Cập nhật điều trị viêm khớp dạng thấp, từ đều trị chuẩn đến điều trị sinh học

Điều trị theo Mục tiêu “Treat to target”, vai trò của các thuốc sinh học 5... “Cửa sổ cơ hội” là giai đoạn sớm, trước khi có các tổn thương hủy hoại trên xquang và ảnh hưởng tới chức nă

PGS TS BS Lê Anh Thư Khoa Nội Cơ Xương Khớp, BVCR

Hội Thấp Khớp Học Việt Nam

NỘI DUNG

1 Mở đầu

2 Các quan niệm chung và mới về VKDT

3 Điều trị VKDT bằng thuốc cổ điển, vai trò của Methotrexate,

điều trị chuẩn “Gold standard”

4 Điều trị theo Mục tiêu “Treat to target”, vai trò của các thuốc

sinh học

5 Các hướng dẫn điều trị EULAR 2013, ACR 2015, APLAR và

chọn lựa điều trị sinh học tại Việt Nam

6 Kết luận

Nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế

Các bệnh lý Xương khớp

Reference: Brault, M Americans with disabilities: 2005, current population reports, P70-117, Washington, DC: US Census Bureau; 2008

Data Source : CDC Prevalence and Most Common Causes of Disability Among Adults United States, 2005 MMWR 58(16); 421-426

Nguyên nhân hàng đầu gây tử vong

Các bệnh lý Tim mạch

Tỷ lệ của một số bệnh lý mạn tính

Prevalence of selected chronic conditions, expressed in percentages,

as a function of age for the US population (2002-2003 dataset)

• Source: CDC/NCHS, National Vital Statistics System Mortality Data 2006

All forms of cancer, arthritis and heart disease are featured

Thoái hóa khớp (Osteoarthritis)

Viêm khớp dạng thấp (RA) –Viêm cột sống dính khớp (AS)

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP (RA)

• Chiếm 1% dân số, nữ/nam 3/1

• Tuổi khởi phát 40 – 60, kéo dài suốt đời

bị lymphoma) 9

Đột quị

Nhồi máu cơ tim

Bệnh tim mạch (tăng nguy cơ 4 lần) 57

1Smolen J, et al Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488.2Grassi W, et al Eur J Radiol 1998; 27 (Suppl 1):S18–24

3Firestein G Nature 2003; 423:356–361 4Smolen J, et al Lancet 2007; 370:1861 1874

5Turesson C, et al Ann Rheum Dis 2004; 63:952–955 6del Rincón I, et al Arthritis Rheum 2001; 44:2737–2745

7Hochberg M, et al Curr Med Res Opin 2008; 24:469–480 8Peeters H, et al Ann Rheum Dis 1996; 55:162 168.

9Smitten A, et al Arthritis Res Ther 2008; 10:R45 10Di Munno O & Delle Sedie A J Endocrinol Invest 2008; 31 (Suppl 7):43–47.

Bệnh tự miễn: viêm khớp mạn tính kết hợp với biểu hiện toàn thân

Trầm cảm, stress

Đề kháng Insulin

Triệu chứng lâm sàng điển hình

1 Mặc dù quá trình viêm có thể được làm

giảm nhẹ, nhưng tiến trình hư hại cấu trúc khớp và mất chức năng vận động vẫn tăng dần theo thời gian

2 70% BN có tổn thương khớp trên xquang

trong 3 năm đầu tiên

3 60% BN mất khả năng LĐ sau 10 năm

4 “Cửa sổ cơ hội” là giai đoạn sớm, trước

khi có các tổn thương hủy hoại trên xquang và ảnh hưởng tới chức năng

Tiến triển của bệnh VKDT và “cửa sổ cơ hội” cho điều trị

Các giai đoạn của bệnh

VKDT là bệnh tiến triển (Progressive disease)

Tối ưu hóa “Cửa sổ cơ hội” trong ĐT

Window of Opportunity

Window of Opportunity

Cần ĐT sớm, tích cực ngay từ đầu

Tiến trình phá hủy khớp trong các giai đoạn của VKDT

Schett, G & Gravallese, E (2012) Bone erosion in rheumatoid arthritis: mechanisms, diagnosis and treatment Nat Rev Rheumatol 2012.153

Trong gđ tiền LS : Các anti CCP được hình thành rất sớm từ các Plasma cells

Các anti CCP có thể kích thích sự biệt hóa của các TB hủy xương và dẫn đến hiện tương mất xương đầu tiên

Sự thay đổi sớm này có thể bắt đầu ở tủy xương sát cạnh khớp

Trong gđ bắt đầu biểu hiện LS : Viêm màng hoạt dịch sẽ dẫn đến việc sản xuất các cytokines

Các cytokin, RANKL kích thích các TB tiền hủy xương gia tăng hủy xương

Trong giai đoạn toàn phát : biểu hiện đặc trưng là sự mất xương lan rộng,

viêm màng hoạt dịch và hình thành các màng mạch, pannus

(ACPA: anti-citrullinated protein antibodies; RANKL: receptor activator of nuclear factor κB ligand)

Viêm khớp dạng thấp, bệnh lý viêm hệ thống

Inflammation

Nguyên tắc điều trị Viêm khớp dạng thấp

Characteristic Paradigm

Nguyên tắc: Điều trị lâu dài, toàn thân, phối hợp thuốc trên nền MTX

Điều trị sớm và tích cực, tận dụng tối đa “cửa sổ cơ hội” Phòng ngừa tổn thương cấu trúc

Mục tiêu : Lui bệnh hoặc giảm hoạt tính bệnh Kiểm soát các đáp ứng viêm

Điều trị theo mục tiêu, chiến lược ĐT bao gồm ngưng thuốc

Thay đổi chiến lược trong điều trị

Điều trị sớm có thể làm cho bệnh lui hoàn toàn

Khi bệnh đã tiến triển, khó đạt được lui bệnh hoàn toàn như điều trị sớm

Nhóm DMARD sinh học có thể giúp lui bệnh tốt hơn nhóm DMARD cổ điển

Điều trị bằng nhóm DMARD có thể làm thay đổi diễn tiến của bệnh RA

Start of DMARD sinh học

Altering the course of RA Reproduced with permission of the copyright holder, J Smolen 2005.

Sự thay đổi trong trị liệu VKDT theo thời gian

Remision Revoluation “C ách mạng”

Chiến lược điều trị VKDT

(RA treatment strategy)

Tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT 2010 của ACR/EULAR

1) Có ít nhất 1 khớp được xác định viêm màng hoạt dịch trên lâm sàng (sưng)* 2) Viêm màng hoạt dịch không do các bệnh lý khác †

Tiêu chuẩn chản đoán VKDT (score-based algorithm: add score of categories A-D;

B Huyết thanh (ít nhất phải có 1 XN)

RF dương tính thấp hoặc Anti CCP dương tính thấp 2

RF dương tính cao hoặc Anti CCP dương tính cao 3

C Các phản ứng xảy ra trong đợt cấp (ít nhất phải có 1 XN)

CRP bình thường và Tốc độ lắng máu bình thường 0

D Thời gian của triệu chứng

bệnh sớm hơn

Các tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT

Giúp chẩn đoán xác định bệnh sớm hơn

The incidence of rheumatoid arthritis in the UK: comparisons using the 2010 ACR/EULAR classification criteria and the 1987 ACR classification criteria. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2012-201960

Thường chỉ chẩn đoán xác định bệnh sau 1 năm

Đánh giá giai đoạn, mức độ hoạt động, yếu tố tiên lượng

và xác định mục tiêu điều trị

Các thang điểm đánh giá hoạt tính

của bệnh VKDT của ACR

(ACR RA Clinical Disease Activity Measures)

Jaclyn Anderson,1 Liron Caplan,2 Jinoos Yazdany,3 Mark l Robbins,4 Tuhina Neogi,5 Kaleb Michaud,6 Kenneth G Saag,7 James R O’dell,1 and Salahuddin Kazi 8 Arthritis Care & Research Vol 64, No 5, May 2012, pp 640 – 647

© 2012, American College of Rheumatology

Disease Activity

Score

(DAS 28)

Đánh giá đáp ứng với điều trị

> 3,2 – ≤ 5,1

Moderate Activity

Hoạt tính vừa

Moderate Improvement

Trung bình

Moderate Improvement

Trung bình

No Improvement

Kém (Không đáp ứng)

> 5,1

High Activity

Hoạt tính cao

Moderate Improvement

Trung bình

No Improvement

Kém (Không đáp ứng)

No Improvement

Kém (Không đáp ứng)

Cải thiện trên chỉ số DAS 28, so với trước điều trị

Chỉ số DAS/thời

điểm đánh giá

AM van Gestel et al Arthritis Rheum 1996: 34-40

Các DMARDs cổ điển

van Vollenhoven, R F (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009

Nat Rev Rheumatol doi:10.1038/nrrheum.2009.182

Methotrexate, gold standard in RA treatment

1 Methotrexate là chất kháng folate, được tổng hợp từ thập niên 1950’s để điểu trị leukemia

2 Đến thập niên 1970’s khám phá vai trò của MTX trong VKDT, trở thành một DMARDs quan trọng

3 Từ 1975 - nay, trở thành “Gold standard” trong ĐT VKDT

4 Liều dùng 10 – 25mg/tuần, trung bình là 15 mg/tuần

5 Đường dùng : uống hoặc tiêm dưới da

6 Chống chỉ định, thận trọng và theo dõi

7 MTX được sử dụng đơn trị

8 MTX phối hợp với các thuốc DMARDs cổ điển và sinh học

 Phối hợp các DMARDs cổ điển : MTX + SSZ (HCQ)

MTX + SSZ + HCQ

 Phối hợp MTX với các DMARDs sinh học

 MTX + non TNF inh : Tocilizumab, Rituximab

 MTX + TNF inh : Etanercept, Infliximab, Adalimumab…

METHOTREXATE VÀ VKDT

Source: Nat Rev Rheumatol 2010;6:175-178 Reproduced with permission of Nature Pub Group.

Bruce N Cronstein Methotrexate and its mechanism of action Old Drugs Can Learn New Tricks

The Rheumatologist November 2011

Probability of Continuation of Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs

(532 RA patients in 7 rheumatology private pratices in US)

50% of courses were continued over 10 months for oral gold, 20 months for HCQ, 21 months for penicillamine, 25 months for parenteral gold, 27 months for azathioprine & > 60 months for MTX

Các DMARDs cổ điển khác

• Leflunomide, Cyclosporin A, Azathioprine, Muối vàng…

Vai trò của Methotrexate trong VKDT: sau hơn 1/3 thế kỷ

Michael E Weinblatt, Methotrexate in Rheumatoid Arthritis: A Quarter Century of Development

Transactions of the American Clinical and Climatological Association, 2013; 124: 16–25.

1 Methotrexate (MTX) là thuốc được sử dụng nhiều nhất trong điều trị

VKDT, được coi là một tiến bộ chính trong điều trị VKDT và trở thành nền

móng của điều trị VKDT

2 Với liều thấp, mỗi tuần một lần (10 - 25 mg), MTX có thể dùng đơn trị

hoặc phối hợp với các thuốc khác, cho kết quả điều trị vượt trội trong các

thử nghiệm lâm sàng so sánh với giả dược, so sánh với các thuốc khác, bao

gồm cả các thuốc kháng TNF

3 Tại thời điểm một năm, 1/3 bệnh nhân dùng MTX không có tiến triển trên

xquang, kết quả sẽ còn cao hơn, khi kết hợp MTX với thuốc sinh học

4 Thuốc được dung nạp tốt trên đa số BN

5 Các tác dụng phụ có thể theo dõi và kiểm soát được

− Thường gặp : đường tiêu hóa

− Hiếm gặp : gan, thận, tủy xương

Otrexup - Methotrexate Self Injection Device Receives FDA Approval to Treat Rheumatoid Arthritis 22/10/2013

Prices for 1 package (4 injections) of Otrexup 15mg/0.4ml : 583 USD

Prices for table 2,5mg : 1,5 USD

The Tight Control of Rheumatoid Arthritis (TICORA) study is a single-blind randomised

controlled trial in which 111 patients, some with disease duration

of up to 5 years, were included between 1999 and 2001.

The Tight Control of Rheumatoid Arthritis (TICORA) study is a single-blind randomised controlled trial in which 111 patients, some with disease duration

of up to 5 years, were included between 1999 and 2001.

BeSt – So sánh hiệu quả lâm sàng và

X quang của 4 chiến lược điều trị VKDT

LEF: Leflunomide; HCQ: Hydroxychloroquine; CSA: Cyclosporine; MTX: Methotrexate

MTX + Biologic

MTX MTX + SSZ

MTX + SSZ + HCQ

MTX + SSZ + HCQ + PRED

Nhóm 3:

Phối hợp từ đầu với Prednisone

MTX + Biologic

SSZ LEF

MTX + CSA+ PRED

508 bệnh nhân được điều trị tăng dần theo lộ trình trong nhóm,

dựa vào chỉ số DAS (44) được đánh giá mỗi 3 tháng

Goekoop-Ruiterman YPM et al Arthritis Rheum 2005;52(11):3381-3390

BEST

Các rối loạn đáp ứng miễn dịch trong VKDT

và các trị liệu sinh học hay trị liệu nhắm đích (target therapeutics)

Treatment of Rheumatoid Arthritis with Biological Agents

By Hiroaki Matsuno Published: January 2, 2013 DOI: 10.5772/53321

Các DMARDs sinh học (Biological DMARDs)

Quá trình khám phá các loại thuốc điều trị VKDT (tính theo năm được FDA phê duyệt sử dụng)

Tofacitinib

(Janus kinase)

‘12

Nhóm DMARDs sinh học (biologic agents)

van Vollenhoven, R F (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009

Nat Rev Rheumatol doi:10.1038/nrrheum.2009.182

and US (2010)

Tofacitinib Antimicrobial peptide Janus kinases 5 mg PO BID Infections Approved in US

2012

Quy trình

KIỂM SOÁT BỆNH VKDT NGÀY NAY

Mục tiêu

Công cụ

1 Tối ưu hóa tác dụng của MTX

2 Phối hợp thuốc (triple therapy)

3 Phối hợp với thuốc sinh học

 DAS 28 (số khớp sưng, số khớp đau, ESR/CRP, HAQ

 CDAI, SDAI, RADAI…

1 Combo B et al Ann Rheum Dis 2007;66:34-45

2 Mader R, Keystone E J Rheum 2007;34 (Suppl 80):16-24

3 American College of Rheumatology (ACR) Arthritis Rheum 2002;46:328-346

4 Kosinski M et al Am J Manag Care 2002;8:231-240

Giảm và chống viêm

Reduce/prevent

inflammation

Giảm đau do viêm

Alleviate pain resulting

from inflammation3

Tối ưu hóa CLS

Maximize quality of life3,4

Duy trì khả năng lao động, sinh hoạt, hạn chế tàn phế

Maintain function, capacity for work and basic activities

of daily living4 and prevent

disability3

Tối ưu hóa CLS

Maximize quality of life3,4

Hạn chế tổn thương khớp

Inhibit joint damage3

Mục tiêu lâm sàng

Clinical outcomes1 Mục tiêu trên Xquang

Radiographic outcomes2 Mục tiêu về chức năng

Functional outcomes2

LUI BỆNH VỀ LÂM SÀNG LUI BỆNH VỀ XQUANG LUI BỆNH VỀ CHỨC NĂNG

ĐT VKDT theo Mục tiêu : Lui bệnh/Giảm hoạt tính

Feldmann M, et al Cell 1996;85:307-10

Baumgartner SW South Med J 2000;93:753-9

Vai trò trung tâm của các TNF

(Central Role of TNF)

• Drives events in the inflammatory cascade

• Triggers production of other cytokines, including IL-1 & IL-6

TNF

Proinflammatory

Anti-inflammatory IL-10, TGF-  , sTNFR, IL-1R 

IL-1

Vai trò của TNF trong cơ chế gây tổn thương khớp và xương trong các bệnh viêm khớp tự miễn hệ thống

Tổn thương đầu xương

Các ĐTB Macrophages

Lớp nội mạc Endothelium

Tế bào hoạt dịch Synoviocytes

Proinflammatory cytokines Chemokines

Tiền hủy cốt bào Osteoclast progenitors

RANKL expression

TNFα

Tế bào gan Hepatocytes

Acute phage response Tăng CRP

trong máu

Choy EHS, Panayi GS (2001) Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis NEJM 344, 907–16

Hiện tại đã có 5 loại kháng TNF được FDA chấp nhận cho điều trị VKDT

van Schouwenburg, P A et al (2013) Immunogenicity of anti-TNF biologic therapies for rheumatoid arthritis

Nat Rev Rheumatol doi:10.1038/nrrheum.2013.4

Permission obtained from Nature Publishing Group © van Vollenhoven, R F Nat

Rev Rheumatol 7, 205–215 (2011), Translational Research 2015;165:270–282

Infliximab is a chimeric antibody, in which the Fab' (variable) domain is of mouse origin and the

Fc (constant) domain is of human origin

Etanercept is a fusion protein between a human IgG1 Fc tail and TNF receptor 2

Certolizumab pegol consists of a humanized Fab' fragment bound to polyethylene glycol.

Adalimumab and Golimumab are fully human IgG1 antibodies*

1 Kháng thể đơn dòng IgG1 hoàn toàn

của người

2 Được tổng hợp bởi công nghệ biến đổi gene

3 Thời gian bán hủy trong HT dài hơn (8 - 12±3 ngày)

4 Tiêm dưới da 1 hoặc

2 lần/tháng.

- Thiếu máu, loãng xương

- Tăng nguy cơ bệnh tim mạch

IL-6

Vai trò của IL-6 trong bệnh sinh VKDT

FLS: các tế bào màng hoạt dịch khớp dạng nguyên bào sợi

(fibroblast-like synoviocyte - FLS)

IL-6 được sản xuất bởi nhiều loại tế bào và liên quan tới nhiều hoạt

động sinh học có tác dụng tại khớp & toàn thân của VKDT

Rose-John S, et al Expert Opin Ther Targets 2007; 11:613–624.

Maturation of

megakaryocytes

Thrombocytosis

Osteoclast activation, bone resorption

B cells

Hyper-  -globulinaemia Auto-antibodies (RF)

Neutrophils

Choy E Rheum Dis Clin N Am 2004; 30:405 415.

RF = rheumatoid factor.

IL-6

Chất ức chế IL6 (Tocilizumab) là lựa chọn thích hợp cho VKDT khi sử dụng thuốc sinh học đơn trị hoặc phối hợp với MTX

1 Tocilizumab là thuốc sinh học duy nhất khi dùng đơn trị có tác dụng vượt trội hơn

MTX trong các thử nghiệm RCT và thực tế điều trị

2 Tocilizumab đơn trị hoặc phối hợp đều :

‒ Cải thiện các triệu chứng và biểu hiện của VKDT so với MTX

‒ Giảm đáng kể tiến triển trên xquang so với MTX

‒ Có tác dụng trên các biểu hiện hệ thống của bệnh (bao gồm thiếu máu và mệt mỏi)

‒ Giảm nhanh và duy trì CRP ở mức bình thường

‒ Hiệu quả ổn định và tăng theo thời gian

3 Tocilizumab đơn trị hiệu quả vượt trội hơn Adalimumab đơn trị (NC ADACTA )

4 Tocilizumab phối hợp (với MTX) có tác dụng tốt hơn đơn trị liệu

5 Tocilizumab tiêm DD có tác dụng tương đương truyền TM

6 Tocilizumab có tác dung trên VKDT người lớn và trẻ em

7 Tocilizumab là chất ức chế IL 6 đầu tiên / The Next Big Target for RA Treatment

1. Jones G, et al Ann Rheum Dis 2010; 69:88–96 2 Klareskog L, et al Lancet 2004; 363:675–681

3 Bathon JM, et al New Engl J Med 2000; 343:1586–1593 4 Breedveld FC, et al Arthritis Rheum 2006; 54:26–37

5 Emery P, et al Arthritis Rheum 2009; 60:2272–2283 6 Jones G, et al EULAR 2010; Poster FRI0213

7 Burmester GR et al ACR 2013 Oral 2767