi và tiên lượng bệnh
Đánh giá hiệu quả tác dụng của lercanidipine bằng phương pháp theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ ở bệnh nhân nhồi máu não có tăng huyết áp nhằm đưa
ra các khuyến cáo về sử dụng thuốc này ở bệnh nhân nhồi máu não
Trang 7Chương 1 TỔNG QUAN
1.1 TĂNG HUYẾT ÁP
1.1.1 Định nghĩa
Cho đến nay tổ chức Y tế thế giới và Hội Tăng huyết áp thế giới (WHO/ISH)
đã thống nhất gọi là tăng huyết áp (THA) khi huyết áp (HA) tâm thu 140 mmHg
và hoặc tâm trương 90mmHg [40], [139], [140]
1.1.2 Tình hình bệnh tăng huyết áp
THA là một yếu tố nguy cơ (YTNC) tim mạch (TM) mạn tính phổ biến nhất trên thế giới Theo tài liệu của WHO, THA là một trong sáu YTNC chính ảnh hưởng tới phân bố gánh nặng bệnh tật toàn cầu [131]
Tần suất THA trong cộng đồng ngày càng gia tăng và hiện tại đang ở mức rất cao, đặc biệt ở các nước phát triển Tỷ lệ hiện mắc THA trên thế giới năm
2000 là 26,4% (tương đương 972 triệu người, riêng các nước phát triển chiếm
639 triệu) [1] Tại các nước đang phát triển có hình thái bệnh tật chuyển đổi từ các bệnh nhiễm trùng là chủ yếu sang các bệnh không lây truyền là chính Tần suất THA là 28,7% ở Hoa Kỳ (2000); 22% ở Canada (1992); 45,9% ở Cu Ba; 38,8% ở Anh (1998); 38,4% ở Thụy Điển (1999); 26,3% ở Ai Cập (1991); 15,4% ở Cameroon (1995); 27,2% ở Trung Quốc (2001); 20,5% ở Thái Lan (2001); 26,6% ở Singapore (1998) [39], Đức 55,3%, Italie 37,7%, Tây ban nha 46,8% [156]
Tỷ lệ hiện mắc THA cao thấp tuỳ từng quốc gia, nhưng đó là vấn đề sức khoẻ nổi trội nhất của người cao tuổi khi tuổi thọ trung bình ngày càng cao [1]
Tỷ lệ mắc THA tăng dần theo độ tuổi Nghiên cứu Framingham theo dõi 5209 người trong 30 năm cho thấy tỷ lệ mới mắc THA tăng từ 3,3 đối với nam và 1,5 đối với nữ độ tuổi 30-39 đến 6,2% đối với nam và 8,6% đối với nữ độ tuổi 70-79 [1] Ở Pháp theo uỷ ban cao cấp về y tế, có gần 7 triệu người bị THA Theo một nghiên cứu trên một mẫu 5000 người từ 15 tuổi trở lên, tỷ lệ THA được điều trị
là 24% ở người từ 35 tuổi trở lên Trong nghiên cứu MONICA tiến hành trên
Trang 8các mẫu đại diện cho dân số chung (khoảng 1.2000 đối tượng/mẫu) THA chiếm
tỷ lệ 21% ở nam và 19% ở nữ (1995-1997) gồm: 8,4% ở độ tuổi 40-49, 20,4% ở
độ tuổi 50-59, 35,3% tuổi 60-70 và 40-50% sau 70 tuổi [156]
Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh đang gia tăng nhanh Cuối thập kỷ 80 tỷ lệ THA ở người lớn là khoảng 11%, năm 2001 là 16%, thống kê gần đây tỷ lệ THA người lớn đã khoảng 27% [40] Theo số liệu của Chương trình Quốc gia phòng chống THA năm 2009, tỷ lệ THA ở thành thị là 22,7% và ở nông thôn là 12,3% [39]
1.1.3 Chẩn đoán tăng huyết áp
Đo ít nhất 2 lần trong một lần khám tính trung bình 2lần đo cách nhau 2 phút Nếu 2 lần đo đầu tiên có con số lệch nhau > 5mmHg thì đo thêm và tính trung bình [20]
Chẩn đoán xác định THA khi thấy HATT 140 và / hoặc HATTr 90mmHg Tuy nhiên nếu đo lần đầu mà HATT từ 140-159 mmHg và HATTr từ 90-99mmHg thì cần kiểm tra và khẳng định lại trong vòng 2 tháng ít nhất 2 lần khám nữa Còn HA 160/100 thì có thể xác định là bị THA [37]
Ngưỡng chẩn đoán THA phụ thuộc vào phương pháp đo Theo khuyến cáo của Hội Tim mạch Việt Nam năm 2008 (TMVN) [26] ngưỡng chẩn đoán như sau:
Trang 9Bảng 1.1 Các ngưỡng huyết áp áp dụng để chẩn đoán theo cách đo
1.1.3.2 Chẩn đoán độ tăng huyết áp
Hiện nay có một số cách phân loại chủ yếu áp dụng trên lâm sàng như sau:
Bảng 1.2 Phân độ THA theo WHO/ISH 1999, 2003, và Hội TMVN 2008
Dựa vào con số HA tâm thu hoặc tâm trương cao nhất để chọn mức độ [9], [26]
Ví dụ: Huyết áp 170/95mmHg = THA độ II
Huyết áp 175/115mmHg = THA độ III
Huyết áp 160/80mmHg = THA tâm thu đơn độc
Bản thân số đo HA chưa đánh giá được mức độ nặng của bệnh mà cần phải xác định các YTNC tim mạch và tổn thương cơ quan đích
1.2 NHỒI MÁU NÃO
1.2.1 Khái niệm
Theo tổ chức Y tế thế giới (WHO), tai biến mạch máu não (TBMMN) còn gọi là đột quỵ não (stroke), là các thiếu sót chức năng thần kinh (TK) xảy ra đột ngột, với các triệu chứng khu trú hơn là lan toả, các triệu chứng tồn tại quá 24 giờ hoặc tử vong trong 24 giờ, không có căn nguyên nào khác ngoài nguyên nhân từ mạch máu [6], [11], [32], [131]
Trang 10Theo định nghĩa này cơn thiếu máu não cục bộ thoáng qua, với các triệu chứng tồn tại dưới 24 giờ và những bệnh nhân (BN) với các triệu chứng của TBMMN, có nguyên nhân từ chảy máu dưới màng cứng, u não, nhiễm độc, hoặc chấn thương được loại trừ
Nhồi máu não (thiếu máu cục bộ não) xảy ra khi một mạch máu bị tắc Khu vực được tưới bởi mạch không được nuôi dưỡng sẽ bị hoại tử nhũn ra gọi là nhũn não Vị trí của ổ nhồi máu não thường trùng hợp với khu vực tưới máu của một mạch máu nuôi nó, do đó trên lâm sàng một hội chứng thần kinh khu trú cho phép chẩn đoán thuộc hệ động mạch cảnh hay hệ động mạch sống nền [33]
1.2.2 Yếu tố nguy cơ của nhồi máu não
1.2.2.1 Một số yếu tố nguy cơ không thể thay đổi được
Các YTNC như tuổi, giới, gen, chủng tộc đó là những yếu tố như một dấu
ấn của nguy cơ đột quỵ NMN Mặc dầu các yếu tố này không thể tác động đến nhưng sự xuất hiện của nó đặt những đối tượng này vào nhóm có nguy cơ cao,
do đó cần phát hiện sớm và giải quyết các YTNC khác mà ta có thể tác động được nhằm giảm tỷ lệ xẩy ra đột quỵ nói chung và NMN nói riêng [33]
1.2.2.2 Một số yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được
Tăng huyết áp
- THA là YTNC hàng đầu
THA là YTNC hàng đầu trong cơ chế bệnh sinh của tất cả các loại TBMMN [33] Nghiên cứu của Leoo và cộng sự (Cs) trên 889 BN TBMMN tại
23 trung tâm đột quỵ ở Thuỵ Điển cho thấy có 75% BN có THA [98] THA lâu dài gây tổn thương thành mạch, hình thành các mảng xơ vữa, tạo huyết khối gây tắc mạch, tạo các phình mạch nhỏ trong não, dễ gây trạng thái nhồi máu ổ khuyết, chảy máu não và các rối loạn khác Nếu lấy tiêu chuẩn HATT từ 140-
159, TTr từ 90-94 thì tỷ lệ TBMMN đã tăng 50% Cả HATT và HATTr đều có vai trò trong việc gây ra TBMMN Khi HATT từ 160 mmHg trở lên và hoặc HATTr từ 95 mmHg trở lên thì nguy cơ tăng 3,1 lần ở nam giới và 2,9 lần ở nữ giới [33] Nhiều nghiên cứu dịch tễ học như của R Collins, R.Peto và Cs theo dõi trên 40.000 người trong 5 năm đã đưa ra kết luận sự khác biệt giữa nhóm điều trị và nhóm chứng 5-6 mmHg thì giảm nguy cơ TBMMN 40%
Trang 11Nghiên cứu IST (International Stroke Trial) trên 17398 BN cho thấy rằng
có 80% BN TBMMN có HATT>160 mmHg [18 ], và chỉ có 5% BN có HATT< 120mmHg Xơ vữa ĐM là YTNC dẫn đến TBMMN, trong đó HATT hoặc HATTr là yếu tố quan trọng nhất gây nên xơ vữa ĐM Trong một nghiên cứu trên 5000 người độ tuổi từ 30-60 theo dõi trong vòng 18 năm cho thấy khả năng THA gây TBMMN gấp 7 lần so với không THA [22]
- Có sự tương quan giữa THA và tần suất mới mắc TBMMNh
Nghiên cứu gộp PSC (Prospective Studies Collaborratio 2002), dựa trên 45 nghiên cứu, bao gồm 450.000 dân phát hiện 13.000 TBMMN cho thấy có tương quan thuận chặt chẽ giữa mức độ HATTr với đột quỵ mà không phân biệt độ tuổi dưới 45, 45-64 hay từ 64 trở lên [22] Một thử nghiệm quốc tế trên 17938
BN NMN về mối liên quan giữa HATT giới hạn với cả tỷ lệ tử vong sớm và muộn cho thấy HA cứ giảm 10 mmHg ở mức dưới 150 mmHg thì tử vong tăng lên 17,9% (p<0,0001) và cứ tăng lên 10mmHg ở mức trên 150 mmHg thì tử vong tăng thêm 3,8%(p=0,016) Tỷ lệ NMN tái phát trong vòng 14 ngày tăng lên 4,2% khi HATT tăng thêm 10 mmHg [53] Nghiên cứu APCSC (Asia - Pacific Cohort Studies Collaboration 2003) cũng chứng minh rõ điều này [99] Theo WHO [131], nguy cơ TBMMN tăng lên cùng với mức độ tăng HA và tăng lên gấp đôi mỗi khi HATTr tăng lên 7,5 mmHg.10 mmHg
- Điều trị tốt THA sẽ làm giảm tỷ lệ TBMMN: Các nghiên cứu đã chứng
minh rằng, việc giảm HA sẽ làm giảm nguy cơ TBMMN Chẳng hạn nghiên cứu SHEP cho thấy cứ giảm 5 mmHg HATT thì giảm duợc 30-40% nguy cơ
TBMNN (Lancet 1990; 335:765-774) Nghiên cứu ALHATT đã chứng minh
dùng amlodipine hạ HA cũng đã làm giảm nguy cơ TBMMN [41] Nghiên cứu của Palmer và Cs chứng minh rằng, mức HATT giảm 1mm Hg giúp giảm 2% TBMMN Để phòng ngừa tái TBMMN, nghiên cứu PROGRESS dựa trên 6105
BN theo dõi trong vòng 5 năm chứng minh rằng với mức giảm trung bình so với nhóm chứng 9 mmHg với HATT và 4 mmHg đối với HATTr thì đã làm giảm 28% tỷ lệ tái TBMMN nói chung, giảm 32% ở nhóm có THA, đặc biệt giảm 50% tỷ lệ tái TBMMN do XHN và giảm 63% tỷ lệ tái TBMMN ở người châu Á
Trang 12(người không phải châu Á chỉ giảm được 24%, giảm 54% tỷ lệ tái phát TBMMN ở người < 65 tuổi, giảm 43% khi dùng perindopril phối hợp với indapamid và giảm 9% tỷ lệ tử vong do nguyên nhân tim mạch (TM) và giảm 26% tổng các biến cố TM nói chung [105]
Nghiên cứu lâm sàng của Frank J.Dmino và Cs (2004) cho thấy rằng sử dụng liệu pháp chống THA đã giảm tỷ lệ mắc TBMMN khoảng 35-40% [22]
- HA trong nhồi máu não
THA là nguyên nhân chủ yếu gây TBMNN nói chung trong đó có NMN nhưng ngược lại TBMMN cũng gây phản ứng THA ở giai đoạn cấp Bởi vậy trong thực hành lâm sàng các thầy thuốc cần phải phân biệt THA là nguyên nhân hay do phản ứng của TBMMN
Hầu hết BN TBMMN khi vào viện đều có THA phản ứng [6] Ở BN TBMMN khi mới vào đo HA thấy tăng cao hơn mọi ngày, nhiều khi tăng rất cao,
cả HATT lẫn TTr đều tăng Khó có thể xác định được ở mức HA như thế nào thì mạch máu bị vỡ Mức HA này phụ thuộc từng BN, có người phải tới 240-250/130-140 mmHg, có người chỉ 170/110 mmHg thì đã thấy có tai biến [9] Một số tác giả thấy rằng sau TBMMN, dù là chảy máu hay NMN đều có phản ứng của cơ thể gây THA, các trị số HA đều tăng hơn trước (có khi HATT rất cao > 240 mmHg mà cần đưa xuống < 200 mmHg), phản ứng đó giúp cho tuần hoàn não tự điều chỉnh để đảm bảo cung lượng máu trong não khi bị tai biến tránh bị thêm thiếu máu não do cung cấp lượng máu thấp; trong các trường hợp này, HA sẽ trở lại bình thường trong vòng 7 ngày với NMN, chậm hơn với chảy máu não [7], [9]
Có nhiều nguyên nhân liên quan đến THA phản ứng [6]:
+ THA do phản xạ Cushing (THA do tăng áp lực nội sọ): trên 60% TBMMN có HA > 160 mmHg
+ THA phản ứng do thiếu chăm sóc
+ Tụt lưỡi, sặc thức ăn, trào ngược dịch vị, ứ đọng đờm dãi, truyền dịch quá nhiều mà không theo dõi, co giật, bàng quang căng to
+ THA phản ứng do nhồi máu cơ tim xẩy ra cùng lúc hay ngay sau đó
Trang 13Rối loạn lipid máu
Theo J Neaton và Cs khi cholesterol LDL tăng 10% thì nguy cơ tim mạch tăng lên 20% thông qua xơ vữa ĐM Không những thế mà cả khi giảm cholesterol HDL cũng tăng nguy cơ các bệnh tim mạch trong đó có TBMMN
Có nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa tăng cholesterol toàn phần và bệnh
xơ vữa ĐM não Nghiên cứu MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) trên 361.662 nam tuổi 35-57 cho thấy nguy cơ tử vong bệnh tim mạch tăng nhẹ khi cholesterol toàn phần máu từ 1,4 đến 2g/l, tăng gấp 3 lần khi cholesterol máu
là 3g/l [22] Leoo và Cs nghiên cứu trên 889 BN TBMMN tái phát thấy có 56% tăng lipid máu
Rối loạn lipid máu là nguyên nhân chính dẫn đến xơ vữa ĐM, cùng với THA đó là 2 nguyên nhân chính dẫn đến NMN [22]
Đái tháo đường và các yếu tố nguy cơ khác
- Đái tháo đường: nghiên cứu Honolulu cho thấy khi đường máu tăng đến 11mmol/l thì nguy cơ TBMMN tăng lên 1,4-2 lần [33]
- Các YTNC khác: rượu, vữa xơ ĐM và hẹp ĐM cảnh, thuốc lá, béo phì đề kháng insulin, thuốc tránh thai, rối loạn nhịp thở khi ngủ, homocystein máu , các yếu tố này đều làm tăng nguy cơ NMN [18], [22], [92]
1.2.3 Chẩn đoán xác định nhồi máu não
Chẩn đoán TBMMN nói chung trong đó có NMN cần dựa vào lâm sàng, cận lâm sàng
Trang 141.2.3.1 Lâm sàng
Căn cứ vào định nghĩa của WHO 1989 và 2000 [33], [131], [138]:
Thời gian xuất hiện các triệu chứng có 4 kiểu:
+ Đột ngột (tính bằng giây)
+ Cấp tính (tính bằng phút)
+ Từ từ (tính bằng giờ)
+ Nặng dần
- Triệu chứng thần kinh khu trú Tương ứng với một vùng ĐM não, đạt tối
đa trong vòng vài giờ và kéo dài trên 24 giờ Nếu khỏi hoàn toàn trong 24 giờ là thiếu máu bão cục bộ tạm thời
+ Liệt nửa người với các mức độ khác nhau
+ Liệt dây VII trung ương
+ Rối loạn ngôn ngữ
+ Rối loạn cơ tròn
+ Rối loạn thần kinh thực vật
+ Rối loạn cảm giác nửa người
+ Hội chứng màng não (âm tính)
+ Hội chứng tiểu não
+ Hội chứng giao bên
Chẩn đoán TBMMN trong đó có NMN bằng lâm sàng theo tiêu chuẩn của WHO đúng được 88-95% [11], [33]
Để chẩn đoán nhanh TBMMN trong đó có NMN taị tuyến cơ sở, Tổ chức Đột quỵ não quốc tế (ISO) năm 2006 đã khuyến cáo công thức đơn giản viết tắt
là FAST (nhanh) của 4 chữ: Facial weakness: liệt măt; Arm weakness: yếu tay
và hoặc chân; Speech difficulty: khó nói; Time to act fast: Thời điểm phải hành
động nhanh [38]
Để đánh giá lâm sàng ban đầu của TBMMN trong đó có NMN, năm 2007 Viện sức khoẻ Quốc gia Hoa Kỳ đưa ra thang điểm đánh giá TBMMN gồm 11 mục kiểm tra và tối đa 33 điểm Thang điểm này có thể được sử dụng rộng rãi tại những nơi cung ứng chăm sóc y tế không chuyên khoa thần kinh Thang điểm này
Trang 15không những lượng hoá mức độ tổn hại TK mà còn dễ dàng giao tiếp giữa các nhân viên y tế với nhau, xác định vị trí có thể tắc mạch, đưa ra tiên lượng sớm, và giúp xác định can thiệp thích hợp cho BN và các biến chứng tiềm tàng [45]
1.2.3.2 Cận lâm sàng
Để chẩn đoán NMN cần áp dụng một số kỹ thuật sau: Chụp cắt lớp vi tính (CT.Scan), chụp cộng hưởng từ (MRI), chụp mạch não, các kỹ thuật không xâm nhập (non-invasive) và các xét nghiệm hỗ trợ khác Tùy theo điều kiện của từng tuyến mà vận dụng các kỹ thuật cho phù hợp
Chụp cắt lớp vi tính sọ não
Năm 1971 Housfield đã phát minh ra phương pháp chụp Cắt lớp vi tính (CT.Scan) Sau đó năm 1973 chụp CT.Scan đã trở thành một phương pháp ưa chuộng trong việc xác định những tổn thương do đột quỵ và được sử dụng rộng rãi để xác định những tổn thương của toàn cơ thể kể cả cột sống Vai trò chính của CT.Scan là chẩn đoán phân biệt giữa xuất huyết và nhồi máu trong TBMMN, ngoài ra trong một số trường hợp khi dùng chất cản quang, CT.Scan
còn được dùng trong chẩn đoán u não và các dị dạng mạch não [18], [32], [35]
Hình ảnh của tổn thương trên phim chụp cắt lớp vi tính phụ thuộc vào: Độ phân giải của các lớp cắt; kích cỡ ổ tổn thương; thời gian chụp sau khi bị NMN Kết quả phim chụp CT.Scan âm tính trong 1/3 trường hợp nhồi máu được chẩn đoán lâm sàng gọi là giai đoạn ''im lặng'' trong 1-2 ngày đầu trước khi vùng nhồi máu xuất hiện giảm tỷ trọng trên CT.Scan [138], 50% trong 24h đầu sau khởi phát
- Giai đoạn < 24h: Bắt đầu có hình ảnh giảm tỷ trọng nhưng ranh giới chưa rõ
- Giai đoạn từ 24 - 48h: Có hình ảnh giảm tỷ trọng chưa rõ ranh giới
- Giai đoạn từ 3 - 5 ngày: Có hình ảnh giảm tỷ trọng, ranh giới rõ, có thể có hiệu ứng choán chỗ
- Giai đoạn từ 6 - 13 ngày: Hình ảnh giảm tỷ trọng trở nên thuần nhất, ranh giới rõ ràng hơn
- Giai đoạn từ 14 - 21 ngày: Xuất hiện hiệu ứng sương mù do sự xâm lấn của đại thực bào và sự tăng sinh của mao mạch
Trang 16- Giai đoạn > 21 ngày: Xuất hiện kén nhũn não, não thất cùng bên có thể bị giãn rộng
Những hình ảnh CT trong thời gian < 6 giờ kể từ khi bị nhồi máu não được gọi là những dấu hiệu sớm của CT bao gồm:
- Hình ảnh giảm tỷ trọng kích thước vào khoảng 1/3 khu vực tưới máu của động mạch não giữa
- Xóa mờ nhân đậu, mờ rãnh cuộn não, mất giải đảo, mờ rãnh Synvius
- Tăng quang động mạch, mất ranh giới các hạch nền não
- Giảm tỷ trọng các hạch nền não
Ngày nay, đã có nhiều thế hệ máy chụp cắt lớp vi tính mới ra đời, giúp chẩn đoán được nguyên nhân, vị trí của các động mạch bị tổn thương mà không cần các thăm dò xâm nhập trong TBMMN ví dụ như máy chụp cắt lớp đa dãy đầu dò MSCT (Multi Slices Computer Tomgraphy) 64 lát cắt
Chụp cộng hưởng từ
MRI được đánh giá là có khả năng phát hiện ổ NMN sớm hơn CT.Scanvà nhạy hơn trong phát hiện chảy máu kín đáo trong vùng nhồi máu [18] MRI tốt hơn vừa trong phát hiện sớm (trong vài giờ đầu) khu trú nhồi máu ổ khuyết và NMN và muộn hơn(sau vài tuần) trong phân biệt giữa NMN và XHN [138] Nhồi máu cấp thường đồng tín hiệu trên ảnh T1, tăng tín hiệu T2 ở khu vực dưới vỏ và mất sự khác biệt tuỷ - vỏ não
Giai đoạn bán cấp có hình ảnh giảm tín hiệu trên ảnh T1(tối) và tăng tín hiệu trên ảnh T2 (sáng)
Giai đoạn mạn tính, ổ nhồi máu não có tín hiệu của dịch giống như giai doạn bán cấp nhưng cường độ tín hiệu giảm mạnh hơn trên T1 và tăng mạnh hơn trên T2
Hiện được ảnh mạch máu bị hẹp hoặc tắc nghẽn bằng chương trình chụp mạch TOF (Time Of Flight) [18], [35]
Các thăm dò cận lâm sàng khác
- Chụp mạch cộng hưởng từ (Magnetic resonance angiography - MRA)
Chụp mạch cộng hưởng từ là một ứng dụng của chụp MRI, được sử dụng
Trang 17từ giữa những năm 1980 và ngày càng được áp dụng rộng rãi Nó là một phương pháp không xâm phạm cho phép khảo sát hệ thống động mạch trong và ngoài sọ cũng như hệ thống tĩnh mạch [6]
- Siêu âm trong lòng mạch
Kỹ thuật này mới phát triển một vài năm gần đây, dùng đầu dò gắn vào catheter đưa vào trong lòng mạch máu để xác định các tổn thương như mảng vữa xơ, cục máu đông, mức độ hẹp, loét lòng mạch, túi phình mạch, mảng canxi hoá Kỹ thuật này được áp dụng trong siêu âm động mạch vành, động mạch cảnh và động mạch não Đã có một số nghiên cứu chứng minh lợi ích chẩn đoán của kỹ thuật này Khi nghiên cứu in vitro động mạch cảnh ở người tại bang Massachuesetts, Mỹ, Miskolczi và cộng sự nhận thấy rằng 29% động mạch có ít nhất một vết loét và siêu âm mạch máu có độ nhạy 90-100% Siêu âm xác định được độ sâu tối thiểu ≥ 0,5 mm với đầu dò 30 MHz, 3,5F [142]
Ngoài ra trên lâm sàng, tuỳ từng BN cụ thể và nhằm mục đích chẩn đoán
và điều trị có thể làm thêm các thăm dò như:
- Siêu âm Doppler xuyên sọ (TCD: Transcranial Color Duplex) [18]
- Siêu âm Doppler động mạch cảnh [18]
- Điện não đồ (Electroencephalography - EEG)
- Chụp cắt lớp phát xạ positron (Positron emission tomography - PET)
- Lưu huyết não [6], [7], [11], [35]
- Chụp cắt lớp phát xạ đơn photon (Single photon emissision CT - SPECT)
- Các xét nghiệm thường quy: Glucose máu, Bilanlipid, ECG, SÂ tim, Soi đáy mắt, xét nghiệm nước tiểu, khi cần thiết có thể làm thêm Holer ECG để phát
hiện các loạn nhịp kịch phát hoặc nghi ngờ có cục thuyên tắc từ tim do rung nhĩ
Trang 181.2.4 Điều trị tăng huyết áp trong nhồi máu não
Điều trị THA trong TBMMN nói chung và NMN nói riêng cho đến nay vẫn còn nhiều quan điểm, có một số khuyến cáo của Hội Tim mạch và đột quỵ Hoa Kỳ, Liên đoàn Đột quỵ Úc, Hội Đột quỵ Anh, Canada về vấn đề này
Đối với BN NMN, nếu không có tình trạng THA kịch phát cần cân nhắc khi dùng thuốc hạ áp Những BN có THA kéo dài có căn nguyên từ tăng áp lực nội sọ, ưu tiên điều trị nhằm vào giảm áp nội sọ hơn là dùng thuốc hạ áp, tuy nhiên với BN có HA tối thiểu > 140 mmHg vẫn có thể dùng thuốc hạ áp cấp cứu [33] Đối với BN có tiền sử THA thì tốt nhất là dùng tiếp thuốc HA mà
BN đang dùng[6]
Dựa vào cơ chế tự điều hoà lưu lượng máu não, mức HA thường giữ nguyên khi vào trong tuần đầu tiên Chỉ điều trị hạ HA nếu HA quá cao và cho
hạ từ từ không quá 15-25% trong 24 giờ đầu [6], [33], [44], [80], [126]
HATT > 230 mmHg và HATTr > 140mmHg: Dùng thuốc hạ HA đường TM HATT 180-230 mmHg; HATTr 120-140: Dùng thuốc đường uống
HATT < 180mmHg; HATTr < 105mmHg: Không điều trị
Về mặt lý thuyết, hạ HA để giảm phù não, giảm chảy máu não thứ phát, hạn chế các tổn thương mạch và ngăn chặn các đột quỵ tái phát sớm Tuy nhiên điều trị tích cực THA có thể có thể gây ra giảm tưới máu vùng thiếu máu (vùng tranh tối tranh sáng) và làm nhồi máu não lan rộng [33]
Bởi vậy, cần cho BN nằm nơi yên tĩnh tránh kích thích, kiểm soát đau đầu, dẫn lưu bàng quang [6]
- Liên đoàn Đột quỵ Úc năm 2010 [44] và nhiều khuyến cáo khác cho rằng: chỉ điều trị hạ HA khi HATT > 220 mmHg, HATTr > 120mmHg hoặc có biểu hiện lâm sàng của bệnh não THA, bệnh thần kinh do THA, phình bóc tách ĐM chủ, suy thận cấp, suy tim cấp do THA hoặc nhồi máu cơ tim cấp
- Nếu có chỉ định điều trị hạ HA, cần thận trọng tránh hạ nhanh, nên dùng: + Thuốc ức chế bêta thường có hiệu quả và giảm các tổn thương tim theo khuyến cáo của AHA/ASA 2010 thì thay ức chế bêta bằng ức chế canxi Nicardipine + Có thể dùng Sodium nitroprusside tiêm TM nếu HA quá cao
+ Dùng thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc ức chế can xi
Trang 19Khuyến cáo của AHA/ASA 2010 về điều trị THA trong NMN giai đoạn cấp như sau [46]:
Giảm HA cấp cứu
Thuốc ức chế canxi nicardipine được khuyến cáo dùng ở BN TBMMN người lớn để giảm HA tăng cấp tính ở BN NMN cấp
Điều trị THA cấp và liệu pháp tiêu sợi huyết:
Những BN có chỉ định liệu pháp tiêu sợi huyết cần phải kiểm soát HA trước, trong và sau khi tái tưới máu Khuyến cáo như sau:
* Trước khi dùng liệu pháp tiêu sợi huyết: Không bắt đầu liệu pháp tiêu sợi
huyết nếu HATT >185mmHg hoặc HATTr > 110mmHg vì việc này có thể dẫn đến biến chứng Nếu rtPA hoặc thuốc tương tự được chỉ định nhưng HA>185/110 mmHg thì điều trị THA với các thuốc dưới đây:
+ Nicardipine TM, 5mg/h; khởi đầu 2,5mg/h mỗi 5-15 phút một lần nếu cần liều tối đa là 15 mg/h Liều thấp hơn đến 3 mg/h khi đạt được HA mong muốn + Labetalol, 10-20 mg, TM 1-2 phút, nhắc lại lần nữa nếu cần
+ Hydralazin, enalapriat hoặc thuốc khác khi thích hợp
* Trong và sau liệu pháp tiêu sợi huyết: Theo dõi HA:
+ Cứ 15 phút/lần trong 2 giờ từ khi bắt đầu tái tưới máu
+ Sau đó 30 phút/lần trong 6 giờ
+ Tiếp sau nữa cứ 1giờ/lần trong 16 giờ tiếp theo
- Nếu HATT từ 180-230 mmHg hoặc HATTr từ 105-120 mmHg trong và sau tái tưới máu thì bắt đầu hoặc lặp lại liệu pháp chống THA với một trong các thuốc dưới đây:
+ Nicardipine TM, 5mg/h; khởi đầu 2,5mg/h mỗi 5-15 phút một lần nếu cần liều tối đa là 15 mg/h Giảm liều thấp hơn đến 3 mg/h khi đạt được HA mong muốn
+ Labetalol, 10 mg theo đường truyền TM liên tục từ 2-8 mg/phút
- Nếu HA không kiểm soát được hoặc HATTr tăng lên > 140 mmHg thì dùng Natri Nitroprussid TM bắt đầu 0,3 mcg/kg/phút và tiêm chậm khi cần phải đưa HA về mức độ HA mục tiêu Tuy nhiên nguy cơ nhiễm độc tăng lên khi liều lượng quá 2 mcg/kg/phút
Trang 20- Nếu không có chỉ định liệu pháp tái tưới máu, cần hạ HA ở ở những BN NMN cấp khi:
+ HATT > 220 hoặc HATTr > 120 mmHg
+ THA kèm theo tổn thương các cơ quan như nhồi máu cơ tim, suy tim xung huyết, hay phình tách ĐM chủ Làm giảm HA từ 15-25% so với mức ban đầu Trong các trường hợp NMN khi dùng thuốc hạ HA đột ngột hoặc hạ HA quá nhanh sẽ làm giảm áp lực tưới máu tại vùng tranh tối tranh sáng dẫn đến tế bào não bị hoại tử làm cho ổ nhồi máu càng rộng ra, vì vậy nên duy trì HA ở mức cao hợp lí Khi điều chỉnh HA cần dựa vào chỉ số HATB vì đây là HA đẩy máu đi lên não
Nếu HA TB từ khoảng 60-150 mmHg cơ thể sẽ có sự tự điều hoà lưu lượng máu não, khi thiếu máu cục bộ tại não thì ở những vùng thiếu máu cục bộ sẽ mất
cơ chế tự điều hoà Do vậy, trong những ngày đầu của đột quỵ việc điều chỉnh
HA dựa vào chỉ số HA trung bình, chỉ dùng thuốc hạ áp khi HA trung bình >
130 mmHg, thông thường khi đột quỵ có hiện tượng THA phản ứng, hiện tượng này sẽ mất đi sau vài ngày đến 1 tuần [33]
- Với những BN THA kéo dài (≥ 12h) và mức HA từ 180-230/105-120 mmHg có thể dùng thuốc hạ áp đường tĩnh mạch Thuốc ngậm (sublingual) dưới lưỡi nên tránh không sử dụng vì tác dụng không dự đoán được do có thể gây tác dụng hạ áp đột ngột (precipitous), nếu BN đang điều trị thuốc kháng đông trong trường hợp bị nhồi máu, HA nên duy trì ở mức < 180/105 mmHg [118]
Đa số tác giả trong nước khuyến cáo nếu HA tăng trên 180/120 mmHg mới cần dùng thuốc hạ áp Nếu có dùng thuốc hạ áp cũng cho HA xuống từ từ để tránh giảm đột ngột lưu lượng máu não Với những BN có tiền sử THA mức HA duy trì vào khoảng 170/100 mmHg, với những BN không có tiền sử THA mức
HA duy trì vào khoảng 160/95 mmHg [6]
1.3 THEO DÕI HUYẾT ÁP LƯU ĐỘNG 24 GIỜ
Ambulatory Blood Pressure Monitoring (ABPM)
1.3.1 Vài nét về lịch sử kỹ thuật
Năm 1962, lần đầu tiên Hinman và cộng sự đã sử dụng hệ thống đo HA liên tục không xâm nhập cầm tay và hệ thống này đã được phát triển ra thị
Trang 21trường bởi công ty Remler ở California Bởi vậy đã bắt đầu có thế hệ máy đo
HA lưu động 24 giờ đầu tiên Máy đo dựa trên nguyên tắc tiếng đập Korotkoff, dao động động mạch, có khả năng ghi đồng thời với phức bộ QRS của điện tâm
đồ nhưng chỉ đo được ban ngày [59]
Năm 1964 Sir George Pickering lần đầu tiên đã ghi được HA sụt giảm trong khi ngủ và sự thay đổi thất thường của HA trong chu kỳ 24 giờ Nhóm của Pickring đã quyết định phát triển kỹ thuật đo HA lưu động mà nhờ đó HA có thể được đo trực tiếp từ động mạch cánh tay với một ctheter nhỏ bằng nhựa và lần đầu tiên đo HA lưu động 24 giờ trong động mạch đã được thực hiện trên nhiều người [59]
Cũng trong thời gian này Richardson đã cải tiến máy của Hinman thành máy có hai băng đeo tay và bơm tự động
Đến năm 1966, Schneider đã chế tạo ra máy đo hoàn toàn tự động và sau này người ta đã sản xuất ra loại máy theo dõi HA kết hợp với Hoter điện tâm đồ
Từ năm 1979 người ta sử dụng ABPM trong chẩn đoán THA giới hạn và đánh giá hiệu quả điều trị [59]
Sau đó, bắt đầu từ cuối những năm 1980 kỹ thuật theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ (ABPM) đã được sử dụng rộng rãi ở một số nước châu Âu, Mỹ và
đã có nhiều công trình nghiên cứu lớn về vấn đề này đặc biệt là công trình của Paolo Vecdicchia và cộng sự trong nghiên cứu PIUMA (1994) ở Italy đã khẳng định được lợi ích của ABPM trong việc phát hiện THA áo choàng trắng, giá trị tiên lượng của trị số HA đo tại phòng khám và đo ngoại trú [135], [136]
Ở Việt Nam một số trung tâm tim mạch lớn như Viện Tim mạch Việt Nam, Viện Tim thành phố Hồ Chí Minh, Học viện Quân Y, Đại học Y Dược Huế mới đưa vào sử dụng trong hơn mười năm trở lại đây
1.3.2 Khái niệm: Theo dõi HA lưu động 24 giờ (ABPM-Ambulatory Blood
Pressure Monitoring) là phương pháp ghi lại trực tiếp và đọc kết quả HA theo khoảng cách thời gian trong suốt chu kỳ 24 giờ trong khi BN vẫn hoạt động bình thường trong cuộc sống hàng ngày bao gồm cả những giờ thức và ngủ Khái niệm Holter HA không nên dùng [47]
Trang 221.3.3 Cấu tạo của máy: Máy có 3 bộ phận cơ bản:
- Băng quấn có túi hơi (Riva-Rocci) đủ tiêu chuẩn dùng cho người lớn Có loại dùng cho trẻ em
- Bộ phận đo nhỏ trọng lượng từ 250-384g tuỳ loại máy, có băng từ ghi lại toàn bộ kết quả đo trong 24 giờ Có màn hình hiển thị các giá trị HATT, HATTr, TS tim Bộ phận này tự động bơm căng túi hơi và xả hơi từ từ với vận tốc 2-3 mmHg
Khoảng cách đo tuỳ thuộc vào chương trình đã thiết lập trong máy tính Nguyên lý đo theo phương pháp dao động mạch
- Bộ phận truyền kết quả vào máy tính: Tuỳ từng loại máy và hãng sản xuất Computer interface đối với máy Cardiette Bp One của Italy hoặc chỉ là một sợi dây có 2 đầu, một đầu cắm vào CPU máy tính, đầu kia có bộ phận kết nối vào máy đo
1.3.4 Phần mềm phân tích huyết áp
Máy được cài đặt chương trình phân tích HA Tuỳ chương trình của từng loại máy mà có các thông số thống kê, phân tích khác nhau, nhưng các chương trình đều có những thông số chung là:
- Khoảng cách đo: 15-30-60 phút một lần liên tục suốt ngày đêm trong khi
BN vẫn sinh hoạt bình thường Một số chương trình có thể đặt chế độ đo 5 phút một lần kéo dài trong khoảng thời gian 4 giờ tuỳ mục đích nhiên cứu ví dụ như máy Oscar 2- Suntech và Cardiette Bp One, tối đa có thể 95 phút đo một lần Thông thường khoảng cách đo 30 phút một lần cho cả ban ngày và ban đêm
để đảm bảo tỷ lệ thành công cao và ít nhất mỗi giờ đo 2 lần [82], [135], [136] Nhưng có một số trường hợp bệnh nhân mất ngủ ban đêm nên để chế độ đo 1 giờ 1 lần để tránh làm cho BN mất ngủ
- Tổng thời gian đo: Ngắn nhất là 4 giờ, dài nhất là 48 giờ tuỳ mục đích của người sử dụng
- Chọn thời gian ngày đêm: Ban ngày từ 6 - 22 h (6AM-10PM)
Ban đêm từ 22 - 6 h (10PM-6AM)
Trang 23Có một số tác giả lại chọn thời gian bắt đầu ngày là 7h, 8h hoặc 9h [72], bắt đầu đêm là 22h hoặc 23h [113] Có một số nghiên cứu lại chọn thời gian ngày bắt đầu từ 8h sáng đến 8h tối và ban đêm từ 8h tối đến 8h sáng ngày hôm sau [70] Thông thường tổng thời gian ban ngày có thể từ 14-16h đó là thời gian thức, ban đêm từ 7-8h đó là thời gian ngủ Thời gian bắt đầu ngày, đêm tuỳ thuộc vào chế độ làm việc của từng BN và thời gian bắt đầu làm việc, thói quen của mỗi vùng, nhưng tổng thời gian thức trong ngày phải ≥ 14h và lúc ngủ trong ngày ≤ 8h Thời gian này có thể điều chỉnh được trong máy tính
Sau đó kết quả được phân tích nhờ phần mềm xử lý trong máy vi tính và in kết quả ra máy in
1.3.5 Các thông số của huyết áp lưu động 24 giờ (ABPM)
Tuỳ từng loại máy và phần mềm phân tích HA mà có cách thống kê khác nhau, thông thường kết quả máy đo được và phân tích như sau:
- Các thông số mà máy đo được là: HATT, HATTr, HATB (MAP), tần số tim, MAP = HATTr + 1/3 (HATT - HATTr) [10]
- Trị số và thời điểm HATT, HATTr, MAP, TS tim cao nhất và thấp nhất trong từng chu kỳ: 24 giờ, ban ngày, ban đêm
- Tỷ lệ % số lần đo THA còn gọi là quá tải HA trong 24 giờ, ngày, đêm
- Trung bình (TB)HA theo từng giờ
- TB từng loại HA và TS tim 24 giờ, ban ngày, ban đêm
- Tỷ lệ % trũng HA ban đêm (Nightly reduction) của từng loại HA và TS tim
- Đối với máy Oscar 2- Suntech còn có thêm thông số áp lực mạch (PP) [102]
- Biểu đồ biến thiên HA trong 24 giờ, biểu đồ biểu thị tỷ lệ các giá trị HA Chương trình phân tích còn có mã số các hoạt động để có thể phân biệt được thời điểm THA là do hoạt động sinh lý hay do có THA thực sự
Thầy thuốc đo = 1, làm việc nhà = 2, làm việc cơ quan = 3, giờ thức giấc…vv
- Tổng số lần đo và khoảng cách đo, tỷ lệ đo thành công Nếu lần nào đo bị lỗi sau 1 phút máy sẽ tự động đo lại
- Biểu đồ biến thiên HA, TS tim theo từng lần đo và theo trung bình giờ
- Kết quả đo trung bình từng giờ cho 24 giờ trong ngày
Trang 241.3.6 Ngưỡng huyết áp đo lưu động 24 giờ (ABPM)
Giá trị HA khi sử dụng ABPM thường thấp hơn giá trị đo tại PK hay bệnh viện Về vấn đề này, nghiên cứu PAMELA tại Italy (Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni) tiến hành trên 4577 người để đánh giá HA bình thường cho từng loại kỹ thuật đo: tại PK, tại nhà và ABPM [95] Nghiên cứu xuyên quốc gia Đan mạch, Bỉ, Nhật và Thuỵ Điển trên 5682 người đánh giá
HA bằng đo lưu động ABPM (International Database on Ambultory blood pressure monitoring in relation to Cardiovascular Outcomes- IDACO) [95] giá trị HA bình thường đo lưu động 24 giờ như sau:
Bảng 1.3 Giá trị huyết áp đo bằng máy lưu động (ABPM)
- Hội tim mạch, Hội THA Hoa Kỳ, Uỷ ban Quốc gia Cộng lực Hoa Kỳ (JNC) [20], [68], Hội tăng huyết áp châu Âu (ESH: European Sociation Hypertension) [58], [103], [150]
Trang 25- Dữ liệu quốc tế về ABPM trong mối liên quan với hậu quả tim mạch của nghiên cứu xuyên quốc gia (IDACO)[95]
- Hội Tim mạch Việt Nam cũng đưa ra khuyến cáo ngưỡng HA đo lưu
1.3.7 Một số khái niệm sử dụng trong theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ
1.3.7.1 Hiện tượng trũng, không trũng HA ban đêm (Dipper và Non-dipper)
- Trũng HA ban đêm (dipper):
Cả 2 loại TB HATT và TB HATTr ban đêm giảm > 10% so với TBHA ban ngày
Tỷ lệ này được tính theo công thức: trũng ban đêm = (1 - )x100
HATBBN
HATBBĐ
Như vậy khi HA ban đêm (HABĐ) càng thấp thì tỷ lệ tỷ lệ % trũng càng cao và ngược lại
Trang 26Bình thường HA ban đêm giảm hơn so với ban ngày từ 10-20%, nếu trên 20% gọi là quá trũng (extreme) [85], [150], cũng không tốt cho người bệnh vì đó
là hiện tượng tụt HA ban đêm [135] làm tăng YTNC tim mạch đặc biệt là TBMMN [47]
- Không trũng HA ban đêm (non-dipper):
Cả 2 loại TBHATT và TBHATTr giảm 10% [84], [127], [160]
- Hiện tượng trũng hay không trũng TS tim ban đêm cũng dựa vào con số giảm > 10% hay 10% TS tim ban đêm so với ban ngày
Biểu đồ 1.1 Trũng HABĐ ở BN tăng HA [104]
Biểu đồ 1.2 Không trũng HABĐ ở BN tăng HA [104]
1.3.7.2 Quá tải huyết áp
Là tỷ lệ % số lần đo có HA cao hơn ngưỡng HA giới hạn hay gọi là số lần
đo có THA, đối với HA khi thức là ≥ 135/85 mmHg, khi ngủ là ≥120/70 mmHg
Trang 27(theo IDACO, ESH) và ≥ 120/75 mmHg (theo JNC VI) Tỷ lệ này ở người bình thường là <20% [106], có tác giả lại cho rằng < 25%, >50% là THA nặng [69], [115] Niels Gobin lại cho rằng tỷ lệ quá tải > 40% có nguy cơ tổn thương cơ quan đích [155]
Khuyến cáo của Hội Tim mạch Brazil 2005 cũng lấy ngưỡng 50% đã được ghi nhận có thể gây tổn thương cơ quan đích [47]
1.3.7.3 Vọt huyết áp sáng sớm và tăng huyết áp buổi sáng
Vọt huyết áp sáng sớm (HASS) được xác định HATT và HATTr tăng lên ít nhất 20/15mmHg tính từ HA thấp nhất trong quá trình ngủ đến trung bình 2 giờ đầu tiên sau khi tỉnh giấc [85]
THA buổi sáng được xác định là HA ≥ 135/85 mmHg vào giờ đầu tiên sau khi thức giấc [85], [102]
1.3.7.4 Diễn biến huyết áp trong chu kỳ 24 giờ
Sử dụng ABPM theo dõi được nhịp sinh học HA HA biến đổi theo từng thời gian, chu kỳ thức ngủ, hoạt động, trạng thái tâm lý của cơ thể Nghiên cứu của Huỳnh Văn Minh và Cs tại Đại học Y khoa Huế cho thấy: ở người bình thường cũng như BN THA, HA thay đổi trong ngày theo từng thời điểm, cao nhất vào 9 -11h sáng, buổi trưa từ 12 - 14h có giảm xuống, buổi chiều lại tăng lên cao nhất vào khoảng 17 - 19h, sau đó bắt đầu giảm từ 22h và thấp nhất 1 - 3h sáng sau đó
từ 5h sáng bắt đầu tăng trở lại và bắt đầu một chu kỳ mới [25]
Biểu đồ 1.3 Các thời điểm trong chu kỳ 24 giờ trên ABPM [62]
Trang 281.3.8 Một số loại máy đo huyết áp lưu động
Bảng 1.5 Một số loại máy đo huyết áp lưu động
lượng
Khả năng đo/24h
Trọng lượng
Kết nối ECG
Cardiette bp one Dao động kế nt > 250 300 g Không
Trang 296 THA kháng trị
Xác minh THA kháng thuốc thực sự hay không? Ở người THA có tỷ lệ hiệu ứng “áo choàng trắng” khá cao khoảng 73% số người THA được điều trị làm cho các thầy thuốc nhầm tưởng là THA kháng trị [57]
7 Xác minh cơn THA
Theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ rất có giá trị để phát hiện những cơn THA
Có những bệnh mà phương pháp đo thông thường không thể phát hiện được Cơn THA chỉ xẩy ra vào một số thời điểm nhất định, BN có thể cảm nhận được như bệnh u tuỷ thượng thận Trong trường hợp này máy đo được cả HA lẫn TS tim, hữu ích cho việc tìm nguyên nhân Mặt khác khi xác định được cơn THA sẽ có kế hoạch dự phòng tránh TBMMN
8 Xác định có cơn tụt huyết áp
ABPM có thể phát hiện được những cơn tụt HA và nhịp tim có thể dự báo được tình trạng ngất do tụt HA hoặc nhịp tim quá chậm Đối với những BN có
HA ban đêm hạ quá mức cũng có nguy cơ NMN nhất là đối với người già
9 Xác định hiện tượng THA ban đêm
16 Công cụ tiên lượng bệnh tim mạch [85]
17 Tai biến mạch máu não [159]
Theo dõi diễn biến HA trong ngày để tiên lượng đánh giá BN thông qua việc xác định hiện tượng giảm hay không giảm HA ban đêm để có kế hoạch dự phòng tổn thương cơ quan đích Theo khuyến cáo của Chương trình giáo dục THA của Canada [65], đo HA ngoài phòng khám là quan trọng cho cả chẩn đoán và điều trị
Trang 301.3.10 Vai trò của ABPM trong nhồi máu não và điều trị tăng huyết áp
1.3.10.1 Xác định vọt huyết áp sáng sớm và tăng huyết áp buổi sáng
Trong đa số bệnh nhân, HATT và HATTr là cao nhất trong chu kỳ ban ngày Buổi tối HA giảm đều, thấp nhất giữa nửa đêm và 2 giờ sáng Từ 2 giờ sáng trở đi có sự tăng nhẹ cả HATT và HATTr, bắt đầu tăng hơn từ 4 giờ sáng giá trị HA đạt đến mức HA ban ngày Hầu hết BN, HATT và HATTr tăng lên vào buổi sáng ít nhất là 20/15 mmHg và giá trị HA ít khi vượt quá 140/90 mmHg Vai trò của ABPM là mang lại cơ hội duy nhất để nghiên cứu vọt HA và tăng HA buổi sáng một cách chi tiết [85] Nghiên cứu của Kario và cộng sự đã cho thấy, đối tượng lớn tuổi có vọt HA sáng sớm có tỷ lệ nhồi máu não đa ổ cao hơn (57% so với 33%, p = 0,001) và tai biến đột quỵ cao hơn (19% so với 7,3%
p = 0,004) so với những người không có vọt HA sáng sớm Ngoài ra nghiên cứu này còn cho thấy rằng, ở nhóm có vọt HA sáng sớm, biến cố đột quỵ độc lập với
HA 24 giờ, tình trạng giảm HA ban đêm Vọt HA buổi sáng cũng có sự phối hợp với phì đại thất trái ở những BN THA không được điều trị [89]
- Xác định THA buổi sáng là giá trị HA đo trên ABPM ≥ 135/85 mmHg trong giờ đầu tiên sau khi thức giấc Redon và cộng sự đã chỉ ra rằng, ở những
BN điều trị, THA buổi sáng nằm trong khoảng từ 52% đối với những trường hợp có HA lâm sàng bình thường (< 140/90) đến 72% ở những đối tượng có HA lâm sàng cao (> 140/90) Vọt HA và THA buổi sáng được ghi nhận là biến chứng trong tử vong và tình trạng tử vong tim mạch vào những giờ sớm của buổi sáng [102]
1.3.10.2 Theo dõi và đánh giá kết quả điều trị tăng huyết áp
- Vai trò của ABPM rất quan trọng trong việc theo dõi và đánh giá kết quả điều trị bằng thuốc chống THA Vai trò của ABPM trong việc hướng dẫn điều trị thuốc chống THA hiện tại là đối tượng của nhiều nghiên cứu Trong thử nghiệm lâm sàng của Staessen và cộng sự, sự điều chỉnh thuốc chống THA dựa trên ABPM hoặc CBPM (Clinical Blood Pressure Monitoring) dẫn đến kết quả
là ít phải tăng cường liều điều trị bằng thuốc trong nhóm ABPM so với kiểm
Trang 31soát HA ở nhóm CBPM; điều quan trọng là trong nhóm ABPM nhận điều trị thuốc ít hơn có lợi khi đánh giá khối cơ thất trái trên siêu âm tim [57]
- Trong điều trị THA việc đo HA lâm sàng hàng ngày để biết được đáp ứng điều trị với các thuốc chống tăng HA nhưng theo biểu đồ diễn biến HA trong ngày, HA là trị số thay đổi theo chu kỳ thời gian, theo hoạt động của cơ thể, theo các trạng thái tâm lý do vậy các số đo trong ngày có thể không giống nhau Có thể lúc thầy thuốc đo vào buổi sáng vào thời gian khám bệnh thì HA tăng, lúc khác có thể bình thường Hoặc khi thầy thuốc đo thì tăng vì đo chỉ có một lần nhưng khi theo dõi 24 giờ HA trung bình ngày hoặc 24 giờ có thể thấp hơn hoặc bình thường vì máy đo nhiều lần trong ngày, ít nhất cũng 28 lần đo cho thời gian ban ngày Ngược lại cũng có trường hợp lúc thầy thuốc đo thì HA có thể đạt mục tiêu nhưng lúc khác HA lại tăng và theo dõi bằng ABPM có thể trên 130/80 mmHg TB trong 24 giờ Do vậy chỉ có sử dụng kỹ thuật ABPM mới phản ánh chính xác HA của BN và mới đánh giá được tác dụng của thuốc chống THA Liệu pháp chống THA dựa trên ABPM tốt hơn là đo HA phòng khám đều đặn ABPM cũng có thể là chỉ định tăng cường đối với trường hợp HA không kiểm soát được [71]
- ABPM còn cung cấp cho thầy thuốc lâm sàng thời điểm dùng thuốc thích hợp, lựa chọn thời gian thuốc có tác dụng tối đa thông qua nhịp sinh học HA Nếu phát hiện THA ban đêm (HA đảo ngược) thì có thể dùng thuốc vào buổi chiều, nếu THA ban ngày thì dùng thuốc vào buổi sáng Nếu phát hiện các cơn THA thì dùng thuốc trước khi xuất hiện các cơn THA
- Đánh giá tác dụng của thuốc thông qua tỷ lệ đáy đỉnh và chỉ số êm dịu [107]
Tỷ lệ đáy đỉnh và chỉ số êm dịu chỉ được xác định khi dùng phương pháp
đo lưu động 24 giờ và dùng thuốc 1 lần vào một giờ nhất định trong ngày Theo
cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ, tỷ lệ đáy đỉnh > 50% được khuyến cáo sử dụng Chỉ số êm dịu đánh giá tác dụng êm dịu của thuốc thông qua mức
độ hạ HA và độ lệch chuẩn theo từng giờ Công thức tính như sau:
Trang 32+ Tỷ lệ đáy đỉnh: T/P (Trough/Peak) = ∆HA lúc thấp nhất trung bình 2 giờ cuối (6h-8h)/ ∆HA lúc cao nhất trung bình 2 giờ kế tiếp trong khoảng 2-8 giờ sau giờ uống thuốc [109]
+ Chỉ số êm dịu (Smoothness Index) SI =
24h SD
- Rung nhĩ: Vì phương pháp đo của máy ABPM theo phương pháp dao
động động mạch với một túi hơi được quấn xung quanh cánh tay của BN Bao quấn được bơm phồng lên để gây tắc động mạch cánh tay Lúc bao quấn xẹp xuống, dữ liệu HA được ghi lại bởi thiết bị Sau đó dữ liệu áp lực trông như dạng sóng Điểm biên độ tối đa được coi như là áp lực động mạch trung bình HATT và HATTr được đánh giá từ HA trung bình (MAP) Tuy nhiên một xác định sai lầm của HATB có thể gây ra giá trị không đúng của HATT và HATTr Khi BN bị rung nhĩ dao động mạch sẽ không đều, có những nhát bóp tim có mạch có nhát bóp không hiệu quả nên không có mạch do vậy máy sẽ đo không chính xác dẫn đến phản ánh HATT và HATTr không chính xác, hơn nữa lúc này mạch đo được sẽ không phản ánh đúng nhịp tim của BN
- Phù toàn thân hoặc phù cục bộ chi trên: Khi BN bị phù mà sử dụng
ABPM, bao quấn chặt hoặc khi máy đo bao quấn phồng lên sẽ làm cho BN phù nhiều hơn đoạn chi dưới bao quấn Hoặc khi bị phù bao quấn chặt lúc giảm phù bao quấn lỏng sẽ máy sẽ đo không chính xác
- Viêm tắc tĩnh mạch chi trên: Bao quấn bơm phồng lên nhiều lần sẽ tạo
gây ra hiện tượng ứ trên tuần hoàn tĩnh mạch tạo điều kiện cho cục máu đông hình thành
- Dị ứng với bao quấn: Một số trường hợp BN bị dị ứng với bao quấn, khi
mang bao quấn vào xuất hiện ngứa, bệnh nhân phải gãi, khó chịu làm cho HA tăng giả tạo Những trường hợp này phải tháo máy cho BN
Trang 33- Dị ứng tại chỗ: Khi dị ứng tại chỗ đo thì BN bị ngứa, phải gãi sẽ đo
không chính xác hoặc dị ứng nặng thêm với bao quấn
- Một số hạn chế khác:
+ Không dùng thường quy với mục đích chẩn đoán vì giá thành cao, ít sẵn
có máy đo lưu động trong thực hành lâm sàng
+ Một số BN cảm thấy khó chịu, vướng víu khi mang máy Bởi vậy việc giải thích cho BN hiểu rõ về lợi ích của việc sử dụng ABPM là rất quan trọng để dảm bảo thành công trong quá trình đo
1.4 THUỐC ỨC CHẾ KÊNH CANXI TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP
Thuốc ức chế can xi (ƯCCX) được dùng điều trị THA từ những năm 1980
Có ít nhất 6 kênh canxi ở màng tế bào, các chất ức chế kênh canxi dùng trong tim mạch đều tác dụng lên các kênh týp L, riêng mibefradil tác dụng chọn lọc lên các kênh týp T [8]
ra ngoại vi sau khi tim co bóp tống máu [8]
- Với tim: Verapamil và diltiazem ức chế dòng canxi vào trong tế bào cơ tim nên làm giảm sức co bóp cơ tim, làm giảm dẫn truyền nhĩ- thất, nhịp tim chậm lại Nhóm dihydropyridine tác động chủ yếu lên mạch máu nên không có tác dụng này
Các chất ức chế canxi làm tăng cung lượng thận, tăng độ lọc cầu thận và tăng thải niệu, không gây tăng hoạt tính renin huyết tương, không làm giảm kali máu và không có ảnh hưởng đến chuyển hoá lipid và glucose [8]
1.4.2 Phân loại chất ức chế canxi
Chất ức chế kênh canxi đặc hiệu dòng canxi chậm được chia thành 3 nhóm lớn và riêng nhóm Dihyđropyridine lại -được chia thành 3 thế hệ [8], [50]
Trang 34Bảng 1.6 Phân loại chất ức chế đặc hiệu dòng canxi chậm
Phenylalkylamine
ĐM < T
Verapamil (Isoptin) Dihydropyridine
ĐM > T
Nifedipine (Adalat)
Felodipine (Pledin) Isradipine (Icaz) Manidipine (Madiplot) Nicardipine (Loxen) Nimodipine (Nimotop) Nisoldipine
Nitrendipine (Baypress)
Amlodipine (Amlor) Lacidipine (Lacipil) Lercanidipine (Zanedip)
Benzothiazepine
ĐM = T
Diltiazem (Tildiem)
ĐM = Tác dụng trên động mạch; T = Tác dụng trên tim
Bảng 1.7 Dƣợc động học của một số thuốc ức chế canxi [8], [15],[17]
(uống) %
Gắn kết protein HT%
Nồng độ đỉnh HT(giờ)
Thời gian bán huỷ (giờ)
Thời gian tác dụng(giờ)
Trang 351.4.3 Tác dụng phụ
- Bừng mặt, hồi hộp đau đầu: các dihyđropyryine có thời gian bán thải ngắn gặp nhiều hơn
- Rối loạn tiêu hoá như buồn nôn, đau thượng vị, táo bón, đôi khi mệt mỏi
- Chóng mặt, rối loạn về giấc ngủ đối với verapamil
- Riêng với các dihydropyridine: dễ có phản xạ giao cảm gây nhịp nhanh, tăng công và mức tiêu thụ oxy của cơ tim, không lợi cho bệnh nhân suy mạch vành; xét nghiệm thấy tăng nồng độ noradrenalin huyết tương Phù mạch không liên quan đến ứ nước và natri mà do thoát huyết tương qua mao mạch, hậu quả của giãn các tiểu động mạch do thuốc cũng hay gặp, có khi buộc người bệnh phải ngừng thuốc, trong nghiên cứu COHORT so sánh tác dụng phụ của một số chất ức chế canxi, tỷ lệ bị phù mạch và phải ngừng thuốc sớm do phù lần lượt là 19% và 8,5% với amlodipine, 9% và 2,1% với lercacnidipine, 4% và 1,4% với lacidipin Nhóm thuốc này còn gây tăng sản lợi [8], [50], [143]
1.4.4 Chỉ định điều trị
1.4.4.1 Điều trị tăng huyết áp
Thuốc ƯCCX được dùng điều trị tăng huyết áp từ những năm 1980 Có ít nhất 6 kênh canxi ở màng tế bào, các chất ức chế kênh canxi dùng trong tim mạch đều tác dụng lên các kênh týp L, riêng mibefradil tác dụng chọn lọc lên các kênh týp T [8]
Hầu như tất cả các thuốc ức chế kênh canxi đều có thể dùng điều trị THA Trong bệnh này, cơ chế tác động của thuốc là ức chế các kênh canxi týp L phụ thuộc điện thế ở các sợi cơ trơn thành mạch, làm cho canxi không vào được trong tế bào hậu quả là làm giãn mạch và hạ HA Các nghiên cứu gần đây còn thấy có cơ chế lợi tiểu, tăng thải natri do thuốc làm tăng dòng máu vào thận, tăng độ lọc cầu thận cũng tham gia vào việc làm giãn mạch [8]
Trong điều trị THA nên chọn thuốc có tác dụng kéo dài như các thuốc thế
hệ 1 đã được bào chế dưới dạng phóng thích chậm (SR, LP) hoặc thế hệ 2,3 có thời gian bán thải dài hơn [8] Trong các thuốc ƯCCX nhóm dihydropyridine
Trang 36thường được sử dụng là amlodipine, felodipine và loại nifedipine phóng thích chậm, lercanidipine [88]
Thuốc ức chế kênh canxi thường được dùng đơn thuần, đủ hiệu lực làm giảm HA nhưng có thể dùng phối hợp với thuốc điều trị THA khác
Trong cơn THA kịch phát có thể dùng [88]:
+ Nifedipine dạng phóng thích nhanh (Adalate 5-10 mg), chọc thủng nang, nhỏ 3 giọt vào dưới lưỡi bệnh nhân, thuốc được hấp thu nhanh, tác dụng hạ HA bắt đầu sau 3-5 phút, tối đa sau 20-30 phút, kéo dài tới 4-5 giờ Cần theo dõi chặt chẽ HA, nếu sau 15 phút chưa có tác dụng thì mới nhỏ thêm 3 giọt Không cho ngậm cả nang vì gây tụt HA
+ Nicardipine (Loxen ống 5-10 mg) tiêm TM tốc độ 1 mg/phút (thuốc pha trong dung dịch glucose 5%), liều dùng không quá 10 mg hoặc truyền 8-15 mg/giờ trong 30 phút, bắt đầu từ liều thấp rồi tăng dần, liều duy trì 2-4 mg/giờ
1.4.4.2 Thuốc ức chế kênh canxi trong điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân nhồi máu não
Nifedipine và nimodipine có tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh, ngăn cản không cho canxi tràn vào tế bào gây ngộ độc phá huỷ tế bào, đồng thời nimodipin còn có tác dụng ngăn chặn sự co thắt mạch não do chảy máu dưới màng nhện và XHN
Liều nifedipine 10mg x 1-2 viên/ngày uống sáng- chiều
Nimodipine 30mg x 3-4 viên/ngày chia 3-4 lần
Trong TBMMN, thuốc ức chế kênh canxi có khả năng làm giảm tình trạng
Trong nghiên cứu Syst-Eur ở Châu Âu tiến hành trên 4695 bệnh nhân tuổi
Trang 37 60 có THA tâm thu đơn độc cho thấy thuốc ức chế kênh canxi làm giảm 44% tai biến mạch máu não không tử vong so với placebo
Trong nghiên cứu Syst- China [137] tiến hành trên 2394 bệnh nhân tuổi
60 cho thấy nitrendipin làm giảm có ý nghĩa HATT 9 mmHg và làm giảm tỷ lệ TBMMN 38% so với nhóm chứng là 20,8% Thuốc ức chế canxi còn làm giảm
tỷ lệ tử vong chung 39%
1.4.4.3 Thuốc ức chế kênh canxi trong xơ vữa động mạch
Thuốc đối kháng canxi làm giảm mức độ tổn thương xơ vữa trên thực nghiệm ở động vật được cho chế độ ăn nhiều cholesterol Tác dụng này dường như không qua trung gian tác dụng hạ HA hoặc giảm lipid huyết tương Trong
đa số các quá trình liên quan đến việc tạo thành và phát triển mảng xơ vữa, ít nhất có 2 cơ chế cần lưu ý đặc biệt: Tích tụ lipid ở thành động mạch và tăng tế bào cơ trơn [15]
Ion canxi đóng vai trò quan trọng trong cả việc tích tụ lipid và tăng tế bào
cơ Canxi cũng ảnh hưởng đến nhiều quá trình khác trong việc hình thành xơ vữa động mạch như:
- Tổn thương lớp nội mô
1.4.4.4 Thuốc ức chế kênh canxi trong bệnh lý thần kinh
Lưu lượng máu não bình thường từ 50-60 ml/phút trong 100 g não Khi lưu lượng giảm < 20 ml/phút sẽ gây thiếu máu cục bộ não Hiện tượng này sẽ gây nên một số thay đổi chuyển hoá như mất ATP và kali, tích tụ canxi trong tế bào
Trang 38hậu quả là dần dần làm tổn thương tế bào dẫn đến chết tế bào Hơn nữa canxi cao quá mức có thể làm co thắt mạch sau thiếu máu cục bộ
Sử dụng chất đối kháng canxi chọn lọc cho mạch máu não sẽ tạo điều kiện hồi phục về chuyển hoá và có thể ngăn chặn việc phóng thích tác nhân gây co mạch Như vậy, điều quan trọng là dùng thuốc này ngay sau cơ thiếu máu não cấp tính Ngoài ra chất đối vận canxi còn được dùng trong các bệnh lý mạn tính như: thoái hoá não người già- một bệnh dặc trưng bởi sự thay đổi dòng canxi đi vào tế bào, giảm tưới máu và suy chức năng [15]
1.4.5 Chống chỉ định
- Suy tim (trừ thuốc ức chế canxi thế hệ mới)
- Nhip tim chậm, bloc nhĩ-thất, rối loạn chức năng nút xoang
- Không dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú
1.4.6 Liều dùng và cách dùng
- Tuỳ từng loại thuốc: Amlodipine: 2,5-10mg/ ngày uống 1 lần
Lercanidipine: 10-20mg/ngày uống 1 lần
- Nên chọn các thuốc có tác dụng kéo dài như các thuốc thế hệ 3, thế hệ 1
đã được bào chế dưới dạng phóng thích chậm hoặc các thuốc thế hệ 2 có thời gian bán thải dài hơn Giảm liều ở người già, suy gan
- Các thuốc ức chế canxi thường được dùng đơn thuần đủ hiệu lực làm giảm huyết áp
- Trong cơn THA kịch phát có thể dùng nifedipin dạng nang phóng thích nhanh (adalat 5-10mg) nhỏ dưới lưỡi hoặc dùng nicardipin (loxen ống 5-10mg) tiêm TM tốc độ 1mg/phút
1.5 LERCANIDIPINE
Là thuốc ức chế kênh canxi thế hệ thứ 3 thuộc nhóm dihydropyridine có tính ái mỡ cao với tính năng giãn mạch kéo dài Tác dụng chống THA của nó đều đặn và kéo dài suốt 24 giờ [50], [152]
1.5.1 Tính chất dược lý
Lercanidipine có thời gian bán huỷ ở huyết tương là 8-10 giờ nhưng thời
Trang 39gian ở mô mỡ lâu do đó hiệu quả hạ HA kéo dài Dùng đường uống lercanidipine được hấp thu tối đa 2 giờ sau khi dùng Nó được vận chuyển bởi protein huyết thanh và nhanh chóng gắn vào tế bào thành động mạch Nó được chuyển hoá bởi enzym cytochrom P450 và được đào thải qua nước tiểu [42]
Là thuốc ức chế kênh canxi thế hệ mới thuộc nhóm dihydropyridine có tính
ái mỡ cao với tính năng giãn mạch kéo dài [17], [42]
Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy lercanidipine có tính chọn lọc cao đối với tổ chức mạch máu và gây giãn cơ trơn thành động mạch thông qua việc
ức chế kênh canxi týp L Tính ái mỡ cao và khả năng gắn vào receptor tế bào thành mạch giải thích khả năng tác dụng giãn cơ trơn thành mạch lâu dài của nó [17] Hiệu quả chống THA của lercanidipine trước hết là do giãn mạch ngoại biên và giãn mạch vành Lercanidipine có khả năng chọn lọc trên mạch máu cao hơn các thuốc khác trong nhóm như lacidipine, amlodipine, felodipine và nitrendipine Nó không gây ra phản xạ tăng nhịp tim hoặc các dấu hiệu rối loạn thần kinh giao cảm khác với liều điều trị ở bệnh nhân THA [17], [42], [52] Ngoài tác dụng chống THA, lercanidipine còn có tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh ở những BN có cơn thiếu máu não tạm thời do THA Lercanidipine còn có tác dụng trong chống xơ vữa động mạch Thử nghiệm lâm sàng trên động vật cho thấy thuốc còn có tác dụng giảm oxid hoá của lipoprotein trọng lượng phân tử thấp Ngoài ra nó còn có tác dụng giảm PĐTT ở những bệnh nhân THA
có hoặc không có đái tháo đường [42], [108]
Hình 1.3 Đặc tính dược động học của lercanidipine [17]
Trang 401.5.2 Thành phần
Mỗi viên bao film lercanidipine có chứa:
- Hoạt chất chính: 10mg lercanidipine hydrochloride tương đương với 9,4mg lercanidipine
- Tá dược: Lactose monohydrate, cellulose vi tinh thể, sodium starch glycolate, povidone K30, magnesium stearate, hypromellose, bột talc, titanium dioxide, macrogol 6000, ferric oxide
1.5.3 Tác dụng
Ức chế kênh canxi chậm phụ thuộc điện thế ở các sợi cơ trơn, không cho calci vào trong tế bào, làm giãn mạch và hạ HA; các nghiên cứu gần đây còn thấy có cơ chế lợi tiểu, tăng thải natri do thuốc làm tăng dòng máu vào thận, tăng độ lọc cầu thận…tham gia vào việc làm giãn mạch
Hiệu quả tác dụng của lercanidipine trong THA đã được chỉ ra trong một số thử nghiệm lâm sàng không đối chứng với 20000 bệnh nhân THA của tác giả Barrios và Cs năm 2002 cho thấy lercanidipine làm giảm HATT 19-26 mmHg và HATTr 13-15 mmHg theo dõi sau 3-6 tháng sau khi bắt đầu dùng thuốc [29], [50]
So sánh tác dụng của lercanidipine với các thuốc khác: trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi, lercanidipine 10-20mg/ngày và amlodipine 10mg/ngày, nghên cứu của De Giorgio và Cs năm 1999 [56], felodipine 10-20mg/ngày của Romito và Cs năm 2003 và nifedipine phóng thích chậm 40-80mg/ngày của Policichio và Cs năm 1997 Các nghiên cứu trên đều cho thấy lercanidipine có tỷ
lệ đáp ứng, tỷ lệ bình thường hoá HA cao sau 4 tuần điều trị [56]
Lercanidipine có tác dụng tốt đối với THA ở người cao tuổi, trong nghiên cứu mù đôi có đối chứng của Poncelet và Cs năm 2004 [56] tiến hành trên 144 bệnh nhân THA tuổi 60-85 tuổi với liều lercanidipine 10mg/ngày trong 4 tuần thấy giảm HATT và HATTr cao hơn nhóm chứng (15/7mmHg và 10/6mmHg) Các thử nghiệm lâm sàng không đối chứng cho thấy hiệu quả chống THA của lercanidipine ở những bệnh nhân có bệnh phối hợp hoặc yếu tố nguy cơ Nghiên cứu ELLYPSE [50] tiến hành trên 9059 bệnh nhân THA cho thấy lercanidipine làm giảm HA ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ như tăng cholesterol máu, đái đường, hút thuốc lá