CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ & DIỄN TIẾN LÂM SÀNG SUY TIM CÓ PHÂN SUẤT TỐNG MÁU BẢO TỒN TẠI BV TIM MẠCH AN GIANG 4-10/2013

CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ & DIỄN TIẾN LÂM SÀNG SUY TIM CÓ PHÂN SUẤT TỐNG MÁU BẢO TỒN TẠI BV TIM MẠCH AN GIANG 4-10/2013 BS Bùi Hữu Minh Trí, BS Dương Hồng Chương, BS Trương Hữu Có, BS Đỗ Minh Tới, BS Nguyễn Thị Tuyết, BS Trương Thu Hương TÓM TẮT Mục tiêu: Xác định đặc điểm BN chẩn đoán suy tim phân suất tống máu bảo tồn theo tiêu chí Hội Tim Mạch Châu Âu, tỷ lệ thuốc điều trị diễn tiến lâm sàng BV; xác định yếu tố liên quan đến độ nặng suy tim ( NYHA ) diễn tiến lâm sàng bệnh viện Thiết kế: mô tả cắt ngang Đối tượng-phương pháp: Tất BN nhập viện BVTM từ 4-10/2013 thỏa mãn tiêu chí suy tim EF bảo tồn hội tim mạch Châu Âu: dấu hiệu/ triệu chứng suy tim, EF > 50%, thất trái không dãn NTproBNP >220 pg/ml có thêm chứng rối loạn chức tâm trương Thu thập liệu lâm sàng, cận lâm sàng, các chứng rối loạn chức tâm trương, tỷ lệ thuốc điều trị, biến chứng BV theo mẫu soạn sẳn Kết quả: Tổng số 97 BN, tuổi TB: 76,3 ± 7,9, nữ 59/97 ( 60,8%), NYHA 70/97 (72,2%), NYHA 27/97 (27,8%), EF: 63,9±7,5, NT-proBNP giá trị TB: 2307±1475 pg/ml, thời gian điều trị TB BV: 7,7 ±2,5 ngày Các yếu tố nguy chính: tăng HA 89%, RLCH lipid 33%, đái tháo đường 27,8% Dấu hiệu/triệu chứng suy tim thường gặp khó thở đêm 48,4%, khó thở gắng sức 51,5%, ran ẩm phổi 32% Các chứng rối loạn chức tâm trương: rung nhĩ 17,5%, lớn nhĩ trái 13,4%, phì đại thất trái 13,4%, rối loạn thư dãn tâm trương 32%, E/e’>8 33% Tỷ lệ biến chứng quan trọng BV phù phổi cấp 12/97 (12,3%) loạn nhịp thất thoáng qua 3/97 (3%) Lớn nhĩ trái có giá trị tiên lượng độ nặng suy tim biến chứng không tử vong BV Kết luận: Suy tim phân suất tống máu bảo tồn thực thể bệnh lý tim mạch quan trọng BVTM AG cần nghiên cứu nhiều với thời gian theo dõi lâu ABSTRACT Objectives: To evaluate clinical characteristics of patients diagnosed with heart failure and preserved ejection fraction admitted to Angiang CV hospital from 4-10/2013, medications use, clinical course in hospital and to determine factors significantly related to NYHA and complications in hospital Design: observational cross-sectional Method: subjects were all patients admitted to Angiang CV hospital from 4-10/2013 with signs/symptoms of heart failure, EF> 50%, normal LV diastolic dimension, NT-proBNP >220 pg/ml plus at leats one evidence of diastolic dysfunction Clinical, laboratory data, evidence of diastolic dysfunction were collected according to specified protocol Results: There were 97 patients with mean age 76,3 ± 7,9 and 60,8% were female NYHA and NYHA were documented in 70/97 (72,2%) and 27/97 (27,8%) respectively Mean EF was: 63,9±7,5 and mean NT-proBNP was 2307±1475 pg/ml During mean inhospital time of 7,7 ±2,5 days, serious complications were reported in 12/97 (12,3%) with pulmonary edema and 3/97 (3%) with transient ventricular arrhythmias Left atrial enlargement was significant predictors for both heart failure severity and inhospital nonfatal complications Conclusions: Heart failure with preserved ejection fraction is an important entity in disease structure at Angiang CV hospital It warrant larger clinical studies with longer follow-up ĐẶT VẤN ĐỀ Suy tim hậu sau bệnh tim mạch, gánh nặng lớn cho ngành y tế toàn giới [1,2] Suy tim định nghĩa tim khả bơm máu phù hợp với nhu cầu chuyển hóa thể làm điều áp lực đổ đầy tăng lên [1,3] Biểu lâm sàng suy tim bao gồm khó thở, mệt mỏi dẫn đến giảm mức gắng sức, ứ đọng dịch làm xung huyết phổi, nội tạng phù ngoại vi Ở BN suy tim, phân suất tống máu ( ejection fraction- EF) số quan trọng đại diện cho chức co bóp thất trái từ lâu sử dụng nhiều nghiên cứu lâm sàng để chọn lọc BN, đánh giá đáp ứng điều trị tiên lượng BN suy tim có phổ rối loạn chức thất trái rộng trải dài từ kích thước thất trái bình thường EF bảo tồn (EF≥50%) rối loạn chức tâm thu với dãn lớn thất trái và/hoặc EF giảm [1,2] Trong năm gần đây, liệu từ nghiên cứu lâm sàng lớn đặt móng cho việc chẩn đoán điều trị BN với suy tim tâm thu có EF giảm (STEFG) [1,2] Tuy vậy, khảo sát cộng đồng bệnh viện gần cho thấy suy tim EF bảo tồn (STEFBT) có tỷ lệ mắc ngày gia tăng với tỷ lệ lưu hành khoảng 50-55% tổng số suy tim với tiên lượng ngắn hạn dài hạn không thuận lợi [4-7] Mặc dù dấu hiệu triệu chứng STEFG hay STEFBT bảo tồn tương tự nhau, STEFBT xem hội chứng lâm sàng riêng biệt với đặc điểm BN đáp ứng điều trị khác [1,2] Hầu hết BN STEFBT có bất thường chức tâm trương dẫn đến rối loạn thư dãn tâm trương, đổ đầy tăng áp lực thất trái cuối tâm trương lúc nghỉ gắng sức [8] Khác với suy tim tâm thu với nhiều thử nghiệm lâm sàng đạt nhiều tiến cải thiện sống chất lượng sống BN [1,2], nghiên cứu xử trí STEFBT kết hạn chế Hiện tại, vấn đề STEFBT chưa đề cập nhiều Việt nam nói chung An Giang nói riêng thực hành, bác sĩ điều trị thường phải xử trí nhiều bệnh nhân (BN) nội ngoại trú có triệu chứng, dấu hiệu suy tim với EF bảo tồn siêu âm tim Để góp phần nghiên cứu vấn đề mẻ này, tiến hành khảo sát với mục tiêu sau: - Xác định đặc điểm BN chẩn đoán STEFBT theo tiêu chí hành Hội Tim Mạch Châu Âu - Mô tả phương pháp điều trị diễn tiến lâm sàng BV BN chẩn đoán xác định có STEFBT - Xác định yếu tố liên quan đến độ nặng suy tim ( NYHA ) diễn tiến lâm sàng bệnh viện PHƯƠNG PHÁP-ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Đối tượng: Tất BN nhập viện BVTM (HSCC, TM-CT, LK) từ 4-10/2013 thỏa mãn tiêu chí suy tim EF bảo tồn hội tim mạch Châu Âu [9] : Có dấu hiệu/ triệu chứng suy tim (tiêu chí Framingham), EF > 50% thất trái không dãn NT-proBNP >220 pg/ml có chứng rối loạn chức tâm trương (RLCNTTr) sau: - Rối loạn thư dãn tâm trương: E/A280ms - Lớn nhĩ trái (left atrial volume index- LAVI>40ml/m2) - Phì đại thất trái (LV volume index-LVMI>122g/m2 nữ, LVMI>149g/m2 nam) - Rung nhĩ - Siêu âm Doppler mô (TDI): E/e’>8 Tiêu chuẩn loại trừ : Bệnh lý van tim ý nghĩa ( hẹp van, hở van hai lá-chủ ≥ 2/4 ), bệnh lý tim, bệnh lý màng tim, bệnh lý hố hấp-lồng ngực- ĐMC ngực, bệnh lý tuyến giáp, BN có cửa sổ siêu âm 2D không đo số nói Thiết kế nghiên cứu: Mô tả cắt ngang Thu thập liệu: - Đặc điểm BN: tuổi, giới, địa chỉ, chiều cao, cân nặng, yếu tố nguy tim mạch chính: tăng huyết áp (HA), rối loạn chuyển hóa (RLCH) lipid, đái tháo đường (ĐTĐ), hút thuốc - Lâm sàng lúc nhập viện: dấu hiệu – triệu chứng suy tim, phân độ NYHA, bệnh bản, bệnh kèm theo - CLS: ECG, NT-proBNP ( 9000pg/ml lấy giá trị 9000 ), TnT, Creatinin - Các số siêu âm ( đo lần lấy số trung bình): EF, LVEDVI (chỉ số đường kính tâm trương thất trái), E/A, DT (thời gian giảm tốc sóng E), LAVI (chỉ số thể tích nhĩ trái), LVMI (chỉ số khối lượng thất trái), E/é ( e’ lấy trung bình hai vị trí vách liên thất thành bên) Máy siêu âm: Phillips Aloka - Tính tỷ lệ BN thỏa mãn tiêu chí suy tim EF bảo tồn (trên tổng số BN có lâm sàng suy tim EF ≥50%) Xác định tỷ lệ thuốc điều trị: lợi tiểu, ức chế men chuyển (ƯCMC), ức chế thụ thể AT1 (ƯCTTh), digoxin, chẹn Beta, ức chế canxi (ƯCCx), Nitrate, thông khí học ( NIV hay xâm lấn), can thiệp mạch vành - Diễn tiến lâm sàng (LS) BV: Tử vong, biến chứng không tử vong: hen tim/phù phổi cấp, rối loạn nhịp (RLN) nặng cần điều trị đặc hiệu Xử lý số liệu: Biến liên tục: TB ± độ lệch chuẩn Biến danh định: % Phép kiểm chi bình phương để xác định mối liên hệ NYHA, diễn tiến LS yếu tố: giới, bệnh lý chứng RLCNTTr Xử lý thống kê: SPSS 16.0 Kết phép kiểm có ý nghĩa thống kê p15 áp lực đổ đầy cao E/e’8 BN chẩn đoán có STEFBT Trong NC chúng tôi, tỷ lệ BN có E/e’>8 33% thấp so với NC suy tim cộng đồng Bursi (n=308) 63% [33] Điều không thực TDI cho đối tượng có chứng đại diện RLCNTTr khác ( E/A280ms, rung nhĩ, lớn nhĩ trái, phì đại thất trái) Ngoài áp lực đổ đầy thất trái, tỷ lệ E/e’ yếu tố tiên lượng quan trọng độc lập sống sau NMCT cấp [34] Về phân độ suy tim, NC có tỷ lệ NYHA II cao gấp lần NYHA III (72,2% so với 27,8%) ngược lại NC Zile, NYHA III-IV 78% NYHA II 22% Sự khác biệt lớn yếu tố chủng tộc, NC zủa Zile toàn người da trắng, da đen mà đối tượng gốc Á Phân tích không tìm thấy mối liên hệ ý nghĩa phân độ NYHA yếu tố giới, tiền sử bệnh tật, dấu hiệu đại diện RLCNTTr Đây vấn đề cần tim hiểu thêm khảo sát tới Liên quan đến diễn tiến BV, không ghi nhận có tử vong nguyên nhân BV đối tượng NC Các NC quan sát lớn STEFBT cho thấy khác biệt nhiều tỷ lệ sống STEFBT STEFG [4-7] Theo NC Bhatia (n=880), tỷ lệ tử vong BN STEFBT sau tháng năm 5,3% 22,3%, tỷ lệ tái nhập viện sau tháng năm 4,5% 13,5% ; số không khác biệt ý nghĩa so với STEFG [5] Trong NC Owan (n=2167), tỷ lệ tử vong STEFBT sau năm năm 29% 65% không khác biệt nhiều so với STEFG [4] Mặt khác, liệu cho thấy STEFG tỷ lệ sống có cải thiện theo thời gian STEFBT tỷ lệ sống không thay đổi [4] Biến chứng không tử vong nghiêm trọng NC hen tim/phù phổi cấp (12/97-12,3%) rối loạn nhịp thất thoáng qua (3/97-3%) có 10/12 (83,3%) có bệnh cảnh phù phổi cấp nhập viện NC Gandhi cho thấy ghi nhận EF bảo tồn siêu âm tim 24-72g sau hen tim/phù phổi cấp có tăng HA gợi ý RLCNTTr thất trái nguyên nhân gây suy tim cấp [35] Trong NC Bhatia (n=880), biến chứng BV ghi nhận là: ngưng tim (1,2%), sốc tim (0,2%), hội chứng MV cấp (4,3%), suy thận (26,7%), thở máy ( NIV 6,5%, qua NKQ 3,2%) Trong yếu tố giới, tiền sử bệnh tật, dấu hiệu đại diện RLCNTTr, có nhĩ trái lớn yếu tố tiên lượng có ý nghĩa biến chứng BV Do điều kiện theo dõi BN sau xuất viện, kết lâm sàng lâu dài BN yếu tố tiên lượng tử vong, tái nhập viện biến cố tim mạch quan trọng khác Trong có nhiều yếu tố tiên lượng tử vong bệnh tật xác định STEFG, tương đối NC ý đến yếu tố tiên lượng STEFBT Trong khảo sát Zile, phì đại thất trái đồng tâm lớn nhĩ trái yếu tố tiên lượng độc lập cho biến cố tim mạch liên quan đến suy tim BN STEFBT [10] Dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng NC đoàn hệ khác cho thấy nồng độ NT-proBNP [36], áp lực tâm thu ĐM phổi [37], nồng độ aldosterone cortisol [38], yếu tố lâm sàng (tuổi, ĐTĐ, độ nặng suy tim, suy thận)[39,40] có giá trị tiên lượng ý nghĩa Tỷ lệ thuốc điều trị suy tim nhóm bệnh có tương đồng khác biệt so với NC nước ( bảng 9) Khác với STEFG, có thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu thuốc điều trị STEFBT Gần thử nghiệm lớn với thuốc ƯCMC (perindopril), ƯCTTh (candersartan, irbesartan) cho thấy thuốc không cải thiện tỷ lệ tử vong BN STEFBT [41-43] Riêng có candesartan chứng minh làm giảm tỷ lệ nhập viện BN STEFBT [42] Ngoài ra, NC sổ OTIMIZE-HF bao gồm STEFG STEFBT cho thấy dùng chẹn beta sau xuất viện không giảm tử vong nhập viện BN STEFBT sau năm theo dõi hai số cải thiện BN STEFG [44] Bảng 9: So sánh tỷ lệ thuốc điều trị suy tim Thuốc NC Bursi [33] Zile [10] Gurwitz [7] n=97 n=308 n=745 n=6210 71 71 60 33,6 ƯCMC/ƯCTTh (%) 98 51 77 50 Chẹn beta (%) 30,9 63 76 62,4 Digoxin (%) 12,4 - 10 Nitrates (%) 52,6 - 28 11,6 ƯCCanxi (%) 32 - 53 33,8 Spironolactone (%) 14,4 - 20 15 Lợi tiểu quai (%) Hiện tại, khuyến nghị hội tim mạch Hoa Kỳ điều trị STEFBT tập trung vào kiểm soát HA tâm thu, tâm trương theo hướng dẫn hành ( class I), dùng lợi tiểu để giảm triệu chứng tải thể tích (class I), tái tạo MV điều trị nội không đáp ứng (class IIa), xử trí rung nhĩ theo hướng dẫn hành để cai thiện triệu chứng suy tim (class IIa), dùng chẹn beta, ƯCMC, ƯCTTh để điều trị tăng HA [1] Là định class I STEFG, thuốc đối kháng aldosterone spironolacton không định STEFBT [1] Dù tỷ lệ dùng spironolatone NC chúng tối 14,4% có lẽ với mục đích lợi tiểu giữ kali Một NC spironolactone công bố cho thấy thuốc không làm tăng khả gắng sức, không cải thiện triệu chứng, chất lượng sống BN STEFBT [45] Các hạn chế NC: Một số đối tượng chưa siêu âm lần để đánh giá chức tâm trương (do điều kiện khách quan) sau xuất viện nên không đưa vào NC Việc đo đạc số siêu âm tim có sai sót chủ quan có thực tính trung bình từ 2-3 lần đo cho mổi số Kết sau xuất viện BN tử vong, tái nhập viện suy tim cần khảo sát xác định yếu tố tiên lượng KẾT LUẬN Từ tháng 4-10/2013 có 98 BN tuổi TB 76,3 với 60,8% nữ, nhập viện với lâm sàng suy tim, phân suất tống máu EF trung bình 64% có dấu hiệu đại diện cho RLCNTTr the0 tiêu chí hội tim châu Âu xác định chẩn đoán STEFBT Hầu hết BN có tiền sử tăng HA, ĐTĐ vRLCH lipid với phân độ NYHA II chiếm đa số Các biến chứng hen tim/phù phổi cấp loạn nhịp thất thoáng qua Trong đặc điểm lâm sàng dấu hiệu RLCNTTr, có lớn nhĩ trái yếu tố tiên lượng có ý nghĩa biến chứng BV Đa số BN điều trị với lợi tiểu, ƯCMC ƯCTTh Cần có thêm NC lớn lâu dài STEFBT BVTM An Giang thực thể bệnh lý tim mạch quan trọng ý TÀI LIỆU THAM KHẢO ACCF/AHA 2013 Guideline for the Management of Heart Failure Circulation 2013;128:e240-e327 ESC Guidelines 2012 for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure Opie LH Normal and abnormal circulatory function In: Heart Disease Braunwald E ed WB Saunders 5th editon 1997 Owan T, Hodge D, Herges D, Jacobsen SJ, et al Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Trends in Prevalence and Outcomes N Engl J Med 2006;355:251-259 Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, et al Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a populationbased study N Engl J Med 2006;355:260–9 Hogg K, Swedberg K, McMurray J Heart failure with preserved left ventricular systolic function; epidemiology, clinical characteristics, and prognosis J Am Coll Cardiol 2004;43:317–27.] 7 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 JH Gurwitz, David JM, David HS Contemporary Prevalence and Correlates of Incident Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Am J Med 2013;126: 393-400 Zile MR, Baicu CFGash WH Diastolic heart failure: abn N Engl J Med 2004;350: 1953-9 Walter JP, Carsten T, John ES How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology European Heart Journal (2007) 28, 2539–2550 MR Zile, JS Gottdiener, SJ Hetzel et al Prevalence and Significance of Alterations in Cardiac Structure and Function in Patients With Heart Failure and a Preserved Ejection Fraction Circulation 2011;124:24912501 Lee DS, Gona P, Vasan RS, et al Relation of disease pathogenesis and risk factors to heart failure with preserved or reduced ejection fraction: insights from the Framingham Heart Study of the National Heart, Lung, and Blood Institute Circulation.2009;119: 3070-7 Redfield MM, Jacobsen SJ, Borlaug BA, Rodeheffer RJ, Kass DA Age- and gender-related ventricularvascular stiffening: a community-based study Circulation 2005;112:2254–62 Quyyumi AA Women and ischemic heart disease:pathophysiologic implications from the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Study and future research steps J Am Coll Cardiol 2006;47:S66– 71 Diamond JA, Phillips RA Hypertensive heart disease Hypertens Res 2005;28:191–202 Tsang TS, Gersh BJ, Appleton CP, et al Left ventricular diastolic dysfunction as a predictor of the first diagnosed nonvalvular atrial fibrillation in 840 elderly men and women J Am Coll Cardiol 2002;40:1636– 44 Redfield MM Recognising and managing the patient with heart failure and preserved ejection fraction In “Management of Heart failure” Greenberg BH ed John Wiley &Sons 2010 Fung JW., Sanderson JE., Yip GW et al Impact of atrial fibrillation in heart failure with normal ejection fraction: a clinical and echocardiographic study J Card Fail 13 2007:649-655 Olsson LG, Swedberg K Atrial fibrillation and risk of clinical events in chronic heart failure with and without left ventricular systolic dysfunction: results from the Candesartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program J Am Cardiol Coll 2006;47:1997-2004 R Zakeri, AM Chamberlain, VL Roger, et al Temporal Relationship and Prognostic Significance of Atrial Fibrillation in Heart Failure Patients With Preserved Ejection Fraction: A Community-Based Study Circulation 2013;128:1085-1093 Asbun J, Villarreal FJ The pathogenesis of myocardial fibrosis in the setting of diabetic cardiomyopathy J Am Coll Cardiol 2006;47:693–700 MR MacDonald, MC Petrie, F Varyani Impact of diabetes on outcomes in patients with low and preserved ejection fraction heart failure European Heart Journal 2008; 29: 1377–1385 R Wachter , C Lüers , S Kleta Impact of diabetes on left ventricular diastolic function in patients with arterial hypertension European Journal of Heart Failure 2007;9: 469–476 Poirier, P et al Diastolic dysfunction in normotensive men with well-controlled type diabetes: importance of maneuvers in echocardiographic screening for preclinical diabetic cardiomyopathy Diabetes Care 2001;24:5-10 Zabalgoitia, M et al Prevalence of diastolic dysfunction in normotensive, asymptomatic patients with wellcontrolled type diabetes mellitus Am J Cardiol 2001;87: 320-323 Choudhury L, Gheorghiade M, Bonow RO Coronary artery disease in patients with heart failure and preserved systolic function Am J Cardiol.2002;89:719–22 Ahmed A, Zile MR, Rich MW Hospitalizations due to unstable angina pectoris in diastolic and systolic heart failure Am J Cardiol 99 2007:460-464 Thomas JT, Kelly RF, Thomas SJ, et al Utility of history, physical examination, electrocardiogram, and chest radiograph for differentiating normal from decreased systolic function in patients with heart failure Am J Med.2002;112:437–45 AM Pritchett, DW Mahoney, SJ Jacobsen Diastolic Dysfunction and Left Atrial Volume : A PopulationBased Study.J Am Coll Cardiol 2005; 45:87–92 Tsang TS, Barnes ME, Bailey KR, et al Left atrial volume: important risk marker of incident atrial fibrillation in 1655 older men and women Mayo Clinic Proc 2001;76:467–75 Ommen SR, Nishimura RA, Appleton CP, et al Clinical utility of Doppler echocardiography and tissue Doppler imaging in the estimation of left ventricular filling pressures: a comparative simultaneous Dopplercatheterization study Circulation 2000;102:1788 –94 31 Dokainish H, Zoghbi WA, Lakkis NM, et al Optimal noninvasive assessment of left ventricular filling pressures: a comparison of tissue Doppler echocardiography and B-type natriuretic peptide in patients with pulmonary artery catheters Circulation 2004;109:2432–2439 32 Redfield MM, Jacobsen SJ, Burnett JC et al Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic JAMA 2003;289:194-202 33 F Bursi, SA Weston, MM Redfield et al Systolic and Diastolic Heart Failure in the Community JAMA 2006;296:2209-2216 34 Hillis GS, Moller JE, Pellikka PA, et al Noninvasive estimation of left ventricular filling pressure by E/e’ is a powerful predictor of survival after acute myocardial infarction J Am Coll Cardiol 2004;43:360–367 35 SK Gandhi, JP Owers, AM Nomeir et al The pathogenesis of acute pulmonary edema associated with hypertension N Engl J Med 2001;344:17-22 36 Cleland JG, Taylor J, Tendera M Prognosis in heart failure with a normal ejection fraction N Engl J Med 2007;357:829–30 37 Kjaergaard J, Akkan D, Iversen KK, et al Prognostic importance of pulmonary hypertension in patients with heart failure Am J Cardiol 2007;99:1146–50 38 Guder G, Bauersachs J, Frantz S,et al Complementary and incremental mortality risk prediction by cortisol and aldosterone in chronic heart failure Circulation.2007;115:1754–61 39 Pocock SJ, Wang D, Pfeffer MA, et al Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure Eur Heart J 2006;27:65–75 40 Jones RC, Francis GS, LauerMS Predictors of mortality in patients with heart failure and preserved systolic function in the Digitalis Investigation Group trial J Am Coll Cardiol 2004;44:1025–9 41 Cleland JG, Tendera M, Adamus J, Freemantle N, Polonski L, Taylor J The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study Eur Heart J 2006;27:2338–2345 42 Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM Preserved Trial Lancet 2003;362:777–781 43 Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, et al Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction N Engl J Med 2008; 359:2456–2467 44 Hernandez AF, Hammill BG, O’Connor CM, et al Clinical effectiveness of beta-blockers in heart failure: findings from the OPTIMIZE-HF (Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure) Registry J Am Coll Cardiol 2009;53:184–192 45 Edelmann F, Wachter R, Schmidt AG, et al Effect of spironolactone on diastolic function and exercise capacity in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the Aldo-DHF randomized controlled trial JAMA 2013;309(8):781-791