CẬP NHẬT VỀ CHUẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

Tầm soát HCC bằng siêu âm Siêu âm với chất cản âm Contrast Enhancement US - CEUS : có thể phát hiện u nhỏ hơn so với B-US do hình ảnh điển hình của HCC trên CEUS arterial enhancement wi

CẬP NHẬT

VỀ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐiỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

 Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) :

u ác tính xuất phát từ tế bào gan nằm trong 03 loại ung thư phổ biến nhất

Viêm gan siêu vi B mạn tính

2012 : HCC đứng thứ 7 trong các loại ung thư toàn cầu

GLOBOCAN 2012 (IARC)Section of Cancer Surveillance

13.4 Guinea-Bissau

19

13.4 Mauritania

19

13.5 Benin

18

14.4 Burkina Faso

17

15.1 Vanuatu

16

16.0 Guatemala

15

16.2 Korea, Democratic Republic of

14

17.0 Cote d Ivoire

13

17.9 Liberia

12

18.2 Sierra Leone

11

19.5 Guinea

10

22.0 Cambodia

9

22.3 China

7

22.3 Thailand

7

22.8 Korea, Republic of

6

24.6 Viet Nam

5

25.6 Egypt

4

25.8 The Gambia

3

52.6 Lao PDR

2

78.1 Mongolia

1

GLOBOCAN 2012 (IARC)Section of Cancer Surveillance

HCC tại Việt Nam

GLOBOCAN 2012 (IARC)Section of Cancer Surveillance

GLOBOCAN 2012 (IARC)Section of Cancer Surveillance

Khoa U gan bệnh viện Chợ Rẫy

3205 2912

838 247

368 522 542 307

494 398 339 158 328 488 66

96

994 650

233 124

344 367 62

392

635 258

206 128

335 201

theo địa chỉ

Số lượng bn HCC mới phát hiện

1351 1352

1352 1128

~ 1 năm ~ 1 năm ~ 1 năm

Thời gian nhân đôi thể tích khối u (Tumor volume doubling time -TVDT) tùy thuộc vào mức độ ác tính của khối u

TVDT trung bình vào khoảng 100 ngày

Cancer 1989;63:2207-10.

Phát hiện sớm HCC sẽ giúp điều trị sớm và hiệu quả

HCC nhỏ, giàu mạch máu

Microsatellite : rất hiếm

Microscopic vascular invasion : rất hiếm

Imaging undetectable satellite (+) 10% Microscopic vascular invasion (+) 27%

Microsatellite : rất hiếm

Microscopic vascular invasion : rất hiếm

Imaging undetectable satellite (+) 10% Microscopic vascular invasion (+) 27%

Điều trị triệt để

RFA

HCC nhỏ, giàu mạch máu

Microsatellite : rất hiếm

Microscopic vascular invasion : rất hiếm

Imaging undetectable satellite (+) 10% Microscopic vascular invasion (+) 27%

Điều trị triệt để

RFA

Tái phát tại chỗ

Tái phát trong gan

 Phát hiện sớm khi u còn có kích thước nhỏ sẽ cải thiện tỉ lệ sống

và ngăn ngừa tái phát di căn trong gan (Kudo M, ILCA 2014)

 Siêu âm :

dễ thực hiện, chi phí thấp phổ biến

DCP (Des-gamma Carboxy Prothrombin)

(hay PIVKA-II) AFP-L3

Tầm soát HCC

AFP ít có giá trị

9373 bn HBsAg (+) hay viêm gan mạn

Siêu âm

PPV

Tỉ lệ (+) giả

phổ biến, dễ thực hiện, chi phí thấp

có thể bỏ sót những khối u nhỏ trên nền gan xơ, nhu mô gan thô ráp) phụ thuộc vào kỹ thuật và kinh nghiệm của người làm

bị ảnh hưởng bởi mật độ mô mềm và mức độ béo phì

độ nhạy thấp, độ chuyên biệt cao

Colli et al (2006) 1 Ultrasound

48%

(95% CI 34-62%)

97%

(95% CI 95-98%)

“Ultrasound is…insufficiently sensitive to detect HCC

in many cirrhotics or to support an effective surveillance program.”

Singal et al

(2012) 2 Ultrasound 43.9% 91.5% Ultrasound is suboptimal

when used alone

1 Colli A, et al Am J Gastroenterol 2006;101:513-23

2 Singal et al Effectiveness of Hepatocellular Carcinoma Surveillance in Patients with Cirrhosis Cancer Epidemiol Biomarkers Prev May 2012 21; 793.

Tầm soát HCC bằng siêu âm

 Siêu âm với chất cản âm

(Contrast Enhancement US - CEUS) :

có thể phát hiện u nhỏ hơn so với B-US

do hình ảnh điển hình của HCC trên CEUS (arterial enhancement with Kuffer defect) nên CEUS có khả năng chẩn đoán xác định HCC sớm và chính xác hơn so với CT scan và MRI

Nên dùng Kuffer phase CEUS với

Sonazoid làm công cụ bước đầu

trong việc tầm soát HCC trên bn

xơ gan, đặc biệt là các bn có

nhu mô gan rất thô ráp

(Kudo M, ILCA 2014)

 Alpha-fetoprotein (AFP) :

là glycoprotein sản xuất bởi

tế bào gan bình thường ở phôi

tế bào gan tái sinh bình thường HCC

ung thư tinh hoàn

 AFP có giá trị khi :

nồng độ tăng lên cao rõ

với ngưỡng 20ng/ml thì cân bằng

giữa độ nhạy và độ chuyên biệt

là tối ưu (độ nhạy chỉ là 60%)

độ nhạy giảm ở những nồng độ cao

hơn (22% ở ngưỡng 200ng/ml)

không dùng AFP để tầm soát

76 1260

52

423 190 402

219 117 69

1647

100 84

192

415 189 324

0 400 800 1200 1600 2000

<10 10-20

>20-100

200

>100- 300

>200- 400

>300->400 không

ghi nhận ng/ml

Số bn

2010 2011 2012 2013 2014

2001 2001 2000 1996 1996 1995 1995 1994 1990 2001

9% 91%

Tong

46% 82%

Bolondi

Borzio

33% 86%

Pateron

Tanaka

Cohort Surveillance studies

25%* 91%

AFP-L3 là một đồng dạng của AFP có phản ứng với

Lens culinaris agglutinin (LCA)

Tầm soát HCC bằng dấu ấn ung thư

tăng trong huyết thanh của bn HCC

Vitamin K dependent carboxylation CO COOH

| ／

CH2-CH2-CＨ

NH COOH

Sự gia tăng của các dấu ấn ung thư

AFP-L3% tăng trong HCC sớm

PIVKA II và AFP tăng dần

Tầm soát HCC bằng dấu ấn ung thưAFP-L3 và PIVKA II cải thiện khả năng phát hiện sớm HCC

Colli et al (2006) 1 Ultrasound

48%

(95% CI 34-62%)

97%

(95% CI 95-98%)

“Ultrasound is…insufficiently sensitive to detect HCC in many cirrhotics or to support

an effective surveillance

program.”

Singal et al

(2012) 2 Ultrasound 43.9% 91.5% Ultrasound is suboptimal

when used alone

Volk et al (2007) 3 AFP, AFP-L3 &

PIVKA II 84% 94% Combined use of AFP, AFP-L3

and DCP results in good detection of HCC within minimal false positives

Hann et al (2013) 4 AFP, AFP-L3 &

PIVKA II 83% >90%

1 Colli A, et al Am J Gastroenterol 2006;101:513-23

2 Singal et al Effectiveness of Hepatocellular Carcinoma Surveillance in Patients with Cirrhosis Cancer Epidemiol Biomarkers Prev May 2012 21; 793.

3 Volk, et al Cancer Bio 3, 2007, 79-87

4 Hann et al Potential usefulness of highly sensitive AFP-L3% and DCP in risk assessment in surveillance of patient at risk for HCC with total AFP in reference range Gastroenterology Vol 144, Issue 5, Supplement 1, Page S-1040

AFP, AFP-L3 và PIVKA II tăng khả năng phát hiện HCC

Toyoda H, et al Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:111-7

Months Before Diagnosis

24.1 ng/mL

69.7%

AFP-L3 tăng trước khi HCC được chẩn đoán bằng MRI

AFP-L3 tăng : nguy cơ HCC đang hình thành cao

cần kiểm chứng ngay bằng CT/MRI

để phát hiện sớm Hann HW, et al DDW 2013 Poster Tu 1048

AFP-L3 & DCP tăng ở một số bn có nồng độ AFP thấp

Phối hợp AFP-L3 và PIVKA II với các công cụ tầm soát

thông thường như AFP và siêu âm có thể làm tăng khả năng phát hiện sớm HCC

Minh chứng từ một nghiên cứu hồi cứu ở Hoa Kỳ

Hann HW, et al DDW 2013 Poster Tu 1048

Một số bn có thể có AFP-L3 bình thường ngay cả khi

đã được xác định là HCC PIVKA II là một dấu ấn bổ sung, đại diện cho những

đường dẫn khác nhau từ AFP-L3 Định lượng đồng thời PIVKA II và AFP-L3 làm tăng

độ nhạy của việc xác định HCC

Months Before Diagnosis

Hướng dẫn chẩn đoán HCC (EASL-EORTC 2012)

Tăng kích thước /

Thay đổi tính chất

Không thay đổi

CT scan 4-phase / dynamic MRI có cản từ

CT scan 4-phase hoặc dynamic MRI có cản từ

Hình ảnh điển hình trên

1 kỹ thuật *

Sinh thiết UTTBGNP

Tăng kích thước /

Thay đổi tính chất

Không thay đổi

CT scan 4-phase hoặc dynamic MRI có cản từ

Hình ảnh điển hình

Hướng dẫn chẩn đoán HCC (APASL 2010)

Khối u / nốt ở gan phát hiện trên SÂ

Uptake(+) Uptake(-)

Theo dõi sát

Không tăng sinh mạch máu ở thì ĐM

trên dynamic CT/MRI

SPIO-MRI Kupffer phase trên Sonasoid/Levovist CEUS

Tăng sinh mạch máu ĐM

Qui trình như b

Qui trình như a Qui trình như a

Giá trị của các phương tiện chẩn đoán hình ảnh hiện đại

d 2cm Hình ảnh AFP Sinh thiết

d 2cm Hình ảnh AFP Sinh thiết

d 1.5cm Hình ảnh AFP Sinh thiết

d 1cm Hình ảnh AFP Sinh thiết

Any size Hình ảnh AFP Sinh thiết

Phát triển các phương tiện chẩn đoán hình ảnh

không cần dùng AFP tăng khả năng chẩn đoán các u nhỏ

Hình ảnh CT scan / MRI điển hình

Sinh thiết khối u gan

AFP ≥ 400 ng/ml

Hình ảnh CT scan / MRI điển hình hay không điển hình

hoặc AFP không tăng

AFP tăng nhưng < 400 ng/ml

ĐiỀU TRỊ

Forner, A et al (2014) Treatment of intermediate-stage hepatocellular carcinoma Nat Rev Clin Oncol doi:10.1038/nrclinonc.2014.122

The Lancet, 379, Forner, A., Llovet, J M & Bruix, J Hepatocellular carcinoma, 1245–1255 © 2012

APASL Guidelines for HCC 2010

Omata M, et al APASL Consensus Guidelines for HCC, APASL Annual Meeting, Hong-Kong, 2009 Omata M, et al Hepatol Int 2010

Extrahepatic metastasis Main portal vein tumor thrombus Resectable

Resection / RFA (for

< 3 cm HCC)

Solitary tumor  5 cm

 3 tumors  3 cm

No venous invasion

Child A Child B Child C Child A / B Child C

Local ablation

HCC

Confined to the liver

Main portal vein patent

Tumor  5 cm

 3 tumors Invasion of hepatic / portal vein branches

Child A / B Child C

Sorafenib or systemic therapy trial

Yau, et al Gastroenterology 2014;146:1691-1700

Hong Kong Liver Cancer Staging System 2014

Yau, et al Gastroenterology 2014;146:1691-1700

Yau, et al Gastroenterology 2014;146:1691-1700

Hong Kong Liver Cancer Staging System 2014

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị

Ung thư biểu mô tế bào gan

(Quyết định số 5250/QĐ-BYT)

(28/12/2012)

Child B

Dễ tiếp cận

Có bệnh lý đi kèm *

Child C Child A,B

Khối u bất kể kích thước Huyết khối tĩnh mạch cửa

N1, M1

PST 1-2 Child A/B

PST >2 Child C

Giai đoạn cuối

TACE Sorafenib

Nhiều u rải rác trong gan

PST 0-2 Child A/B

Bất kể kích thước

PST 0-1

Khối u cắt được Không có di căn, không có TALTMC Khối u không cắt đượcKhông có di căn

Không có TALTMC

UNG THƯ BiỂU MÔ TẾ BÀO GAN

Sinh thiết khối u gan AFP ≥ 400 ng/ml AFP tăng nhưng < 400 ng/ml

Có nhiễm HBV hay HCV (+) (-) Sinh thiết

lại

(+) (-) Theo dõi mỗi 2 tháng Hình ảnh CT scan / MRI điển hình

 Điều trị (các) khối ung thư gan đã phát hiện

 Phẫu thuật

Thắt và cắt động mạch gan T tĩnh mạch cửa T tĩnh mạch gan T Phá nhu mô gan bằng kềm Kelly

Phẫu thuật cắt gan P

tĩnh mạch gan P Phá nhu mô gan bằng kềm Kelly

01 hạ phân thùy

(II)

02 hạ phân thùy

(VI-VII)

Cắt gan hạ phân thùy

03 HPT(VI-VII-VIII)

Kẹp tạm thời tĩnh mạch cửa P

Cắt gan đối với các u rất lớn (case 1)

Cắt gan đối với các u rất lớn (case 2)

Alcoholic LC

HCV-LC

SBC Cryptogenic LC

Wilson Ds

PBC AIH

Chronic granuloma

CCC Re-Tx

The HCC “Metro ticket” Up-to-seven criteria

5-YSR: 71.2%

Shin Hwang, Asan Medical Center

gây hoại tử đông khối u

tạo nên vùng an toàn quanh u

Tỉ lệ sống 5 năm 40-70%

Phá hủy khối u tại chỗ bằng RFA

RFA + Thermodox (Lyso-thermosensitive Liposomal Doxorubicin – LTTD)

U dính vào

cơ hoành

Phá hủy u tại chỗ bằng MWA

Vùng đốt thay đổi theo

thời gian và kích thước u

Đầu đò siêu âm Đầu đò đốt MWA Gan Hình ảnh siêu âm

Sơ đồ thực hiện MWA

anten

Thân đầu dò

Cán cầm

Cảm biến nhiệt Đầu kim cương

Các đầu dò MWA

Trước MWA

Sau MWA 1 tháng

Sau MWA 2 tháng

TAE ( T rans A rterial E mbolization)

chỉ dùng chất làm tắc mạch (Gelfoam, PVA,

starch microspheres, metallic coils,…)

cTACE ( c onventional TACE )

thuốc chống K (Doxorubicin, Cisplatin,

Mitomycin C, Adriamycin) + lipiodol (làm tắc các mao mạch và bám vào tế bào K

→ tế bào K tăng tiếp xúc với thuốc chống K) + chất làm tắc mạch (làm giảm dòng máu đến u

+ chậm rửa trôi thuốc)

DEB-TACE ( D rug E lucting B ead-TACE)

đưa chọn lọc các vi hạt (chứa thuốc chống K) vào khối u

→ các vi hạt gây tắc mạch

→ phóng thích thuốc từ từ trong 14 ngày

→ hiệu quả cao hơn, ít độc cho gan và toàn thân

TARE ( T rans A rterial R adio E mbolization)

SIRT ( S elective I nternal R adiation T herapy)

dùng đồng vị phóng xạ Yttrium 90

TACE

(các) khối u không phẫu thuật được

với nhiều mạch máu nuôi từ ĐM gan

tổng thể tích u ≤ 50% thể tích gan

không có huyết khối tĩnh mạch cửa

không có di căn ngoài gan

chức năng gan còn khá (bilirubin TP < 3mg%)

tình trạng toàn thân cho phép

Tác dụng phụ

buồn nôn, nôn, rụng tóc, giảm sinh tủy

hội chứng sau thuyên tắc

sốt, đau bụng, liệt ruột nhẹ, kéo dài khoảng 48g gặp > 50% bn (5% cần điều trị)

Thời gian sống trung bình 16-20 tháng

Vai trò của TACE trong điều trị HCC

điều trị các khối u như chỉ định phối hợp với PT hay RFA

điều trị cấp cứu các trường hợp HCC vỡ ( hiệu quả hơn và tránh được PT cấp cứu ) điều trị phối hợp với chẩn đoán

TACE

Kết quả lâu dài còn hạn chế do

(các) khối u đã TACE tiếp tục tiến triển xuất hiện các khối u mới

 U nằm ở vị trí ngoại biên hay HPT I, còn được nuôi bằng các mạch máu khác ngoài gan

khả năng ngấm thuốc của (các) khối u

Nguyên nhân u tiếp tục tiến triển hay xuất hiện u mới

→ toan hóa và thiếu oxy

→ khởi phát tân sinh mạch máu tại vùng khối u

 phối hợp TACE + thuốc chống sinh mạch (Sorafenib) ?

DEB-TACE

J.H Kim, Asan Medical Center

J.H Kim, Korea University

Khuyến cáo về chỉ định của SIRT trong điều trị HCC

1 SIRT có thể dùng như điều trị bước 1 cho các bn HCC có HKTM

cửa và các bn có khối u đơn độc lớn ( Level B1 )

2 Có thể phối hợp với Sorafenib khi có di căn ngoài gan ( Level B2 )

3 SIRT có thể dùng như điều trị bước 1 cho các bn HCC đa ổ hoặc ở

cả 2 thùy và các khối u đang tiến triển nhanh ( Level B1 )

4 SIRT có thể dùng như điều trị bước 2 cho các bn HCC đa ổ đang

còn tiến triển sau khi làm TACE ( Level B1 )

5 SIRT có thể dùng như điều trị bắc cầu cho các bn HCC đang trong

danh sách chờ ghép gan ( Level B1 )

6 SIRT có thể dùng như điều trị downstaging trước khi PT ( Level B1 )

staging classification and treatment schedule

HCC

PS 0

Child A

PS 0–2 Child A–B

portal pressure;

bilirubin

normal

increased associated diseases

Liver Transplant Ablation

single 3 nodules <3 cm

survival <3 mo 20% of patients

survival <3 mo 20% of patients

Curative Treatments – 5-year survival 40–70%

unilobar fewer nodules smaller burden

bilobar multinodular larger burden

fit/suitable for SIRT i.e.

liver-dominant;

bilirubin

<35 U/l Child A or <B7

OR fit/suitable for sorafenib

 Hóa trị : ít hiệu quả

Doxorubicin + Cisplatin + Capecitabin Gemcitabin + Oxaliplatin

5 FU, …

được đưa vào tất cả các phác đồ điều trị hiện nay trên thế giới

1 Thorgeirsson S, et al Hepatology 2006;43:S145-150

2 Avila MA, et al Oncogene 2006;25:3866-3884.

Nhiều cơ chế gây ra chất sinh ung ở gan 1,2

Sự chuyển đổi tế bào gan có thể xuất hiện do viêm, tái tạo, tăng

sản, xơ gan, và các thay đổi về gen hay kiểu hình của gen

Các con đường tín hiệu tế bào thường gây rối loạn điều hòa HCC 1,2

PI3K = phosphoinositide 3-kinase; Akt = protein kinase B; mTOR = mammalian target of rapamycin;

Raf = serine-threonine protein kinase (c-Raf); Ras = small GTPase; MEK = mitogen-activated protein kinase; ERK = extracellular signal-regulated kinase; Wnt = secreted signaling protein.

Sorafenib nhắm đích vào sự tăng trưởng

RAS

TB biểu mô hoặc chu bào (mạch máu)

Tăng trưởng

Di chuyển Sinh mạch:

Tạo thành ống nhỏ

VEGFR-2 PDGFR-b

Kích thích cận tiết

Biệt hoá

Ty lạp thể

Chết TB theo CT

TB ung thư

PDGF VEGF Tăng trưởng Sống còn

RAF

Mcl-1

1 Avila MA, et al Oncogene 2006;25:3866–84

2 Liu L, et al Cancer Res 2006;66:11851–8

3 Semela D, et al J Hepatol 2004;41:864–80

4 Wilhelm SM, et al Cancer Res 2004;64:7099–109

HGF

HGF

Vòng tự tiết

Nexavar Nexavar

HGF = hepatocellular growth factor PDGF(R) = platelet-derived growth factor (receptor) VEGF(R) = vascular endothelial growth factor (receptor)

NCCN Guidelines, version 2.2011 - HCC

Pag

Korean Liver Cancer Study Group (KLCSG) Practice Guidelines (2009)

• Resection (II)

Curative Possible to treat

SM Yoon, Ulsan University

HCC là u nhạy với tia xạ

 dữ kiện lâm sàng từ 1990s trở về sau

 bằng kỹ thuật 3-dimensional conformal

 Tương quan liều-đáp ứng (+)

 Concept of partial-volume tolerance

Hiện tại

HCC là u kháng với tia xạ

 khái niệm truyền thống (trước 1990s)

 bằng kỹ thuật 2-dimensional (cũ)

 không thể xạ với liều cao

 không có thông tin về phân tích thể tích

Quá khứ

Vai trò của xạ trị đối với HCC ? Đáp ứng điều trị ?