MIỄN DỊCH bài 3 MHC và sự trình diện kháng nguyên ths huy

PHÂN Tử MHC trình diện kháng nguyên ThS Hồ Quang Huy mục tiêu Trình bày đợc vai trò MHC đáp ứng miễn dịch Trình bày đợc cấu trúc khái quát phân tử MHC lớp I MHC lớp II Phân biệt kháng nguyên MHC-I MHC-II trình diện Phân biệt tế bào trình diện kháng nguyên cho TCD4 với tế bào trình diện kháng nguyên cho TCD8 1 sơ lợc lịch sử MHC - MHC (major histocompatibility complex) phức hợp hoà hợp mô chủ yếu, có vai trò ĐƯMD với KN lạ - 1936-1940 Gorer Snell: phản ứng thải Bỏ mảnh ghép di gen - 1958 Dausset phát MAC (HLA-A2) - 1968 Turin: HLA (Human leucocyte antigen) MHC - Từ 1958 sản phẩm gen MHC đợc xác định phơng pháp huyết học dựa nguyên lý KNKT - 1974 Doherty Znikernagel phát vai trò MHC: Cụm gen MHC 2.1 Sự phát - Gorer Snell phát qui luật ghép: - Phát gen mã hoá MHC chuột nhắt (H2) - Gen MHC mã hoá cho KN MHC, ngời NST 6, chuột NST 17 - KT chống KN HLA: Tìm cụm gen mã hoá chúng định vị đợc gen NST Cụm gen MHC 2.2 Sự tổ chức gen MHC Cụm gen MHC 2.3 Vai trò phân tử MHC đáp ứng MD - Chỉ có hapten đợc TBMD nhận biết trực tiếp - KN ngoại bào: APC giáng hoá tạo đoạn peptid đa bề mặt TB gắn với MHC lớp II, phức hợp trình đ ợc TCD4(Th) có phân tử MHC lớp II nhận biết Cụm gen MHC - KN nội bào: KN đợc tổng hợp bên TB APC, đoạn peptid tổng hợp kết hợp với MHC lớp I, phức hợp trình đợc TCD8(Tc) có phân tử MHC lớp I nhận biết - Các TBMD nhận biết có đáp ứng peptid lạ đ ợc kết hợp với phân tử MHC tơng ứng CấU TRúC CủA CáC PHÂN Tử MHC 3.1 Các phân tử MHC lớp I - Là glycoprotein gồm loại chuỗi peptid + chuỗi nặng trọng lợng phân tử xấp xỉ 40KD + chuỗi không gen MHC mã trọng lợng 12KD - Phân tử MHC lớp I chia thành vùng: + vùng có đầu tận amin ngoại bào để gắn peptid + vùng ngoại bào giống pt Ig + vùng xuyên màng vùng bào tơng CấU TRúC CủA CáC PHÂN Tử MHC 3.1.1 Vùng gắn peptid - Chức pt MHC gắn đoạn peptid lạ (KN) - Cấu trúc gồm đoạn giống 1, đoạn 90 aa - Rãnh gắn peptid: cấu tạo với kích thớc 25x10x11A, gắn đ ợc peptid 10-20aa - KN đợc giáng hoá phù hợp với rãnh, gắn đợc vào rãnh - Tính đa hinh MHC lớp I tạo nên biến đổi cấu trúc rãnh tiếp xúc với TCR đặc hiệu khác CấU TRúC CủA CáC PHÂN Tử MHC 3.1.2 Vùng giống Ig - Là đoạn chuỗi có 90aa chuỗi gen MHC mã (2 microglobulin) - microglobulin có cấu trúc giống vùng định Ig chứa cầu nối di-sunfua - 3, gấp lại tạo vùng giống Ig - TCD8 hoạt động đợc gắn với phần định CấU TRúC CủA CáC PHÂN Tử MHC 3.1.3 Vùng xuyên màng - Là chuỗi đa peptid chạy từ cuối đến vùng kị nớc có 25aa - Màng plasma có lớp L neo pt MHC vào màng TB 3.1.4 Vùng bào tơng - Là phần tận cấc chuỗi dài 30aa cắm vào bào tơng - Vùng không đợc bảo tồn tốt - Chức năng: chua rõ, vai trò tơng tác MHC I với protein màng khác hay protein khung tế bào 3 CấU TRúC CủA CáC PHÂN Tử MHC 3.2 Các phân tử MHC lớp II - Cấu trúc giống MHC lớp I, chuỗi lớn glycosyl hoá nhiều - Gồm có phần: CấU TRúC CủA CáC PHÂN Tử MHC 3.2.1 Vùng gắn peptid - đoạn ngoại bào hai chuỗi đợc chia thành hai chuỗi 2; có 90 aa - gấp lại để tạo thành rãnh gắn peptid, có lớp, cầu nối di-sunfua - Tính đa hinh gen MHC-II tập trung cấu trúc rãnh peptid CấU TRúC CủA CáC PHÂN Tử MHC 3.2.2 vùng giống Ig - Cả có cầu nối di-sunfua - Phân tích trinh tự thấy chúng thuộc gia đình Ig - Tất DR giống khác DP, -DQ - Các phân tử CD4 gắn với vùng không đa hình vùng giống Ig MHC-II CấU TRúC CủA CáC PHÂN Tử MHC 3.2.3 Các vùng xuyên màng vùng bào tơng - Vùng xuyên màng có 25 aa kị nớc tận aa kiềm nớc ngắn bào tơng đầu tận cacboxyl - Vùng nội bào MHC-II biết ít, có vai trò dẫn truyền tín hiệu CáC Tế BàO TRìNH DIệN KN (APC) 4.1 Các tế bào trình diện KN ngoại bào cho Th - Hai đặc tính cần thiết: 1- Có khả xử lý KN thực bào 2- có biểu lộ MHC-II bề mặt tế bào Đối với Th APC tốt là: + Các đại thực bào + Các tế bào lympho B + Các tế bào dendritic + Tế bào langerhans da + tế bào nội mạch 4.2 Các tế bào trình diện KN nội bào cho Tc - Hầu hết TB có nhân biểu lộ MHC-I nên chúng APC trình diện KN nội sinh cho Tc Sự TRìNH DIệN CáC KN PROTEiN NGOạI BàO KếT HợP Với CáC PHÂN Tử MHC LớP II - 5.1 Tóm bắtcách xử lýbắt protein ngoại Tuỳ loại APC, tóm KNKN khác ĐTB dendrictic tómbào bắt đợc nhiều loại KN với tính đặc hiệu thấp không ĐH - Một số phân tử tóm bắt KN: + Các thụ thể đặc hiệu cho Fc Ig + Các thụ thể với C3b - Các Ig bề mặt tế bào B recepter đặc hiệu Sự TRìNH DIệN CáC KN PROTEiN NGOạI BàO KếT HợP Với CáC PHÂN Tử MHC LớP II - Một số đặc điểm khác tơng xử lý KN + Xảy khu vực nội bào + Các protease cần cho xử lý KN + Các đoạn peptid sinh đợc kết hợp với MHCII trình APC + Một số KN không cần phảI protease xử lý - Lipid polysaccarid xử lý đến dạng kết hợp đợc với MHC Sự TRìNH DIệN CáC KN PROTEiN NGOạI BàO KếT HợP Với CáC PHÂN Tử MHC LớP II 5.2 Sự kết hợp peptid sinh với phân tử MHC-II - Các peptid phân tử MHC gặp nối với không đồng hoá trị đợc biểu lộ bề mặt TB - Tóm lại sử lý KN ngoại bào gồm b ớc: + Đa KN vào APC + Xử lý thành peptid nhỏ + gắn peptid với MHC-II + Biểu lộ phức hợp bề mặt APC + Tế bào T có recepter nhận biết đặc hiệu phức hợp Sự TRìNH DIệN CáC KN Nội SINH KếT HợP Với CáC PHÂN Tử lớP I -TCD8 nhận biết KN nội sinh kết hợp với phân tử MHC-I -Về gắn peptid với MHC-I giống với gắn MHC-II - Perotid gắn với MHC-I hay MHC-II, có lẽ gắn với MHC-I hay II khu vực nội bào [...]... lý đến dạng kết hợp đợc với MHC 5 Sự TRìNH DIệN CáC KN PROTEiN NGOạI BàO KếT HợP Với CáC PHÂN Tử MHC LớP II 5.2 Sự kết hợp các peptid mới sinh với các phân tử MHC- II - Các peptid và phân tử MHC gặp nhau và nối với nhau không đồng hoá trị và đợc biểu lộ trên bề mặt TB - Tóm lại sự sử lý KN ngoại bào gồm các b ớc: + Đa KN vào APC + Xử lý thành các peptid nhỏ + gắn peptid với MHC- II + Biểu lộ phức hợp trên... trung trong cấu trúc 1 và 1 của rãnh peptid 3 CấU TRúC CủA CáC PHÂN Tử MHC 3. 2.2 vùng giống Ig - Cả 2 và 2 có cầu nối di-sunfua - Phân tích trinh tự của 2 và 2 thấy chúng cũng thuộc gia đình các Ig - Tất cả các 2 của DR đều giống nhau và khác 2 của DP, -DQ - Các phân tử CD4 gắn với vùng không đa hình là vùng giống Ig của MHC- II 3 CấU TRúC CủA CáC PHÂN Tử MHC 3. 2 .3 Các vùng xuyên màng và vùng trong bào tơng.. .3 CấU TRúC CủA CáC PHÂN Tử MHC 3. 1 .3 Vùng xuyên màng - Là chuỗi đa peptid chạy từ cuối 3 đến vùng kị nớc có 25aa - Màng plasma có 2 lớp L neo các pt MHC vào màng TB 3. 1.4 Vùng bào tơng - Là phần tận cùng của cấc chuỗi dài 30 aa cắm vào trong bào tơng - Vùng này không đợc bảo tồn tốt - Chức năng: chua rõ, vai trò tơng tác MHC I với protein màng khác hay protein khung tế bào 3 CấU TRúC CủA... CáC PHÂN Tử MHC 3. 2 Các phân tử MHC lớp II - Cấu trúc giống MHC lớp I, chuỗi lớn hơn do glycosyl hoá nhiều hơn - Gồm có 4 phần: 3 CấU TRúC CủA CáC PHÂN Tử MHC 3. 2.1 Vùng gắn peptid - đoạn ngoại bào của hai chuỗi và đợc chia thành hai chuỗi 1 và 2; 1 và 2 có 90 aa - 1 và 1 gấp lại để tạo thành rãnh gắn peptid, nền của lá có 8 lớp, 1 không có cầu nối di-sunfua - Tính đa hinh của gen MHC- II tập trung... langerhans của da + các tế bào nội mạch 4.2 Các tế bào trình diện KN nội bào cho Tc - Hầu hết các TB có nhân đều biểu lộ MHC- I nên chúng đều là APC trình diện KN nội sinh cho các Tc 5 Sự TRìNH DIệN CáC KN PROTEiN NGOạI BàO KếT HợP Với CáC PHÂN Tử MHC LớP II - 5.1 Tóm bắtcách và xử lýbắt các protein ngoại Tuỳ loại APC, tóm KNKN cũng khác nhau ĐTB và dendrictic tómbào bắt đợc nhiều loại KN với tính đặc... phức hợp trên bề mặt APC + Tế bào T có recepter nhận biết đặc hiệu phức hợp đó 6 Sự TRìNH DIệN CáC KN Nội SINH KếT HợP Với CáC PHÂN Tử lớP I -TCD8 nhận biết KN nội sinh kết hợp với phân tử MHC- I -Về cơ bản sự gắn peptid với MHC- I giống với gắn MHC- II - Perotid nào cũng có thể gắn với MHC- I hay MHC- II, có lẽ sự gắn với MHC- I hay II là do khu vực nội bào ... + Các thụ thể với C3b - Các Ig trên bề mặt tế bào B là các recepter đặc hiệu 5 Sự TRìNH DIệN CáC KN PROTEiN NGOạI BàO KếT HợP Với CáC PHÂN Tử MHC LớP II - Một số đặc điểm khác của hiện tơng xử lý KN + Xảy ra trong khu vực nội bào + Các protease cần cho xử lý KN + Các đoạn peptid sinh ra đợc kết hợp với MHCII và trình trên các APC + Một số KN không cần phảI protease xử lý - Lipid và các polysaccarid... tơng - Vùng xuyên màng của 2 và 2 có 25 aa kị nớc và tận cùng là các aa kiềm tiếp theo là một ái nớc ngắn trong bào tơng đầu tận cacboxyl - Vùng nội bào của MHC- II còn biết ít, có thể có vai trò dẫn truyền tín hiệu 4 CáC Tế BàO TRìNH DIệN KN (APC) 4.1 Các tế bào trình diện KN ngoại bào cho Th - Hai đặc tính cần thiết: 1- Có khả năng xử lý các KN đã thực bào 2- có biểu lộ MHC- II trên bề mặt tế bào Đối