BẮT GIỮ, XỬ LÝ VÀ TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN (Kỳ 7) Các phân tử MHC thu lượm các peptide trong quá trình chúng được sinh tổng hợp và lắp ghép lại với nhau bên trong tế bào. Vì thế các phân tử MHC trình diện các peptide có nguồn gốc từ các vi sinh vật tồn tại bên trong các tế bào của túc chủ. Đây là lý do tại sao các tế bào lympho T nhận diện được các vi sinh vật bên trong các tế bào và trở thành nhân vật chính trong đáp ứng miễn dịch chống các vi sinh vật nội bào. Các phân tử MHC lớp I tiếp nhận các peptide có nguồn gốc từ các protein tự do trong bào tương còn các phân tử MHC lớp II thì tiếp nhận các peptide có nguồn gốc từ các protein chứa trong các bọng bên trong tế bào. Cơ chế và tầm quan trọng của các quá trình này sẽ được đề cập trong phần tiếp theo của chương này. Chỉ có các phân tử MHC đã tiếp nhận peptide mới được phô bầy trên bề mặt tế bào một cách ổn định. Lý do là vì hai chuỗi của mỗi phân tử MHC phải được lắp ráp lại với nhau và phải có peptide gắn vào nữa mới tạo ra được một cấu trúc có tính ổn định để tồn tại, còn các phân tử MHC không có peptide gắn vào sẽ không có tính ổn định và bị loại bỏ ngay bên trong các tế bào. Yêu cầu cần phải có peptide gắn vào để bảo đảm cho có các phân tử MHC “được việc” (tức là các phân tử có trình diện peptide) mới được bộc lộ trên bề mặt tế bào để cho các tế bào T nhận diện. Ở mỗi cá thể thì các phân tử MHC có thể trình diện các peptide có nguồn gốc ngoại lai (ví dụ như các vi sinh vật hoặc các protein lạ) cũng như các peptide có nguồn gốc từ chính các protein của cá thể ấy. Việc phân tử MHC không phân biệt được “địch-ta” hay “lạ-quen” (có tài liệu dùng là “ngã và bất ngã”) như vậy đặt ra hai câu hỏi. Thứ nhất, tại mỗi thời điểm số lượng các protein của cơ thể nhiều hơn rất nhiều so với các protein của vi sinh vật, vậy tại sao các phân tử MHC sau khi đã được lắp ráp hoàn chỉnh lại thường không gắn với các peptide của cơ thể mà cũng không có khả năng trình diện được kháng nguyên lạ? Câu trả lời dường như là các phân tử MHC mới luôn luôn được sinh tổng hợp ra và sẵn sàng tiếp nhận các peptide và các phân tử MHC này cũng dễ dàng thâu tóm bất kỳ peptide nào có mặt trong tế bào. Ngoài ra mỗi tế bào T có thể cũng chỉ cần nhận diện một peptide được trình diện bởi phân tử MHC với tần suất rất thấp chỉ khoảng 0.1% đến 1% trong tổng số khoảng 100.000 phân tử MHC trên một tế bào trình diện kháng nguyên. Do vậy mà ngay cả khi chỉ có rất ít phân tử MHC trình diện một peptide thì cũng đủ để khởi động một đáp ứng miễn dịch. Câu hỏi thứ hai là, nếu các phân tử MHC thường xuyên trình diện các peptide của cơ thể thì tại sao chúng ta lại không có những đáp ứng miễn dịch chống lại những kháng nguyên của chính bản thân cơ thể chúng ta hay còn gọi là các đáp ứng tự miễn dịch? Câu trả lời là các tế bào T đặc hiệu với các kháng nguyên của cơ thể (các tự kháng nguyên) thường sẽ bị tiêu diệt hoặc bất hoạt (quá trình này sẽ được trình bầy chi tiết trong phần dung nạp miễn dịch và bệnh tự miễn). Mặc dù người ta còn có vẻ như chưa chắc chắn lắm về việc các phân tử MHC trình diện các peptide của bản thân, thực ra đây là mấu chốt của chức năng kiểm soát bình thường của các tế bào T. Các tế bào T thường tuần tiễu khắp cơ thể để tìm kiếm các peptide đã được gắn với các phân tử MHC, chúng không phản ứng với các peptide có nguồn gốc từ các protein của cơ thể nhưng chúng có thể đáp ứng lại với số lượng ít ỏi các peptide của vi sinh vật. Như vậy chúng ta đã biết các phân tử MHC có khả năng trình diện các peptide chứ không phải cả phân tử kháng nguyên protein nguyên vẹn của vi sinh vật. Vậy phải có những cơ chế nào đó để chuyển các protein thường có trong tự nhiên thành các peptide để từ đó các peptide có thể gắn vào với phân tử MHC. Sự chuyển đổi các protein thành các peptide như vậy diễn ra trong một quá trình được gọi là xử lý hay chế biến kháng nguyên (antigen processing) sẽ được mô tả dưới đây. Xử lý các kháng nguyên protein Các protein ở bên ngoài tế bào được các tế bào trình diện kháng nguyên thâu tóm vào trong các bọng rồi xử lý thành các peptide, sau đó các peptide này sẽ được các phân tử MHC lớp II trình diện ra bề mặt tế bào. Ngược lại, các protein ở trong bào tương của các tế bào có nhân sẽ được xử lý thành các peptide và sau đó được các phân tử MHC lớp I trình diện ra bề mặt tế bào. Hai hình thức xử lý kháng nguyên như vậy được thực hiện nhờ các bào quan và các protein khác nhau được liệt kê trong bảng 8.3. Các bào quan và protein này được thiết kế để tiếp nhận tất cả các protein có nguồn gốc bất kỳ từ môi trường bên ngoài hay bên trong tế bào. Sự phân luồng thành hai hình thức xử lý kháng nguyên như vậy cũng là để đảm bảo rằng các loại tế bào T khác nhau sẽ nhận diện các kháng nguyên từ các khu vực khác nhau như được trình bầy dưới đây. Bảng 8.3: Đặc điểm của các con đường xử lý kháng nguyên Đặc điểm Con đư ờng MHC lớp II Con đư ờng MHC lớp I Thành ph ần của phức hợp peptide-phân t ử MHC ở trạng thái ổn định Các chu ỗi đa kiểu hình a và b, peptide Chuỗi đa kiểu h ình a, b-2 microglobulin, peptide Loại tế b ào trình diện kháng nguyên Các tế b ào có tua, các tế b ào đơn nhân làm nhiệm vụ thực b ào, các lympho B, các tế bào n ội Tất cả các tế b ào có nhân mô, biểu mô tuyến ức Các tế b ào T đáp ứng Các tế bào TCD4 + (chủ yếu là các tế bào T h ỗ trợ) Các tế bào TCD8 + Ngu ồn kháng nguyên protein Các protein có trong endosome ho ặc lysosome (hầu hết đư ợc nhập nội bào t ừ môi trường ngoại bào) Các protein có trong bào tương (hầu hết đư ợc tổng hợp trong tế bào; nhi ều loại protein t ừ trong các phagosome đi ra bào tương) Các enzyme t ạo ra các peptide Các protease có trong endosome ho ặc lysosome (ví dụ nh ư các cathepsin) Proteasome trong bào tương V ị trí phân tử MHC tiếp nhận peptide Các b ọng kín chuyên biệt Lưới nội nguyên sinh Các phân t ử tham Chuỗi cố định, DM TAP gia vào quá trình v ận chuyển các peptide và ti ếp nhận phân tử MHC Hình 8.11: Các con đường xử lý các protein kháng nguyên bên trong tế bào . BẮT GIỮ, XỬ LÝ VÀ TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN (Kỳ 7) Các phân tử MHC thu lượm các peptide trong quá trình chúng được sinh tổng hợp và lắp ghép lại với nhau bên trong. sẽ được mô tả dưới đây. Xử lý các kháng nguyên protein Các protein ở bên ngoài tế bào được các tế bào trình diện kháng nguyên thâu tóm vào trong các bọng rồi xử lý thành các peptide, sau. luồng thành hai hình thức xử lý kháng nguyên như vậy cũng là để đảm bảo rằng các loại tế bào T khác nhau sẽ nhận diện các kháng nguyên từ các khu vực khác nhau như được trình bầy dưới đây. Bảng